Transcription
Hola hola. Bienvenidos a la última parte del último teórico donde descubrimos de dónde surge la variabilidad genética para la nuestras vidas. En esta segunda parte del teórico vamos a explorar la importancia que tienen los polimorfismos del HLA para la salud humana, particularmente para el trasplante de órganos. Iniciemos hablando de cómo se produce el reconocimiento de los antígenos halogénicos, antígenos que no son propios, luego un trasplante. Existen dos vías de reconocimiento de HLA halogénico, la vía directa y la vía indirecta.
En la vía directa, la CPA del donante presentan mediante sus HLA, es decir, las HLA propias del donante, antígenos a linfocitos t del receptor. Tengan en cuenta que una CPA no distingue dentro del cuerpo de quién está. Ella hace su trabajo, y su trabajo es procesar antígenos y presentarlos a linfocitos t, y tampoco distingue de quién son estos linfocitos T a quienes le está presentando antígenos. Ahora bien, los que sí distinguen de quién es a CPA son los linfocitos T, o más precisamente el linfocito T distingue entre HLA conocidos o desconocidos. Si los HLA con que interacción al linfocito T le son conocidos, no habrá una reacción de rechazo.
Pero si le son desconocidos, entonces el linfocito T reconocerá a esa CPA y todas las células que porten HLA desconocidas como ajenas, y las atacará, porque para el linfocito T son invasores del organismo que habita. Volviendo a hablar de reconocimiento directo, cuando contacta el HLA y el TCR la interacción entre ellos se da a nivel del antígeno propiamente dicho, es decir, aquello que el HLA presenta al TCR, pero también contactan entre sí las regiones adyacentes al surco peptídico, tanto del HLA como del TCR. Si el péptido que se presenta al TCR pertenece a alguna estructura celular del donante que sea reconocida como ajena o al contactar el TCR con con el HLA, el TCR no reconoce como propio al HLA, entonces se inicia una respuesta de rechazo del órgano trasplantado. En cambio, en la vía indirecta son las células presentadoras de antígenos del receptor, aquellas que en su patrullaje y jornada laboral normal procesan y presentan antígenos del donante a los linfocitos t. Entre dichos antígenos que procesan y presentan puede encontrarse fragmentos de H y la A del donante, fragmentos que son reconocidos como antígenos foráneos y activan al linfocito T desencadenando el rechazo del órgano trasplantado.
Les vengo diciendo que debe existir compatibilidad entre los HLA y otros antígenos, como el grupo AVO, para que un trasplante no sea rechazado. Los primeros estudios de compatibilidad en trasplante se hicieron con ratoncitos de cepas puras. Una cepa pura, genéticamente hablando, es aquella que generación tras generación, en función de los cruzamientos que se realizan entre los individuos, mantiene constante su constitución genética, son cepas altamente consanguíneas. Los trasplantes experimentales que se realizaron entre los ratoncitos eran trasplantes de piel. Lo que se vio fue que al tomar un trozo de piel de un individuo de una cepa pura, en nuestro ejemplo un ratoncito homocigota para el HLA A, en este caso presentando el alelo uno, cuando se trasplantaba dicho trozo de piel a un ratoncito de la misma cepa, había aceptación del trasplante.
En cambio, cuando se tomaba piel de un ratoncito homocigota para HLA A uno y se lo trasplantaba a un ratoncito de otra cepa homocigota, pero para HLA A cinco, entonces existía rechazo de trasplante. Pero cuando se tomaba piel de un ratoncito homocigota para HLA A cinco y se la trasplantaba a un ratoncito heterocigota HLA A uno A cinco, no había rechazo. Debido a que el ratoncito heterocigota reconocía los HLA A cinco del trasplante como propios. Ahora díganme ustedes, ¿qué pasaría si se toma piel de un ratoncito heterocigota HLA A uno A cinco y se lo trasplanta a un ratoncito homocigota HLA A uno A uno. Les doy un minuto para pensar, sí, todo un minuto.
¿Lo resolvieron? Hay rechazo de la piel trasplantada, porque si bien el ratoncito receptor reconoce el HLA A uno como propio, para él el HLA A cinco es totalmente desconocido. Para él es algo ajeno, es un invasor a ser destruido. En este proceso de aceptación o rechazo de un órgano trasplantado está involucrada la tolerancia inmunológica, que se entiende como la ausencia de respuesta del sistema inmunológico a antígenos específicos. En la década del cincuenta del siglo pasado, más precisamente en mil novecientos cincuenta y tres, se publicó en la revista Nature un trabajo muy interesante que ayudó a entender cómo funciona la tolerancia inmunológica.
El ratoncito que ven en pantalla se dice que es un ratoncito que hizo historia. Ese precioso ratoncito de cepa pura blanca recibió un trasplante de piel de un ratoncito de cepa pura negra, y no lo rechazó. ¿Cómo fue esto posible? Porque el ratoncito blanco, antes de nacer, le inyectaron células provenientes de ratón de cepa pura negra. Recordemos que el sistema inmunológico se va desarrollando junto con el resto del sistema inmunológico se va desarrollando junto con el resto del individuo y va pasando por un proceso de maduración, en el cual se educan las células inmunes en aquellos que es propio y aquello que es ajeno.
Al haberse inyectado células foráneas con antígenos foráneos en un momento temprano del desarrollo del ratoncito, su organismo reconoció como propias esas células y sus antígenos de superficie, generando tolerancia y por ello, de adulto no rechazó el trasplante de piel, pues reconocía los HLA como propios. Y ahora vamos a hablar de los tipos de trasplante que existen. Según su localización, es decir, dónde se injerta el trasplante, pueden ser ortotópicos, heterotópicos y paratópicos. Los ortotópicos van en la misma posición anatómica de la que provienen. Los heterotópicos se se ubican en una posición anatómica distinta, sin extirpación, del órgano enfermo del receptor.
Y los paratópicos son aquellos que se injertan en la vecindad del órgano del receptor o una posición anatómica normal para el injerto, por ejemplo las células madre. Y según la constitución genética del órgano trasplantado, puede ser un trasplante autólogo o auto trasplante, donde la concepción genética del órgano es idéntica, pues proviene del mismo individuo. Cuando el órgano proviene de un individuo genéticamente relacionado, en este caso, si es de un hermano gemelo, se lo llama isotransplante, pero si proviene de un pariente muy cercano con un cincuenta por ciento de identidad de los HLA, es decir, si coinciden la mitad de los HLA, se lo llama halotransplante. Luego existen los halotransplante o trasplantes alogénicos, que involucran a individuos genéticamente diferentes, pero que pertenecen a la misma especie. En estos casos, se trata de buscar la mayor compatibilidad posible entre los HLA de donante y receptor.
Y también existen trasplantes entre individuos de distinta especie, que se denominan seno o hipertransplantes o trasplante xenogénico. De este tipo normalmente se trasplantan válvulas cardíacas, pero también hígados de cerdo, corazón e hígado de babuino. En el caso de los babuinos no es una práctica que se lleve a cabo, pero experimentos en los años ochenta demostraron una alta aceptación de este órgano, de estos órganos por parte de los receptores humanos. Cuando hablamos de compatibilidad de trasplante, se destaca el de células madre hematopoyéticas, por ser uno de los que demanda mayor compatibilidad, y para el cual existe un registro internacional muy extendido a cargo de la Asociación Mundial de Donantes de Médula O sea, extendido a cargo de la Asociación Mundial de Donantes de Médula O sea, con más de treinta y seis millones de donantes registrados y tipificados para sus tipos de HLA, tanto de la clase uno como de la clase dos. Esto es un trabajo enorme, es una base de datos enorme.
En batalla pueden ver cuántos donantes de células madres hematopoyéticas están registrados al día de hoy el para la República Argentina y en cuántos se han tipificado los MHC clase uno y clase dos. Ahora bien, yo les dije que la exigencia de compatibilidad para trasplante de médula ósea es alta. Se busca que haya un mínimo de entre ocho sobre ocho a doce sobre dos doce coincidencias de alelos de HLA entre donantes y receptor para este tipo de trasplante. Estos estándares varían según el país. Por ejemplo, España trabaja con un estándar de ocho sobre ocho, mientras que Estados Unidos, Alemania y Japón trabajan con estándares de diez sobre diez.
¿Cuáles son los genes involucrados en estos estándares? Los HLA de clase uno, A, B y C, y los HLA de clase dos, DR beta uno, DQ beta uno, y DP beta uno, es decir, el alelo uno de la cadena beta de dichos genes. ¿Y por qué el alelo uno de la cadena beta? Porque estudios han demostrado que dicha forma alélica tiene relevancia en la aceptación o rechazo de este tipo de trasplante. Más adelante vamos a ver que determinados alelos de HLA tienen relevancia para distintos trasplantes de distintos órganos, así también como para el desarrollo de enfermedades autoinmunes.
En el trasplante de médula ósea, la probabilidad de encontrar un donante compatible entre hermanos es del veinticinco por ciento si solo tenemos un hermano, del cuarenta y cuatro por ciento si tenemos dos hermanos, del cincuenta y ocho por ciento si tenemos tres hermanos, y esta cifra asciende a sesenta y ocho por ciento en el caso de tener cuatro hermanos. Si tuviéramos ocho o más hermanos, la probabilidad de encontrar un donante compatible está en el noventa por ciento para arriba. Entonces, esto nos indica que es conveniente tener una familia numerosa, aunque eso implique compartir habitación con los hermanos. Y entre no parientes, en Europa occidental, la probabilidad de encontrar un donante compatible con una identidad de HLA diez sobre diez oscila entre el cuarenta y cinco al sesenta y cinco por ciento de probabilidades. Ojo que no es una cifra tan mala.
El veinte treinta por ciento restante del cien por ciento de la probabilidad de encontrar un donante compatible corresponde a una compatibilidad de nueve sobre diez, todavía bastante bueno. Eso nos deja un margen bastante pequeño para compatibilidades menores a nueve sobre diez, lo que nos brinda mucha esperanza para conseguir un donante compatible de médula ósea. Solamente a nivel mundial se estima que entre el uno al cinco por ciento de la población no no tiene un donante compatible. A partir de esta diapositiva y en las próximas vamos a ver el impacto de las incompatibilidades y los factores de rechazo para distintos tipos de trasplante. Las voy a ir pasando bastante rápido, destacando algunas cuestiones particulares en cada caso.
Ustedes pueden ir deteniendo el video y leyendo con más tranquilidad cada diapositiva, ¿sí? En el caso del trasplante de células madre hematopoyética, como ya hemos visto, tiene importancia clínica las diferencias de HLAA, BC y DR beta uno, principalmente, ¿sí? Hay ciertas diferencias que pueden considerarse permisivas, como por ejemplo diferencias alérgicas en regiones no involucradas en la presentación anti higiénica, es decir, partes de la molécula del MHC que no interaccionen con el TCR. Y después hay otras diferencias de HLA que tienen menor inmunogenicidad, es decir que van a generar una respuesta menos fuerte a nivel inmunológico. En el caso de donantes afroidéntico lo que aumenta el riesgo de rechazo es la presencia de anticuerpos anti HLA preformados en el receptor contra HLA del donante que no sean aquellos justamente en los que presentan compatibilidad.
Y después resulta muy interesante que hay determinados alelos de HLA como el W cuatro o el C uno y el C dos, que si están presentes en el receptor actúan como ligando para receptores kir de las células NK del donante previniendo la probabilidad de rechazo de injerto contra huésped. En el caso del trasplante renal vemos que entre los factores de rechazo principales se encuentran los HLA A y B, no el C, y el HLADR. También, por supuesto, la presencia de anticuerpos preformados anti HLA del donante. La raza o grupo étnico del paciente, esto ya lo hablamos, tiene que ver con la diversidad genética, es decir, la probabilidad de identidad de HLA entre donante y receptor, y en el caso del trasplante renal, los pacientes se el riesgo de rechazo, y eso es un criterio para decidir si realizar o no un trasplante o si realizar o no un si realizar o no un trasplante o si realizar o no un trasplante dependiendo las condiciones en las que se dé se tenga que dar ese trasplante. En el caso de trasplante cardíaco, vemos de nuevo que los HLA AB yDR son los que tienen mayor importancia en el rechazo del del órgano, la presencia de anticuerpos preformados anti HLA del en el receptor también es importante, y resulta muy interesante que dependiendo de contra qué HLA sean esos anticuerpos, va a haber un cierto fenotipo de rechazo en particular, ¿sí?
En el caso del anti HLA clase uno va a haber un retraso temprano y severo con vasculopatía del haloinjerto, y en el caso de presentarse anti HLA clase dos va a manifestarse como una enfermedad arterial coronaria asociada a trasplante. Por otro lado en el caso del trasplante hepático, aquí tiene tiene el interés la haber padecido infecciones virales previas por citomegalovirus. ¿Por qué? Porque determinados anticuerpos contra fitomegalovirus pueden presentar una compatibilidad parcial para HLA de clase uno, es decir, pueden ser capaces por mimetismo molecular de reconocer HLA clase uno, que llevaría un rechazo agudo, ¿sí? O bien con los HLADR llevaría un rechazo crónico.
Lo que resulta muy interesante aquí es que las pruebas cruzadas positivas, ¿se acuerdan esas pruebas cruzadas donde contrastaban entre sí, si pruebas cruzadas donde contrastaban entre sí células del donante con suero del paciente? Bueno, en caso de que esas pruebas cruzadas sean positivas, no necesariamente significa que va a existir un rechazo hiperagudo en el caso del trasplante hepático. Que va a existir un rechazo hiperagudo en el caso del trasplante hepático, pero aquí tiene muchísima relevancia la incompatibilidad del grupo AVO, como un desencadenante del rechazo hiperagudo. Por otro lado, tenemos el trasplante pulmonar, donde diferencias en el HLADR da, aumenta el riesgo de rechazo temprano, mientras que diferencias en el HLAB reduce las probabilidades de rechazo en el primer año, y aquí la generación de anticuerpos antiHLA clase uno luego de realizado el trasplante no es que tengamos antiHLA preformado, sino que se generen antiHLA clase uno contra los HLA clase uno del donante posteriormente al trasplante, es lo que lleva al rechazo crónico con un síndrome de bronquiolitis obliterativa. El caso del trasplante de córnea, que normalmente se piensa de que el trasplante de córnea es el que menos problemas da, bueno, aumenta el riesgo de rechazo en aquellos pacientes que presentan córneas vascularizadas.
Por otro lado, existen otros factores que están en estudio, ¿sí? Antígenos HLA no clásicos, como HLAE y HLAG, que se ha visto que en algunos casos pueden prevenir el rechazo agudo o, a no HLA, es decir, la presencia de anticuerpo contra otros antígenos que no son HLA, como anticuerpos contra células endoteliales, contra vimentina. Bueno, estos también pueden tener cierta relevancia en la probabilidad de rechazo o aceptación de los trasplantes. Finalmente, vemos que existen polimorfismos de HLA asociados al desarrollo de enfermedades autoinmunes. Lo que se ha visto es que a determinados alelos de HLA se asocian al desarrollo de enfermedades autoinmune, tanto predisponiendo para el desarrollo de la enfermedad como protegiendo para el desarrollo de la enfermedad.
Más adelante en la cursada verán que las enfermedades autoinmunes son de una etiología muy amplia, es decir, pueden verse desencadenada tanto por factores genéticos, por factores otros factores fisiológicos, pero también factores externos, ¿sí? Ambientales. Y resulta que entre los genéticos se encuentran los alelos de HLA. Muy bien, eso es todo. Muchas gracias por su paciencia, espero que hayan disfrutado de los teóricos y son libres.