Teórico 8. Inmunodeficiencias Primarias (IDP)

Hola, mi nombre es Diana Cabanillas. Yo soy médica pediatra e inmunóloga y trabajo en la unidad de inmunología del Hospital de Niños de La Plata. En este teórico, vamos a repasar las características de las principales inmunodeficiencias primarias, que son las enfermedades para que su médico en mi práctica.

A modo de introducción y muy brevemente, porque lo que he aprendido a lo largo de la cursada, sabemos que tenemos un sistema inmune que debe nacer indemne, intacto, para poder cumplir su principal función: el reconocimiento de aquello que es propio, algo que va a habitar y que debe defender de aquello que no es propio.

El sistema inmune debe trabajar para contar una respuesta para eliminar lo que no es propio a nuestro cuerpo y que puede ingresar y generar enfermedad. Tenemos una serie de microorganismos: virus, bacterias, hongos y parásitos, y también agentes infecciosos como, por ejemplo, células isógenas. Nuestro cuerpo, cuando nos dan una transfusión de sangre o cuando recibimos un trasplante de algún órgano o un trasplante hematopoyético, también responde a alérgenos, los cuales el sistema inmune también responde de diferente manera en cuerpos extraños, etcétera.

Entonces, a modo de definición, vamos a hablar de inmunodeficiencias, que son defectos del sistema inmune. Estas inmunodeficiencias se llaman primarias cuando el defecto es genético, o sea, hay una mutación en un gen que codifica para un componente del sistema inmune, de forma tal que altera su función. Estas son genéticas y son defectos que traemos desde el nacimiento, y que pueden manifestarse en diferentes momentos de la vida, dependiendo de qué parte del sistema inmune esté comprometida.

Mientras que se llaman inmunodeficiencias secundarias aquellas en las que el sistema inmune, nacido genéticamente indemne, se ve afectada su función de forma transitoria o permanente por algún agente, por alguna situación externa al sistema inmune. Las secundarias son mucho más frecuentes que las primarias y son las primeras que debemos pensar cuando estamos en presencia de un paciente en el que sospechamos una inmunodeficiencia.

Dentro de las condiciones secundarias, hay un mínimo de eficiencia. Tenemos algunas que son más frecuentes, como por ejemplo la prematurez. Nacer prematuro significa nacer antes de tiempo, antes de la semana 37 de embarazo, y esto predispone a los niños. Este último trimestre del embarazo es fundamental para el pasaje de inmunoglobulinas de las mamás a los bebés.

Las mamás les pasamos un pool de IgG, que es la única que pasa a través de la placenta, y representa una parte de nuestra memoria inmunológica. Si tenemos varicela, le pasamos y secuestra varicela; si estamos inmunizados contra rubéola, la pasamos y se encuentra rubéola. Este pool de inmunoglobulina G, ninguna inmunización pasiva madre-hijo nos protege hasta aproximadamente los seis meses de vida, cuando el bebé logra montar una respuesta adquirida adecuada que le permite producir su propia y específica.

En los prematuros se ven privados de este pasaje, una parte o la totalidad de este pasaje, y por lo tanto tienen una inmunodeficiencia que les dura hasta que el sistema inmune logre comenzar a trabajar adecuadamente. La prematurez es fácil de determinar, se destruye al interrogatorio, contamos a la mamá cuándo nació.

Luego tenemos algunas causas iatrogénicas, como los tratamientos con citostáticos, que son drogas más usadas en el tratamiento del cáncer, que tienen como efecto secundario la inmunodeficiencia. También el tratamiento con inmunosupresores, que tienen conflicto primario o buscado, la producción y la eficiencia para frenar un sistema inmune, por ejemplo, en enfermedades autoinmunes sistémicas.

El uso de anticonvulsivantes puede alterar la selección de ciertas inmunoglobulinas, principalmente a ningún alúmina. El más frecuente y permanente asociado con ninguna deficiencia es el ácido alproico. La desnutrición es una causa lamentable en los niños que están desnutridos o mal nutridos, se infectan con unas frecuencias. Estas infecciones generan más desnutrición, la desnutrición más infección, y así un círculo vicioso de crisis.

La desnutrición sigue siendo lamentablemente frecuente en nuestro medio. Las playas de chicos que nacieron con base anormal y que era un mal de su vida lo pierden por un motivo u otro médico o por un accidente. Otra causa lamentable es la pandemia de VIH/SIDA. Hoy en día, nadie tiene el adif ansiedad o tener un factor de riesgo para quien decida. Todos somos susceptibles, así que a todas las personas las escuchamos.

Ninguna eficiencia, lo primero que tenemos que estar muy seguros es que no tiene VIH, y si no estamos muy seguros, hay que pedirle estudio en primera instancia. Bueno, y siguiendo con las inmunodeficiencias primarias, estas están definidas como un grupo heterogéneo de enfermedades genéticas en las que están comprometidos uno o más componentes del sistema inmune.

En la actualidad existen más de 300 inmunodeficiencias primarias, con más de 300 entidades. Sabemos el tipo de mutación, el tipo de gen afectado y las manifestaciones clínicas asociadas. La frecuencia de ocurrencia en la población general es de 1 en 110 mil recién nacidos, pero esta frecuencia depende de dónde la tomemos. Hay países donde el diagnóstico es mayor y la frecuencia, por lo tanto, es menor, y países donde cuesta más diagnosticar.

Así dijimos que la principal función del sistema inmune es el reconocimiento de lo propio y de aquello que es ajeno, como los microorganismos. Las principales manifestaciones clínicas de estas inmunodeficiencias son las infecciones, en primer lugar, por virus, bacterias, hongos y parásitos, dependiendo del componente que esté afectado.

Otra manifestación muy frecuente son los efectos adversos a vacunas, aquellas vacunas que están hechas de microorganismos vivos atenuados. Hoy en día, el calendario de vacunación cuenta con varias vacunas de virus vivos. Dentro de ellas tenemos la vacuna BCG, que se aplica al nacimiento a todos los bebés sin conocer el estado inmunológico; la vacuna Sabin oral, que actualmente se aplica a los seis meses y a los 18 meses, pero está en plan de cambiarse por la vacuna inactivada contra la poliomielitis.

La vacuna contra el rotavirus se aplica a los 2, 4 y 6 meses; la vacuna triple viral, que cubre para la rubéola, paperas y sarampión, se administra al año de vida, también en general sin conocer el estado inmunológico, y que puede causar enfermedad. Luego tenemos otras manifestaciones clínicas, como la autoinmunidad, un sistema inmune que está fallado y se equivoca y ataca al propio cuerpo.

La alergia es una respuesta desmedida frente a alérgenos. La linfoproliferación hacia linfocitos que no mueren cuando deben morir y se acumulan en el bazo, el hígado, en los ganglios, en la sangre, y por supuesto, la neoplasia. Si tenemos en cuenta el importante rol que tiene el sistema inmune en la defensa contra enfermedades malignas, todos los pacientes con inmunodeficiencias primarias tienen mayor posibilidad de desarrollar neoplasias a lo largo de su vida que la población en general.

Como han visto también a lo largo de la cursada, los componentes del sistema inmune se clasifican de forma arbitraria en los componentes de la inmunidad innata y los componentes de la inmunidad específica. Se le llama inmunidad innata a aquella que no tiene la capacidad de guardar memoria y que tiene un espectro reducido de relación entre gérmenes.

Dentro de los principales componentes de la inmunidad innata teníamos el sistema fagocítico, formado por neutrófilos y macrófagos; el sistema de complemento, esta serie de proteínas que se activan en cascada y que se encuentran principalmente en la sangre; y los linfocitos NK.

Mientras que dentro de la inmunidad específica, que es aquella que tiene la capacidad de guardar memoria, está formada principalmente por el linfocito T, que es el actor principal de la inmunidad específica, y el linfocito B, que es el que tiene la capacidad de producir inmunoglobulinas o anticuerpos.

Las inmunodeficiencias primarias se clasifican de acuerdo al componente que esté afectado, y esta clasificación se renueva cada 22 años, todos los importantes avances, rápidos avances que hay en el campo de la inmunología hoy en día. Por lo tanto, no tiene ninguna importancia recordar la clasificación, solo lo pongo de modo ilustrativo.

Voy a charlar en este teórico de algunos grupos de inmunodeficiencias primarias que considero más importantes, que son más frecuentes. En la inmunidad innata, las más frecuentes son la deficiencia del fagocito y la deficiencia del complemento. Dentro de las inmunodeficiencias adquiridas, tenemos las deficiencias predominantemente de anticuerpos, que son aquellas que afectan los linfocitos B y su función, y las deficiencias combinadas, que son aquellas que afectan a los linfocitos T.

Luego voy a hablar también un poquito de enfermedades que afectan la intolerancia y la capacidad de reconocer lo propio como tal, y se conocen con el nombre de enfermedades con desregulación. Es un grupo cada vez más grande dentro de todos estos grupos de inmunodeficiencias primarias. El más frecuente es el de las deficiencias predominantemente de anticuerpos, que representan más del 70% del total de las inmunodeficiencias primarias que diagnosticamos en nuestros consultorios.

Para empezar, vamos a hablar de la deficiencia del fagocito. Para recordar un poquito, el fagocito se forma normalmente en la médula ósea. En la vida prenatal, sale a sangre periférica, este fagocito tiene que tener una capacidad, que es la capacidad de migrar a través de un vaso sanguíneo. Esto no está acá, supone ser la pared de un vaso sanguíneo, y esta capacidad de migración la tiene gracias a una serie de moléculas que tienen en la superficie el fagocito y que reconocen una serie de moléculas en la superficie de las células endoteliales que permiten la emigración.

Cuando migra, el fagocito lo hace cuando no es un tejido periférico, se lo necesita, y se entera que se necesita porque detecta un gradiente de citoquinas que se secretan por las células que están en tejidos periféricos y que detectan la presencia de microorganismos. Una vez que migra hacia el tejido periférico, hacia el microorganismo, lo que hace es fagocitar. Fagocitar significa "comer", mete al microorganismo que se esté verde dentro de la bolsa de interés, el fagosoma, y monta una serie de mecanismos para intentar eliminarlo.

Dentro de los mecanismos para intentar eliminarlo, uno muy importante es el que se llama estallido respiratorio, que está dado por una enzima que es esta que está del naranja, llamada NADPH oxidasa, y está en la pared del fagocito. Lo que hace es tomar oxígeno de la célula y transformarlo en radicales libres de oxígeno que son sumamente tóxicos para muchos microorganismos. Si este mecanismo no funciona, el microorganismo sigue vivo.

Luego del estallido respiratorio, el fagocito lo que hace es secreta interleucina 12, que es una citoquina que tiene su receptor en el linfocito T, al cual le da aviso que la inmunidad innata necesita ayuda. Viene el linfocito T, parte de la inmunidad adquirida, secreta interferón gamma. El interferón gamma se une al receptor que está en el fagocito y monta una serie de mecanismos que, si logran eliminar este microorganismo, este último mecanismo de la interleucina 12 e interferón gamma es indispensable en la inmunidad contra micobacterias y también contra algunos gérmenes como la salmonela.

El mecanismo de estallido respiratorio es sumamente importante para eliminar bacterias intracelulares y para eliminar también hongos. Muchos hongos requieren estos mecanismos para su eliminación. Cualquier de estos pasos que falle puede dar lugar a una inmunodeficiencia. Por ejemplo, a nivel de la médula ósea, tenemos personas que nacen sin neutrófilos por defectos en la ontogenia, los de normon propios, eso yo lo que tenía congénitas y son sumamente severas.

Luego tenemos un grupo de personas que nacen con neutrófilos circulantes, pero que estos neutrófilos no tienen las moléculas que les permiten unirse al endotelio vascular. Entonces, cuando son llamadas de un tejido periférico, estos otros no logran migrar. Son defectos en las moléculas de adhesión, estos o LAD, por sus siglas en inglés. Las personas se comportan con un hemograma donde hay neutropenia en sangre periférica, muchos neutrófilos que se amontonan en la sangre y que no pueden pasar los vasos sanguíneos en tejidos periféricos. Se comportan como si no tuvieran neutrófilos.

En un tercio de las personas que nacen con LAD, los que pueden circular normalmente, que pueden migrar normalmente, pero que lo que no logran es montar el estallido respiratorio. Esto ocurre por defectos genéticos en alguno de los cinco componentes de la NADPH oxidasa y clínicamente se traduce como una enfermedad que se conoce con el nombre de enfermedad granulomatosa crónica. Se tiene este nombre porque cuando la NADPH no funciona, el neutrófilo no puede matar normalmente al microorganismo, secretan citoquinas y piden ayuda.

Vienen más neutrófilos al sitio de infección, vienen linfocitos, los monocitos se diferencian en macrófagos y forman grandes granulomas. Esta es la fisiología de la formación de un granuloma. En definitivas cuentas, son estos gránulos que se forman en tejidos como en pulmón, en la piel, en ganglios, los que generan destrucción del tejido y que dan origen a las características de la enfermedad.

Dentro de este grupo de deficiencia del fagocito, la enfermedad granulomatosa crónica es la más frecuente. Luego tenemos defectos en la vía final de interferón gamma, que se llaman así, defectos en la vía de interferón gamma, y que, como ya dije, este mecanismo es indispensable para la inmunidad contra micobacterias. Por lo cual, estas son personas que se enferman casi exclusivamente con micobacterias.

Por eso, la enfermedad también se conoce con el nombre de susceptibilidad mendeliana a infecciones por micobacterias. Las características clínicas se destacan porque la edad de inicio es temprana. Una cosa a recordar es que la edad de inicio es nuestro, porque nos diagnostican a un chico con un defecto en el fagocito a cinco años, pero cuando le preguntamos a la mamá cuándo empezaron los síntomas, seguramente pensaron que muy tempranamente en la vida, posiblemente en la vida neonatal, porque los neutrófilos son indispensables para la vida.

Las manifestaciones tienen características y son muy complicadas. Cuesta mucho curarlas. Son chicos que vienen y cuentan que están tomando antibióticos hace un mes y no curan. Cuando no están los neutrófilos, la posibilidad de cicatrización y de curación es más baja y afecta a la parte del cuerpo donde los neutrófilos son más importantes, que es la piel y partes blandas, los ganglios linfáticos, y los huesos y órganos nobles como el hígado y el pulmón. También tienen problemas con las micobacterias, como dijimos. Por lo tanto, estos niños reciben la BCG muy tempranamente en la vida y rápidamente pueden desarrollar muchas veces infecciones.

Un ejemplo de BCG es una reacción desmedida al aviso. Este es un niño y su líder a veces el nacional de detalles de derechos, y que es un ganglio gigante a los tres meses de vida con una boca de su población enorme. Esto es una reacción desmedida a la vacuna BCG, nos debe hacer pensar en una inmunodeficiencia. También en pulmones, acá tenemos una foto de una neumonía que dijeron que era complicada, que no se cura rápidamente, y forman grandes masas.

Lo que tienes al cruzar esta imagen y la radiografía lucida en el centro de la neumonía nos indica que se está quedando o necrosando. Y acá tenemos un ejemplo, es una pierna en una niña que tiene defectos de las moléculas de adhesión. Esta niña, a los dos años, se quema la pierna levemente con una caña, escapa de una moto, y está herida. Tarda un año y medio en cicatrizar. Fíjense la importancia de los neutrófilos en la cicatrización.

Ella tiene un defecto en las moléculas de adhesión en la sangre, tenía 15 en el hemograma, 20 mil neutrófilos, y en tejidos periféricos, ninguno. Otra característica de las infecciones en neutrófilos es que no tienen la capacidad de formar pus, el pus está formado por neutrófilos. Así que la infección es simple y es fallas en la cicatrización. Estaría infectada de sarna, fetos con bacterias, con hongos, y finalmente logró curarse cuando le transfundimos granulocitos.

Metimos neutrófilos de otra persona para que se cure. Los gérmenes son más susceptibles. Estos pacientes son principalmente estafilococos áureos, la serratia, que exige la ue, cándida, y estrés, y los cócteles, como hicimos anteriormente.

Otro grupo de deficiencias de la inmunidad innata son los defectos del complemento. El complemento puede afectar cualquiera de los componentes del complemento, desde C1 hasta C9, y los factores reguladores. Pueden debutar a cualquier edad, tanto en la neonatal como en la adultez, y las infecciones tienen una característica: son severas. Dijimos que una deficiencia en los dos pagos y tos, las infecciones son complicadas, cuesta curarlas.

Estas son severas y rápidamente evolutivas. Estos niños o adultos sufren de sepsis, es una infección bacteriana sistémica, meningitis, artritis e infecciones pulmonares. Los que son susceptibles son aquellos para los que el complemento es indispensable para su erradicación, que son la listeria, meningitis, vimos en casa en los seminarios la necesidad de distinción a Francia, como meningococo, estreptococo y neumococo, y el influenza.

Los tres gérmenes cuentan actualmente con vacunas en el calendario nacional de vacunación, que tienen un gran alcance en toda la población, con lo cual las infecciones por estos gérmenes son cada vez menos frecuentes en personas sanas. Cuando vemos una infección por meningococo, neumococo o listeria, rápidamente nos hace pensar en inmunodeficiencias, principalmente en deficiencias del complemento.

Otras manifestaciones de las deficiencias del complemento pueden ser la última unidad. Recordemos el rol que tiene el complemento de la cría, es decir, de complejos circulantes. El angioedema porque comparte funciones con el sistema de lastre calibre y nas, y el compromiso renal con un síndrome urémico hemolítico atípico, ya que las fallas en el complemento pueden dar lugar a depósitos de complejos inmunes a nivel renal.

Para repasar brevemente, recordemos que el sistema de complemento tiene un factor común de todas las vías de activación, que es el factor C3. Todos los defectos que ocurren en líneas generales de C3 para arriba, que toda esta vía de activación, son indispensables para un mecanismo de opsonización, que es marcar a un microorganismo para que sea eliminado en el sistema inmune. Esta opsonización es indispensable en la inmunidad contra el neumococo.

Este truco con la humanidad es por lo cual todos los defectos de C3 hacia arriba, en líneas generales, son principalmente infecciones por neumococo y también autoinmunidad. El compromiso renal por la función que tienen en la cría del complejo circulante, mientras que la vía final común, que está dada por la unión de los componentes C5 a C9, forma el poro de membrana que elimina a las bacterias. Esto trae aparejada una especial susceptibilidad a meningococo.

Para comenzar con las deficiencias de la inmunidad adquirida, como dije, las inmunodeficiencias de anticuerpos son el grupo de inmunodeficiencias más frecuentes. Las inmunodeficiencias de anticuerpos se dan por afectación genética de algún componente, perdón, del linfocito B. El linfocito B se forma desde la vida prenatal en la médula ósea.

O sea, principalmente sale a sangre, tiene que salir en sangre periférica preparado para cumplir sus funciones, y desde la vida prenatal tiene la capacidad de fabricar cuando se encuentra con un antígeno, y GM específica contra ese antígeno. Por ejemplo, estos son niños que en la panza de la mamá, la madre se infecta por citomegalovirus, por ejemplo, y el bebé nace con la IgG específica para citomegalovirus, o se le pudo montar una respuesta inmune específica en IgM.

Sin embargo, para cumplir su principal función, que es la secreción de un edificio de memoria específica contra todos los gérmenes a los que se vayan exponiendo, debe contar con la colaboración del linfocito T. El linfocito T se caracteriza por su marcador CD3 y por su marcador CD4, en este caso, porque es el colaborador. Colabora a través de varios mecanismos, de los cuales el más reconocido es la unión de CD40 a CD40L, y genera una serie de transformaciones.

Se han visto en los teóricos y en los seminarios en el linfocito B, como el cambio de tipo y la implementación automática que lleva hasta el linfocito B a transformarse en productor de IgG o de IgA o IgE, y así a la formación de anticuerpos específicos contra diferentes gérmenes. Cualquiera de estos pasos puede fallar, y algunos ejemplos de ello son, por ejemplo, si el proceso se interrumpe a nivel de la ontogenia del linfocito B, y estamos en presencia de lo que se conoce como la gammaglobulinemia de Bruton.

La gammaglobulinemia de Bruton fue la primera inmunodeficiencia descrita cuando Bruton observó una serie de varones que se enfermaban severamente de neumonía y morían tempranamente. Luego, se salvó que estos varones les faltaba la fracción gamma, que es la que está en la fracción gamma, que representa al pool de inmunoglobulinas. Ahí se describe la primera inmunodeficiencia que luego se llamará gammaglobulinemia de Bruton.

Muchos años después, se descubre que esta gammaglobulinemia se produce por un defecto genético en una enzima, la Bruton tirosina quinasa, que se encuentra en la médula ósea principalmente y que es indispensable para la ontogenia de los linfocitos B. Por lo tanto, esta enfermedad se hereda con ligadura del cromosoma X, por lo cual es más frecuente en varones. Determina que estos varones nazcan sin linfocitos B, o sea, son varones que nunca a lo largo de toda su vida van a poder producir IgG.

Luego tenemos defectos mucho más frecuentes, que son personas que nacen con linfocitos B normales en cantidad en sangre periférica, o sea, no se ve afectada su ontogenia, pero por algún defecto que tienen en su funcionamiento, puede ser que no se creen en una o más inmunoglobulinas en algún momento de la vida. Dentro de este grupo, tenemos las más frecuentes, que son la deficiencia de inmunoglobulina G, que es la inmunodeficiencia primaria más frecuente.

El 80% de los pacientes afectados son asintomáticos. Hay una eficiencia como un variable que es la ocurrencia de inmunoglobulina G, luego de los dos años, es debida en personas con títulos normales que reinan una eficiencia sintomática más frecuente. También hay otras como la IgA, que son menos frecuentes. Realmente también podemos tener defectos a nivel de la colaboración entre el linfocito T y el linfocito B, y todos estos defectos se conocen globalmente con el nombre de síndromes de hiper-IgM.

¿Por qué? Porque el linfocito B puede producir normalmente cantidades normales de inmunoglobulinas en respuesta a un estímulo antigénico, pero al fallar esta colaboración, jamás podrán producir IgG. Y por último, tenemos personas que nacen con linfocitos B normales que producen normalmente cantidades de inmunoglobulinas, pero que fallan al montar respuestas específicas, principalmente contra gérmenes polisacáridos, que recordemos que eran antígenos independientes y son los que más les cuestan al sistema inmune, los antígenos polisacáridos.

Esto se conoce con el nombre de falla en la respuesta a polisacáridos. Actualmente, las deficiencias de anticuerpos pueden presentarse entre los 5 y los 12 meses para las gammaglobulinemias. Recordemos que a los cinco o seis meses contamos si nacimos a término, contra el cual la inmunoglobulina G nos pasa a nuestra madre durante el embarazo. Luego, cuando decaen las inmunoglobulinas maternas, comienzan los problemas para aquellos que no pueden producir su IgG propia.

Mientras que otras inmunodeficiencias se manifiestan en la segunda infancia o en la adultez, como por ejemplo la inmunodeficiencia como variable, que hicimos que eran IgG, que aparecen después de los dos años de vida. Las infecciones que tienen una característica son recurrentes. Dijimos que las infecciones en los niños con inmunodeficiencias son muy complicadas y difíciles de curar.

Lo difícil en el complemento eran severas, rápidamente evolutivas, como sepsis. En una deficiencia en los anticuerpos, son infecciones recurrentes que se curan en tiempo y forma, pero que recurren con más frecuencia de lo habitual y afectan principalmente los lugares del gran docente, y por cursos indispensables, el tracto respiratorio, el tracto digestivo, y también cuando la piel se disemina por sangre.

Puedes poner los pacientes por estar afectadas por la sección más graves, como la sepsis, artritis, meningoencefalitis. Estos niños o adultos pueden tener problemas con una vacuna, que es la vacuna Sabin oral. Dijimos que la deficiencia de fagocitos tiene problemas con las vacunas BCG. Estos niños no tienen reacciones a veces, porque para eliminarlas no requerimos los anticuerpos, pero sí para virus enterovirus.

El virus Sabin es un enterovirus en términos de poliomielitis, que da lugar a una enfermedad de la parálisis, la poliomielitis, que está erradicada, por suerte, por vacunación en Latinoamérica. Por lo tanto, así en sus prácticas diarias, y trabajar en Latinoamérica, en su práctica diaria, si ven algún día una poliomielitis, tienen que pensar en primer lugar que es una poliomielitis postvacacional, alguien que recibió la vacuna Sabin y se enfermó por la vacuna.

Y en segundo lugar, que se trata de una inmunodeficiencia, y si no se trata de una emergencia sanitaria. Las infecciones respiratorias, tenemos un ejemplo de una neumonía, una ocupación por pus, como el inflamatorio de parte del pulmón. Estas neumonías tienden a ser recurrentes, y cuando recurren en el mismo sitio, tienden a destruir el pulmón.

Ahora, de una corte de tomografía de pulmón, en lo que se observa son bronquiectasias, que es una destrucción permanente del tejido pulmonar, permanente e irreversible, y que afecta la función del pulmón. Esto es grave, esta destrucción de un órgano noble. Muchas veces los pacientes llegan a estar realmente al diagnóstico y tienen destruido algún órgano noble.

Las rápidas contras que son susceptibles, estos pacientes son el estreptococo, principalmente el neumococo, el estafilococo, el 10mo flush, también bacterias gram-negativas, los mismos plasmas, algunos virus, como ya dije, que los enterovirus, tanto poliovirus como monovirus, y algunos parásitos. Recordemos el rol fundamental de las inmunoglobulinas en su conjunto, especialmente IgA en el tracto gastrointestinal.

Por lo tanto, estos pacientes tienen especial predisposición a infecciones como la serbia, la sierra, que se instala en el duodeno, y la desnutrición. Son muy difíciles de curar, el mismo no eficiente, y a veces son la primera infección que tiene el niño y la que nos lleva al diagnóstico. Otro parásito menos frecuente que es el cryptosporidium, que está muy fuertemente asociado a inmunodeficiencia.

Otras manifestaciones clínicas cuando fallan los anticuerpos pueden haber autoinmunidad. Esta deficiencia está especialmente vinculada a la ocurrencia de enfermedad celíaca. Como todas las inmunodeficiencias, tienen mayor predisposición a neoplasias, y algunas de ellas, como la inmunodeficiencia combinada severa, se vinculan con elementos de mi a un proponía intermitente.

Para finalizar, lo que es la inmunidad adquirida, tenemos las inmunodeficiencias combinadas. La inmunodeficiencia combinada se refiere a toda inmunodeficiencia que afecta a los linfocitos T. Recordemos que el linfocito T cumple su fin ya su desarrollo en la vida prenatal y durante el resto de la vida por natal en un órgano que se denomina timo.

El timo está ubicado en el mediastino anterior y lo que hace el timo es recibir a precursores linfocitarios, células hematopoyéticas que pretenden ser los linfocitos, y hacerlas pasar por una serie de pasos secuenciales para obtener su normal desarrollo, para que logre salir a la sangre un linfocito T competente. Llamamos de impuestos de competente a aquel que es capaz de reconocer a lo propio como propio y diferenciarlo del extraño.

Este mecanismo se llama tolerancia. Para formar un ejército de linfocitos T competentes, esta serie de pasos están involucrados en una serie de proteínas, enzimas y células que son indispensables para la formación de un linfocito T normal. El timo es como si fuera una escuela de linfocitos T, que lo que va a hacer es presentarle a través de sus células pedacitos, fracciones antigénicas de antígenos propios, o sea, lo va a volver tolerante contra el cuerpo que luego va a habitar.

Si el linfocito T reconoce como propio al antígeno, puede pasar al siguiente paso, donde se presentará otro antígeno propio, y así va desarrollándose un linfocito T. Si este va adquiriendo otro sector de superficie, TCR, ya han visto cómo lo adquirí a través de una hebra común de ADN, y puede adquirir un CD4 o un CD8, dependiendo del proceso que haya sufrido en el timo.

Cualquiera de estos pasos que esté interrumpido e impidan o malformación de linfocitos T da lugar a lo que se conoce como inmunodeficiencia combinada severa. Luego tenemos una serie de deficiencias en las que las personas nacen con linfocitos T, pero todos los linfocitos T son disfuncionales.

Hay una adecuada valoración con el linfocito B. Estas se llaman inmunodeficiencias combinadas no severas. La clasificación en severa y no severa es algo arbitrario. Se le denomina severas a aquellas que nacen sin linfocitos T y cuya sobrevida está comprometida a no más de un año de vida. Son niños que nacen y mueren antes del año de vida por ausencia de linfocitos T, mientras que se llaman no severas a aquellos que logran sobrevivir más de un año.

No significa que la inmunodeficiencia no sea grave. Este es el grupo de inmunodeficiencias más graves, porque por el rol que tiene el linfocito T, especialmente los linfocitos T helper en el sistema inmune. Si falta o falla este linfocito, las manifestaciones clínicas son graves. Respecto a la edad de inicio, estas inmunodeficiencias arrancan muy tempranito, desde los seis meses.

Acá no hay inmunidad pasiva materno-fetal que nos ayude. Cuando falta linfocitos T, nos enfermamos rápidamente en la vida, igual que lo que sucede cuando faltan los neutrófilos. Las infecciones tienen una característica: son también complicadas, como los neutrófilos, también recurrentes, como las deficiencias de anticuerpos, pero se agrega que algunas infecciones pueden ser persistentes, o sea, imposibles de erradicar.

Cierre unas infecciones que se conocen con el nombre de oportunistas, que son aquellas que solo ocurren en inmunodeficientes. Un ejemplo de infección oportunista muy conocida es la candidiasis. Estos niños se infectan con lo primero que se cruza. Tienen susceptibilidad a virus, bacterias, hongos y parásitos. Los gérmenes, los primeros que se cruzan, van a ingresar al sistema, al cuerpo, por el sistema respiratorio y digestivo, por lo cual lo más frecuente es que estos niños sufran de diarreas crónicas por diferentes microorganismos, infecciones respiratorias recurrentes.

También dentro de las oportunistas tenemos el muguet, que es el desarrollo de cándida oral. Fíjense acá la foto de un niño con una cándida extensa a nivel de la mucosa oral. Pueden sufrir efectos adversos con cualquier vacuna de virus vivo. La ausencia de linfocitos T determina la falta de reacción adecuada frente a cualquier microorganismo, como dijimos previamente, con lo cual la vacuna Sabin se aplica y pueden sufrir una diseminación, que es una complicación gravísima, que puede llevar a la muerte del niño.

La poliomielitis, si se aplica antes del diagnóstico, puede llevar también a una poliomielitis postvacacional. Y como dije antes, son susceptibles a todos los gérmenes, pero especialmente tienen altísimo riesgo de muerte cuando se enfrentan a un virus, especialmente el herpes, síntomas debidos, que estén varicela. Son virus que son rápidamente mortales para el niño.

Si en el fosis, usted tiene una neumonía contra virus, es casi imposible. La foto de la diapositiva está, que diseño borra screening, es en la foto, es el logo que se usa a nivel mundial para lo que se conoce como screening neonatal. Se los muestro porque cuando ustedes reciban, ojalá esto ya está instalado en Argentina, contestan a todos los bebés al nacimiento, se les saca una gotita de sangre para hacer screening de una serie de enfermedades.

Por ejemplo, al acto se emite un estudio que se puede hacer para el sectarismo, una inmunodeficiencia combinada severa, con una gota más de sangre de esas que se sacan al azar. Ese diagnóstico sería muy temprano, antes que el bebé se infecte severamente. Esto se hace en EE. UU., en Europa y en algunos países de Latinoamérica, y se va a intentar en algún momento instalar en Argentina. Sería una gran oportunidad porque la inmunodeficiencia combinada severa, yo les conté que tiene una mortalidad del 100% en la vida, pero también, si uno le diagnostica a tiempo, le puede ofrecer un trasplante de médula ósea, o sea, cambiar este sistema inmune fallado y brindarle uno que tenga la posibilidad de desarrollar linfocitos T competentes y así curar la enfermedad.

Las posibilidades de curación con un trasplante, si este se desarrolla tempranamente, son del 80-90%. Cuanto más temprano sea el trasplante, por lo cual, si una acción escribe un erario de desarrollo, la diagnostica al mes de vida, antes de que ocurran todas estas infecciones y eventual daño de algún órgano, la posibilidad de vinculación es mucho mayor. Es importante que estas inmunodeficiencias recuerden a lo que hagan en su futuro, porque son las más graves y las que más necesidad tienen de diagnóstico temprano.

Bueno, y para continuar y para terminar con los grupos de inmunodeficiencias, vamos a ver ahora un poquito de un grupo grande y creciente de inmunodeficiencias primarias que se llevan enfermedades con desregulación inmunológica. Este grupo no se presenta con infecciones recurrentes como todos los anteriores, sino que va a tener algunas manifestaciones especiales.

Por ejemplo, la autoinmunidad, cuando se pierde la tolerancia; la linfoproliferación, en aquellos defectos en la apoptosis linfocitaria, y ya lo vamos a ver. Otra manifestación que creen que la pérdida de la regulación inmune son los eventos de un grave, que se llama linfohistiocitosis hemofagocítica o síndrome hemofagocítico, que se dan por defectos en las células que requieren la desregulación para su normal funcionamiento, como los linfocitos NK y CD8.

Vamos a ver un poquito de algunos ejemplos de estos. Bueno, como ya mencioné previamente, las enfermedades con desregulación inmune son aquellas que ocurren por la pérdida de la tolerancia. Recordemos que la tolerancia es la capacidad de reconocer a los antígenos propios como tales, y se va a desarrollar en dos órganos centrales que son el timo y la médula ósea.

Eso se llama tolerancia central. El último va a estar la tolerancia del circuito, este y la médula ósea de los linfocitos B. Mientras que si esta tolerancia falla, hay un sistema de regulación que está dado por el linfocito T regulador, que va a reconocer en la periferia aquellos linfocitos que hayan perdido su tolerancia o que no las han desarrollado normalmente en el timo y médula ósea.

El linfocito T regulador es el responsable de frenar la respuesta inmune una vez que esta está iniciada, para que no produzca daño. Recordemos el principal secreto de las citoquinas antiinflamatorias, como la IL-10 y TGF-beta, y también se ocupa de consumir nuestra IL-2 una vez que se inicia la activación del linfocito T.

Bueno, ahora tenemos dos ejemplos de pérdida de tolerancia. Un ejemplo de pérdida de tolerancia central con una enfermedad monogénica está en expansión, por el nombre de APECED, que es una enfermedad que cursa con autoinmunidad, endocrinopatías, susceptibilidad a cándida, que da una candidiasis mucocutánea. Pero en los adultos afectados pueden tener cándida en la boca, las mucosas y también en las uñas, y en displasia ectodérmica.

Esto se da por defectos genéticos en una proteína que se conoce con el nombre de AIRE, que cumple funciones dentro del sistema inmune y fuera del sistema inmune. Por eso es clásico de AIRE, dentro de funciones del sistema inmune, cumple funciones de presentación de antígenos propios en el timo, de 32 a 500 puestos, principalmente de glándulas endocrinas.

Por eso, los pacientes afectados, cuando AIRE no funciona, tienen la capacidad de formar linfocitos T, porque no es un paso crucial para la formación de linfocitos, pero no reconocen como propios a los antígenos de glándulas endocrinas, lo cual van sumando endocrinopatías a medida que van creciendo. Dentro de las endocrinopatías tenemos el hipotiroidismo y el hiperparatiroidismo, entre otras.

Un ejemplo de pérdida de tolerancia periférica lo constituye una enfermedad que se ilumina con las siglas IPEX, por el nodo de regulación. También hay enteropatía ligada al X. Perdón, en el WCT se hereda con herencia autosómica recesiva, mientras que el IPEX es una enfermedad ligada al cromosoma X. Recordemos que las autosómicas recesivas pueden afectar a las niñas y varones, mientras que las ligadas al X afectan principalmente a los varones.

Esta enfermedad se produce por mutaciones en una molécula que se conoce con el nombre de FOXP3, que es indispensable para la función del linfocito T regulador. Estos niños no tienen FOXP3, estos linfocitos reguladores, y esto hace que tengan un ángulo de regulación que sumen, poniendo que no partían a lo largo de la vida. También las más frecuentes son las diabetes de inicio neonatal, de sangre a diabetes en adultos.

En general, se puede desarrollar donde la infancia, para tener al más cerca de la adolescencia. Estos niños desarrollan diabetes en la primera unidad de vida, y eso es algo muy poco frecuente en la práctica. Predomina en la mayoría de las veces el periodo neonatal, o sea, de 0 a 30 días de vida. Son cuadros sumamente graves a los que se les suma un agente autoinmune.

Hay ataques hacia las células del intestino delgado, que son las que se ocupan de la absorción de nutrientes. Con estos niños, rápidamente se desnutren, requieren nutrición parenteral. Es una enfermedad sumamente grave que debe ser tratada con un trasplante de médula ósea. Se debe ofrecer un cambio en el sistema inmune, un nuevo sistema inmune que sea capaz de formar linfocitos T reguladores.

Sin linfocitos T reguladores, como vemos, es muy difícil lograr una buena calidad de vida. Otro ejemplo de enfermedad con desregulación inmune que cursa principalmente con linfoproliferación es el síndrome linfoproliferativo autoinmune, conocido con las siglas ALPS. Por sus siglas, que provienen de sus palabras en inglés, es un desorden que ocurre por una anormal sobrevida linfocitaria.

Lo que sucede aquí es que hay mutaciones en las moléculas implicadas en la apoptosis linfocitaria, en dos vías de apoptosis principales para los linfocitos. La principal es la vía extrínseca, que está mediada por un receptor que se llama Fas, que está en la superficie de los linfocitos. Este receptor recibe una señal por medio de la unión de su ligando, y facilita una cascada de señalización mediada por caspasas que determinan la apoptosis o la muerte celular programada del linfocito.

Pacientes con mutaciones en Fas, menos frecuentemente en caspasa 8, cuya herencia es autosómica dominante, pueden tener este síndrome linfoproliferativo autoinmune, que lleva a que los linfocitos no mueran cuando tienen que morir, se acumulen, produciendo linfoproliferación, que se expresa por un pocito así en sangre periférica, esplenomegalia, patomegalia y aumentos de ganglios linfáticos.

Además de la linfoproliferación, estos linfocitos que se acumulan en algún momento se equivocan y se produce la autoinmunidad. Por supuesto, que la complicación crónica benigna puede predisponer a la aparición de cáncer, principalmente linfoma. Un ejemplo es un niño de dos años que consulta por aumento de tamaño de un ganglio. Esto es un corte de un ganglio, y se evidencia el aumento de tamaño.

Fíjense todo este al costado de la columna vertebral. Todo esto que capta son ganglios linfáticos aumentados de tamaño. También se evidencia el patomegalia. Lo más llamativo son estos ganglios linfáticos, y esto es la linfoproliferación anormal. En este caso, se determina mediante una biopsia del ganglio que era un discurso benigno, no era un informe en la evolución, agrega citopenias autoinmunes, anemia hemolítica autoinmune y plaquetopenia. Se diagnostica síndrome linfoproliferativo autoinmune.

Y para finalizar este grupo de regulación inmune, tenemos una serie de defectos que afectan las células que funcionan por degranulación, o las células citotóxicas, en hacerlas y tóxicas, hacerlas NK y CD8. Recordemos que pertenecen al sistema innato y en el juicio T CD8 al sistema adaptativo. Estas células y este tipo de células tienen como función principal el reconocimiento de antígenos que están dentro de las células y que son presentados a través del complejo mayor de histocompatibilidad tipo 1 a linfocitos T CD8.

Este linfocito T CD8 reconoce que la célula está infectada por un virus, generalmente, y lo que hace es activarse y determinar que los gránulos que contienen su citoplasma, con sustancias tóxicas como las enzimas y perforinas, migran hacia la membrana, se fusionan con ella y se liberan en un espacio conocido como sinapsis inmunológica. Estas personas van a perforar la membrana de las células afectadas, por ejemplo, en el caso de un virus de hepatitis, permiten el ingreso de gránulos, y estos gránulos determinan la muerte celular de las células blanco infectadas.

En este mecanismo de activación de las células citotóxicas, migración de los gránulos y fusión con la membrana, intervienen una serie de proteínas que, cuando no están o no funcionan correctamente, por un defecto genético o una mutación a los genes que las codifican, pueden determinar la ocurrencia de un síndrome hemofagocítico. Esto ocurre porque la célula citotóxica reconoce a la célula infectada por un virus, o citomegalovirus, por ejemplo, y va a intentar eliminarla por degranulación, y no lo logra porque la degranulación es defectuosa, o bien porque no tiene perforina, se activaron anormalmente, pero no tienen contenido, o bien porque nunca logra llegar a la membrana, fusionarse y liberar su contenido.

Al no poder eliminarla, esta célula infectada sigue secretando citoquinas. Recordemos que la gran mayoría de las citoquinas son proinflamatorias y que la respuesta inflamatoria descontrolada puede causar daño severo. Esto se hace con el nombre de tormenta de citoquinas, lleva a una hiper inflamación que, por supuesto, causa fiebre, pero también tiene síntomas de patomegalia y un severo compromiso del estado general del paciente.

Los defectos que llevan a una disfunción de la degranulación pueden estar a nivel de las perforinas, a nivel de cualquiera de las proteínas que están incluidas en la degranulación, y también hay algunos defectos en los que las proteínas implicadas también son proteínas que están implicadas en la regulación de otras células. Recordemos que algunas células requieren de regulación para su normal funcionamiento fuera del sistema inmune, son las neuronas y las células con pigmentos, para liberarlos.

Primero, porque esto es un pelo de un bebé, para que nuestro pino adquiera el pigmento y la coloración que traemos desde nacimiento y nos acompaña durante toda la vida. Estos gránulos están contenidos en gránulos, y estos gránulos deben abrirse y teñir el cabello, igual que las células de la retina y otras. La piel, cuando hay un defecto en alguna proteína que está implicada en la degranulación de los gránulos del cabello, lo que sucede es que el pigmento está, pero queda contenido en los gránulos y le da una coloración especial al pelo.

Si no tuviera un pigmento, se llamaría albinismo. Son las albinas, tienen el pelo blanco, y esto se llama albinismo parcial. Está el pigmento, pero los gránulos no están distribuidos normalmente y le da al cabello una coloración gris plateada. También se conocen con el nombre de síndromes de pelos plateados. Se llaman síndrome de Griscelli y el síndrome de Chédiak-Higashi.

Son nombres raros, en ese libro, recuerden, y se los muestro. Estos niños, perdón, a parte de estas proteínas implicadas, también están implicadas en la degranulación del sistema inmune, y por lo tanto tienen los cabellos bloqueados. Aparte, ningún defecto en la degranulación en NK y CD8.

Después llega un síndrome hemofagocítico, pero ellos nos dan una señal previa, que es la exploración del pelo. En estos niños, sería ideal diagnosticar el síndrome porque el color del pelo, cortar un pelo, mirar al microscopio, y si vemos que están los gránulos, el perdón, la pigmentación contenida en gránulos, tenemos que sospechar este tipo de síndromes.

Sabemos que estos bebés van a hacer, en un momento de su vida, probablemente cuando se ponga una infección viral, un signo clínico que lo puede llevar a la muerte. Todos estos grupos de defectos que afectan a la degranulación requieren trasplantes de médula ósea lo antes posible para una normal sobrevida. El síndrome hemofagocítico se puede curar con medicación, con quimioterapia. Es una enfermedad sumamente grave, parecida a una leucemia aguda, y una vez que se cura, en las personas hay defectos genéticos que predisponen a su ocurrencia, va a recurrir y pone en riesgo la vida de la persona cada vez que esto ocurre.

Por lo tanto, requieren sí o sí un trasplante. Les muestro estos cabellos, estas enfermedades muy poco frecuentes, pero si alguna vez tienen una persona joven, un niño con pelo gris plateado, pueden sospechar estos síndromes y que rápidamente derivar a inmunología.

Respecto a nuestra práctica, los nuevos clínicos, lo que hacemos es lo mismo que la mayoría de los médicos clínicos. Nuestro diagnóstico se basa principalmente en una buena historia clínica, que está basada en el análisis, un examen físico completo. Dentro de la anamnesis o interrogatorio, hay algunas cosas que se destacan en las inmunodeficiencias primarias.

Tenemos que preguntar y repreguntar varias veces acerca de la consanguinidad parental. Recordemos que son enfermedades hereditarias con diferentes patrones de herencia. Los más frecuentes son los autosómicos recesivos, es decir, que se requieren las dos copias de un gen mutado para que ocurra la enfermedad.

En este sentido, de aquellas parejas que son consanguíneas, o sea, que son familiares entre ellos, los cercanos o lejanos, tienen más posibilidad de compartir enfermedades genéticas y, por lo tanto, tienen más posibilidades de compartir una mutación que se venga heredando en la misma familia de forma silenciosa. Que sean consanguíneos significa que son parientes, como dije anteriormente. Muchas veces es algo estigmatizante, por lo cual los papás no nos confiesan en la primera consulta, y hay que preguntarle y repreguntar.

Como estamos en presencia de una enfermedad autosómica recesiva, también es importante hacer un buen árbol familiar para determinar patrones de herencia, ligadas al X. O sea, los varones en la rama materna afectados. Siempre preguntamos por un familiar con una posible inmunodeficiencia, pero también con infecciones recurrentes y con neoplasias o muerte inexplicable durante la infancia.

Los antecedentes personales se destacan en las características del embarazo, porque varias injurias durante el embarazo pueden pasar a ninguna deficiencia secundaria del nacimiento. Preguntamos sobre la caída del cordón umbilical, ya que los pacientes con deficiencias de neutrófilos no logran cicatrizar el cordón umbilical y no se cae correctamente.

Preguntamos cómo toleran las inmunizaciones, principalmente aquellas a virus vivos, y cuando nos cuentan, me tuvieron infecciones, preguntamos todas las características de las infecciones. Se dice que tuvo una neumonía, que nos muestra la radiografía y el tipo de infecciones, si hubo un aislamiento, etcétera.

El respecto al servicio tiene que ser completo. Hacemos hincapié en el crecimiento, el desarrollo, la piel, las mucosas, y las familias son muy informativas para conocer el estado del sistema inmune y algunas otras características que pueden aparecer. Muchísimas deficiencias primarias ocurren en el contexto de síndromes genéticos, los niños con síndrome de Down, por ejemplo, o síndrome de Georges, que nacen con una hipoplasia química y, por lo tanto, tienen una inmunodeficiencia combinada.

Todos estos se acompañan de manifestaciones visibles al examen físico. Luego nos basamos también en métodos complementarios. Generalmente, los pacientes llegan a nuestra consulta con una radiografía de tórax, que para nosotros también es muy informativa. Miramos el parénquima pulmonar a ver si hay alguna evidencia de daño y miramos también la presencia o no de timo, principalmente en niños pequeños menores de 2 años, y que la sombra química ocupa buena parte del mediastino.

El hemograma, perdón, de la radiografía fetal, también miramos los huesos, ya que algunas deficiencias se acompañan de displasias óseas. Luego miramos un hemograma. Generalmente, los pacientes tienen que hacer un recuento de células de la sangre, la cantidad de neutrófilos, la cantidad de glóbulos rojos, la cantidad de plaquetas son informativas, y también el recuento de linfocitos.

Usualmente, los médicos no miran el recuento linfocitario. Para nosotros es fundamental. Un paciente con linfocitos por debajo de 3000 linfocitos antes del año de vida y menos de 1500 en el resto de la vida nos llama la atención y nos hace pensar que puede haber alguna alteración. Muchos pacientes llegan a nuestra consulta con un proteinograma, que es una corrida electroforética de las proteínas de la sangre.

Este proteinograma tiene una fracción, una primera fracción que es la alúmina, o la fracción alfa 1, alfa 2, beta 1, beta 2, y por último, la fracción gamma. Esta fracción representa el pool de IgG, IgM, IgA. Cuando estas descienden, nos llama la atención también y debemos ahondar en el laboratorio.

Luego tenemos el laboratorio inmunológico, que es propio de nuestra especialidad. Dentro de él, tenemos sin sospechas una exigencia de cumplimiento en nuestro hospital. Podemos posarse 13-4 y podemos también hacer estudios de CH50, o sea, chequeo de la vía clásica in vitro. También se puede estudiar la alteración de la vía alterna y el resto de los factores del complemento en laboratorios más especializados que están en Buenos Aires.

Cuando escuchamos un efecto favorito, miramos en primer lugar el número de neutrófilos en el hemograma. Luego tenemos algunas pruebas que nos permiten ver si el mecanismo de estallido respiratorio está ocurriendo normalmente. Estas son pruebas in vitro que reflejan la funcionalidad de los neutrófilos. Históricamente, se usó una prueba en MT o nitro blue tetrazolium, pero actualmente está en desuso porque no tenemos mucho más esencial y de especialidad que desde el de HR, hidro rodamina, que en mi espacio respiratorio, se hace en una muestra de sangre.

La muestra se envía y el resultado está en el día. Es un terreno activamente sencillo, rápido y muy informativo, cuya alteración nos da idea de que nos tiene que hacer pensar rápidamente en una enfermedad que no solamente sea crónica. Una asistencia- extensión respiratoria. Luego, por citometría de flujo, se pueden medir las moléculas de acción de un post-it, área y la receptoría, y la función de la vía de interrupción a dos interferón gamma.

Cuando hay un niño que se infecta con micobacterias, principalmente, con sospecha de un efecto a linfocitos T, pedimos un mensaje completo en un suero de inmunoglobulina G, cuya interpretación tiene que estar ligada a la edad del paciente. Recordemos, por ejemplo, que la inmunoglobulina G hasta los seis meses es de la madre, y luego recién es propia del niño.

La inmunoglobulina A hasta los cuatro años puede ser de 0, y eso es una condición normal. Así que la interpretación de vitalidad a la edad y para saber si se forman anticuerpos específicos, lo que uno puede hacer es medir anticuerpos IgG contra diferentes antígenos a los que el niño o adulto estuvo expuesto.

Los antígenos a los que sabemos fehacientemente que estuvo expuesto son las vacunas. Por ejemplo, uno recibe las vacunas antitetánicas a los 2, 4 o 6 meses, ya a los 18 meses, y luego debería tener un IgG anti-difteria, tetánico mayor a 0.1, que es el valor protector. Es una manera de ver si todo el sistema inmune funciona correctamente y logró la formación del anticuerpo específico de memoria.

Visualizar el número de linfocitos, esto se hace positivamente y el flujo, midiendo aquellas células que marcan CD19 y CD20, que son los marcadores de linfocitos B. Cuando escuchamos una inmunodeficiencia combinada o celular y afecta a los linfocitos T, miramos en el hemograma el número de linfocitos totales.

Como dije anteriormente, y si queremos saber del total de estos linfocitos, cuántas son T, cuando sabemos cuánta sangre hay, hacemos unas poblaciones linfocitarias, también por citometría de flujo. También vamos de sangre, y si en un día tenemos el mismo resultado, lo que se hace es elegir marcadores de estas células, CD3 para linfocitos T, con su CD4 y CD8.

En líneas generales, el porcentaje debe ser mayor a 4, es decir, 16-56 para el CD4, y acá hice 19. El palacio también tiene la capacidad de marcar cualquier otro grupo celular presente, tiene flujos, y si sospechamos que hay un defecto en la función de los linfocitos, lo que se hace es un estudio de proliferación linfocitaria. Se ponen los linfocitos en un medio de cultivo y se ve si proliferan frente a determinados estímulos.

Ese estudio de proliferación es más especializado y se hace en Buenos Aires. Finalmente, lo que hacemos de acuerdo a lo que encontramos en la clínica y en el laboratorio es un control fenotípico, es ir a buscar los estudios moleculares para el defecto genético. Esto es sumamente importante, ya que nos permite dar un consejo genético.

Son enfermedades hereditarias y es muy importante que la pareja o la mamá que está a cargo del niño conozca las posibilidades de recurrencia de estas enfermedades en futuros embarazos. Eso es un consejo genético, informar sobre las posibilidades de recurrencia. De ninguna manera es decirles que no pueden volver a estar embarazadas o que no pueden volver a buscar un hijo, sino comunicarles las posibilidades de recurrencia.

Hagamos hoy a nuestros pacientes, a pesar de un correcto consejo genético y de una buena comprensión por parte de las familias, buscan tener otros bebés. Entonces, lo que les ofrecemos es que vengan rápidamente antes que los bebés reciban vacunación, y bien no hace el bebé para estudiarlo lo más tempranamente posible.

Un dato en inglés, disculpen, desde una fundación norteamericana que a mí me pareció muy importante. Cuando yo hablo de inmunodeficiencias primarias, hablo de ofrecer estudios caros y tratamientos mucho más caros todavía. Sin embargo, los norteamericanos determinaron que el costo anual de un paciente con inmunodeficiencia primaria no diagnosticada es 4.5 veces mayor que el costo anual de un paciente con inmunodeficiencia primaria sí diagnosticada.

O sea, todo este gasto, entre comillas, que uno genera en estudios y tratamientos es mucho más bajo que el gasto económico, si se puede llamar así, de un paciente no diagnosticado, aparte del costo que tiene en la vida y en la calidad de vida de las personas y las familias.

Respecto al tratamiento, hay que saber que las diagnosticamos para tratarlas. Todos nuestros pacientes deberían vivir en ambientes limpios, higiénicos y adecuados. Es decir, que lo que yo tengo que desear es que todos nuestros pacientes vivan como vivimos nosotros, con una casa de material, una casa con agua corriente y alimentación básica, y necesidades básicas satisfechas.

Esto es difícil, pero se puede lograr. No es igual un inmunodeficiente que vive en un departamento en el piso 13, con todas las comodidades, que alguien que vive en una vivienda precaria en la mitad del barrio. La exposición a infecciones es mucho más alta y, por lo tanto, las posibilidades de morbimortalidad también.

Para aquellos efectos del complemento, es muy importante ofrecer una profilaxis antimicrobiana. Sabemos contra qué gérmenes tienen mayor susceptibilidad y tenemos que dirigir una profilaxis antimicrobiana. Esto significa que el paciente va a tomar un antibiótico en dosis bajas durante un tiempo prolongado, toda su vida.

Debemos controlar la vacunación. Para la deficiencia de complemento, debemos tener al día las vacunas contra neumococo, meningococo y demás, Hib, influenza. Mientras que para aquellos pacientes con deficiencia del fagocito, no deben recibir BCG. Para las deficiencias morales sociales que afectan la síntesis y funcionamiento de las inmunoglobulinas, la gran mayoría de ellas reciben gammaglobulina, o sea, un pool de IgG obtenida de donantes de sangre.

Es un pool industrializado que puede administrarse por vía endovenosa una vez por mes o por vía subcutánea una vez por semana. También lo que tiene daño de órgano noble al diagnóstico, como por ejemplo, bronquiectasias en el pulmón, requieren profilaxis antimicrobiana a largo plazo. Las formas severas de inmunodeficiencias, como la inmunodeficiencia combinada severa, gravemente afectan la calidad de vida o la expectativa de vida, requieren un trasplante de precursores hematopoyéticos, conocido como trasplante de médula ósea.

O sea, requieren un recambio del sistema inmune que les permita adquirir uno nuevo con funciones indemnes y que le permitan una mejor sobrevida. Por ejemplo, la inmunodeficiencia combinada severa, como ya les dije, la enfermedad granulomatosa crónica, los defectos de visión de un cause itar, ya las hemos fagocitosis familiares.

Otro tratamiento que está aún en investigación, pero que es muy interesante, es la terapia génica. La terapia génica es insertar en células hematopoyéticas del paciente un gen nuevo, mujer sano. Por ejemplo, yo tengo un paciente que tiene enfermedad granulomatosa crónica, conozco su defecto genético, una mutación en algún componente de la NADPH oxidasa.

Entonces, lo que puedo hacer es sacar las células hematopoyéticas de la extracción de sangre, manipularlas in vitro y, mediante un bacteriófago, insertar el gen mutado en su genoma normal. O sea, él va a tener su genoma normal con todos sus genes y le agrego un gen más que tengo que tratar de dirigirlo para que se inserte en lugares óptimos del genoma, con el gen codificante para la subunidad de la NADPH oxidasa.

Saque al paciente, le falla, reproducto, hacerlos in vitro y luego se les inyectó nuevamente al paciente. Son sus propias células, a diferencia de los trasplantes de precursores hematopoyéticos, donde se usan células de otra persona. Esto tiene la ventaja de que no genera el rechazo y enfermedad injerto contra huésped.

Una vez que inyecto estas células nuevas con el gen artificial, si se quiere, tengo que rogar que se multipliquen y que den lugar a una nueva célula que mató por siete hijas con la NADPH oxidasa. Si está indemne, esto lo voy a saber porque le hago un test de dihidrorodamina, que es lo que me llegó al diagnóstico en firme de enfermedad granulomatosa crónica, y le debería dar normal. O sea, los neutrófilos formados a partir de esas progenitoras hematopoyéticas, ángel nuevo, logran hacer un estallido respiratorio y curó la enfermedad.

Esto ha sido curativo. Si bien todavía está en experimentación, se ha logrado curar pacientes, principalmente con inmunodeficiencia combinada severa. Hay pacientes de Argentina que han viajado a EE. UU. y en Europa, que han viajado con inmunodeficiencia combinada severa, que lograron curarse con estos protocolos de terapia génica. Es algo muy interesante y que también con usted se reciben entre un poquito.

Esperemos que sea un tratamiento disponible. Nada más, espero haya servido. Saludos.