Transcription
Hace más de 100 años que se conoce la existencia de la relación entre el sistema inmune y los tumores malignos, y hace aproximadamente 70 años que se postuló la teoría de la inmunovigilancia tumoral, es decir, un mecanismo por el cual el sistema inmune elimina formativas actores malignos. Sin embargo, hace sólo 20 años que disponemos de terapias inmunológicas contra tumores malignos.
Comenzaremos la presentación definiendo qué es el cáncer. Podemos definirlo como un crecimiento anormal de tejido; sin embargo, esta definición se queda corta, ya que no explica mucho de los fenómenos relacionados con los tumores.
Un tumor maligno es una masa anormal de tejido cuyo crecimiento excede y está desacoplado de los tejidos normales, y persiste de igual forma aún después de la interrupción del estímulo que provocó el cambio. Esta definición operacional describe con precisión lo que es una masa tumoral, sin embargo, no nos dice mucho de los mecanismos que se encuentran subyacentes a su desarrollo.
Podríamos agregar, por lo tanto, que es un crecimiento anormal de tejido originado en la acumulación de errores genéticos. Lo que explica el desarrollo de neoplasias malignas se denomina modelo de mutación somática. Este modelo, por lo tanto, explica el desarrollo de los tumores malignos como la consecuencia de la acumulación de mutaciones en genes de las células del organismo.
Existen una serie de estímulos que inducen estos cambios en las células. Esos estímulos pueden ser producidos por agentes carcinógenos, tanto exógenos como endógenos, por errores replicativos que se producen principalmente en las células madre, o en mutaciones heredadas, las cuales se reciben por la línea germinal y luego se transmiten al resto de las células.
Así, afectada la célula con una serie de mutaciones, se divide y dará lugar a células hijas, las cuales conservan los errores genéticos de la línea somática. Eventualmente, el estímulo puede desaparecer; sin embargo, las mutaciones ya han sido pasadas a células hijas y luego se desarrolla eventualmente el resto del tumor.
A medida que van proliferando las células, estas células se diferencian, y lo que obtenemos son, a partir de un solo clon, diversos clones que conforman un tumor maligno. Hannahan y colegas resumieron mucho de lo que nosotros conocemos del modelo de mutación somática en un par de publicaciones que tienen entre 10 y 20 años.
En ellas, estos autores destacaron que los tumores son mucho más que células tumorales, sino que también hay que considerar el efecto que tiene el estroma y las células del sistema inmune que se encuentran en él. Presumieron que las mutaciones se van adquiriendo en forma secuencial y que con cada nueva mutación se desarrollan nuevas características en el tumor.
Estas características representan mutaciones en circuitos que son cruciales para controlar la replicación y la supervivencia de las células tumorales. Por lo tanto, las principales mutaciones van a caer sobre sistemas que regulan el ciclo celular o que controlan el mismo.
Además, las células tumorales tienen la capacidad de evadir la apoptosis y también adquieren una capacidad para replicarse en forma indefinida. Otra característica de las células tumorales es el desarrollo de inestabilidad genómica, y así adquieren la capacidad de generar nuevas mutaciones.
Las células tumorales también presentan una alteración en su metabolismo, lo cual les permite adquirir los servicios necesarios para hacer copias de sí mismas. A medida que los tumores se van desarrollando, pueden generarse mecanismos de isquemia, y los tumores inducen mecanismos de angiogénesis para evitarla.
También se desarrolla eventualmente la capacidad de invadir en forma local y a distancia. Nosotros estudiaremos los aspectos importantes de las características mencionadas por Hannahan y colegas, que son la capacidad de evadir el sistema inmune y la inducción de inflamación como un factor promotor del desarrollo neoplásico.
Existen una serie de conceptos generales relacionados con los que anteriormente vimos. Por un lado, debemos mencionar que la mayoría de los tumores malignos expresan antígenos, y que estos antígenos pueden ser reconocidos por el sistema inmune, generando una respuesta inmune antitumoral.
Luego, la mayoría de los tumores malignos inducen inflamación, y esta inflamación favorece el crecimiento tumoral a través de diversos mecanismos. Uno de esos mecanismos, principalmente, es la inducción de antígenos.
Las células tumorales pueden expresar antígenos a través de mutaciones; estas mutaciones generarán nuevos epítopes, con los cuales están relacionados estos neoantígenos. Muchos tumores también pueden ser el origen de transformación a través de infecciones virales, por lo tanto, los tumores pueden expresar antígenos virales, los cuales pueden ser reconocidos por el sistema inmune.
La gran mayoría de los antígenos que reconoce el sistema inmune no son mutados, si son virales, sino que son proteínas normales que han sido sobreexpresadas. Eventualmente, estas sobreexpresiones de las proteínas rompen la tolerancia y generan una respuesta inmune.
También puede darse la circunstancia de que algunas de las antígenos expresadas por el tumor se encontraban ocultos en el sistema inmune y no existía una tolerancia frente a la expresión de antígenos críticos. También es un mecanismo por el cual se pueden generar respuestas inmunes contra tumores.
Finalmente, las células tumorales suelen activar genes que estaban activos durante el desarrollo fetal, dando origen a proteínas de origen fetal y, obviamente, a antígenos fetales.
La inducción de inflamación no sólo es importante para favorecer el crecimiento de las células tumorales, dado que los fenómenos inflamatorios aportan factores de crecimiento, sino porque además favorece la angiogénesis, facilita la invasión local y el desarrollo de metástasis.
Algunos de estos fenómenos o de la angiogénesis pueden ser inducidos por las propias células tumorales. Así como existe un modelo de mutación somática que intenta explicar cómo es el desarrollo de las neoplasias benignas, también hay modelos que intentan explicar la relación de éstas con el sistema inmune.
Uno de los modelos más conocidos se conoce como el modelo de las tres fases, que intenta explicar esta relación en tres fases denominadas fase de eliminación, equilibrio y escape. En la primera fase de eliminación, el sistema inmune es capaz de erradicar tumores en forma activa, generando mecanismos de protección, lo que se conoce también como inmunovigilancia tumoral.
Eventualmente, algunas de estas células pueden sobrevivir y generar células hijas. Pasaríamos así a la segunda fase, o fase de equilibrio, en la cual el sistema inmune eliminaría constantemente células tumorales, las cuales serían reemplazadas por nuevas.
En esta fase existiría una selección de células tumorales por parte del sistema inmune. Eventualmente, algunas de estas tumorales logran escaparse definitivamente al sistema inmune y proliferar. La mayoría de los tumores que nosotros encontramos, es decir, que han alcanzado el horizonte clínico, se encuentran en esta fase avanzada.
La acción de inmunovigilancia se basa tanto en la actividad de la seguridad innata como de la inmunidad adaptativa. Las células de la inmunidad innata, ya sean macrófagos, células NK, NKT o linfocitos de gama delta, tienen la capacidad de reconocer señales de estrés en células que se encuentran en transformación.
Estas células, en su gran mayoría, pueden ser eliminadas por la activación de las células NK. Eventualmente, también puede generarse inmunidad adaptativa frente a antígenos expresados por estas células tumorales. En este caso, células dendríticas pueden reconocer antígenos liberados a partir de cuerpos apoptóticos, los cuales pueden ser presentados a células CD4 y CD8 para generar células citotóxicas.
Estas células citotóxicas inducen la muerte de las células tumorales luego de su activación, en un mecanismo similar al que utilizan las células NK. ¿Cuál es la evidencia que nosotros poseemos de la existencia de los mecanismos de inmunovigilancia?
Una de las formas más directas para demostrar la existencia de inmunovigilancia es eliminar parte del sistema inmune y ver qué sucede con el desarrollo de tumores. Desde un punto de vista lógico, si uno induce inmunosupresión, uno debería observar el desarrollo de múltiples tumores. Sin embargo, esto no ha sido fácil de demostrar, dado que en general uno necesita una inmunosupresión profunda para permitir el desarrollo de múltiples tumores.
Esto es así porque, como habíamos visto anteriormente, existen más de mecanismos del sistema inmune responsables de la eliminación de tumores. Por lo tanto, uno debe suprimir completamente todos estos mecanismos para eventualmente observar el desarrollo de los mismos.
Estas observaciones que se hicieron en distintos modelos de animales de laboratorio también pueden ser vistas a través de estudios epidemiológicos y en individuos profundamente inmunosuprimidos. Durante mucho tiempo, es posible ver el desarrollo de tumores, y no sólo de aquellos que dependen de la carcinogénesis, lo cual sería esperable en un individuo inmunosuprimido, sino que también se puede observar el desarrollo de otros tipos de tumores.
En aquellos individuos que se encuentran inmunosuprimidos, hay evidencia experimental que intenta demostrar la existencia de eliminación, equilibrio y escape en la relación del sistema inmune con los tumores malignos. En la siguiente diapositiva, resumiremos algunos de los hallazgos de estos experimentos.
Supongamos que tenemos dos grupos de ratones: en uno, tenemos conservado su sistema inmune y en el otro hemos suprimido completamente el mismo. Supongamos que inducimos el desarrollo de tumores en estos individuos y luego traemos las células tumorales y se las aplicamos a un segundo grupo de ratones, pero en este caso ratones que tienen en ambos casos el sistema inmune completamente funcional.
Lo que observaremos en el primer grupo de ratones, en la parte superior, es que estas células implantadas se desarrollan rápidamente y crecen con velocidad, debido a que se encuentran en la fase final de escape tumoral. En cambio, las células que no han visto el sistema inmune originalmente tienen una fase de crecimiento lento, debido a que deben cumplirse primeramente las fases de eliminación y equilibrio que anteceden a la fase de escape.
En esta imagen se pueden observar los distintos tipos de células de línea innata que se encuentran involucradas en la respuesta antitumoral. Tanto los macrófagos como los linfocitos T gamma delta responden a la presencia de señales de estrés en las células tumorales y son responsables de eliminarlas.
También los linfocitos NK evalúan la presencia de señales inhibitorias y activadoras. Las señales inhibitorias están relacionadas con la expresión de MHC de clase 1, mientras que las señales activadoras son diversas, y entre ellas se destaca la expresión de ligandos en las células transformadas y su detección mediante la proteína NKG2D.
De la relación de estas señales, las células NK decidirán si se activan los mecanismos de muerte celular, liberando granzimas y perforina, las cuales inducen la apoptosis en la célula transformada, junto con los niveles de interferón gamma. La detección de granzimas y perforina es un indicador de una intensa respuesta antitumoral.
Entre los mecanismos de respuesta inmediata a los tumores, las células dendríticas y los macrófagos juegan un rol importante en la presentación antigénica y en la liberación de IL-12 para favorecer la respuesta inmune celular. Además, las células NKT son una fuente importante de interferón gamma, que favorece a su vez la actividad de las células NK y de las células dendríticas.
Las células dendríticas detectan los antígenos solubles o derivados de restos celulares, como los cuerpos apoptóticos. Una vez activadas, migran a los ganglios linfáticos, donde presentan antígenos y activan a los linfocitos CD4 y CD8 positivos. Esta presentación puede ser directa o cruzada.
Los mismos linfocitos CD4 y CD8 activados migran a su vez a los tejidos, donde reciben cooperación de otras células dendríticas y producen la eliminación mediante mecanismos que involucran a granzimas y perforina, de forma similar a lo que hacían las células NK.
La siguiente fase, o fase de equilibrio, es el resultado de la emergencia de clones de células tumorales con la capacidad de resistir la eliminación tumoral, pero sin la capacidad completa para el desarrollo del tumor maligno. En esta fase, el sistema inmune continuará con la eliminación de las células tumorales a través de los mecanismos mencionados previamente, mientras que algunas células tumorales evitarán la muerte, por ejemplo, al dejar de expresar MHC de clase 1 o al inhibir los mecanismos de apoptosis inducidos por las células citotóxicas.
La prolongación de las respuestas inmunes y la cronicidad de los fenómenos inflamatorios inducirán el sufrimiento de otros perfiles de diferenciación en los linfocitos, como Th2 o Th17. Esto, sumado al surgimiento de células T reguladoras o macrófagos de tipo 2, inhibirá las respuestas de tipo Th1.
Además, es posible observar el reclutamiento de linfocitos o células mieloides supresoras, las cuales también inhiben las respuestas de tipo Th1. En su conjunto, la eliminación de células tumorales y el surgimiento de clones resistentes darán lugar al fenómeno de edición tumoral.
Esta edición tumoral representa un fenómeno de selección darwiniana a partir de los clones iniciales del tumor, para llegar con el tiempo a un escenario completamente diferente que prepara el surgimiento de la fase de escape.