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Aparte, veremos los principales conceptos sobre ser unas presentadoras de antígenos.
¿Qué son las células presentadoras de antígeno? Básicamente, son células que van a activar a las células T y, eventualmente, pueden interactuar también con células efectoras. Son células que se encuentran ubicadas en sitios estratégicos, realmente asociadas a las puertas de entrada de patógenos. Se encuentran en esos lugares para facilitar la detección de los antígenos de estos microorganismos.
Como esperar, estas células expresan una gran cantidad de receptores de patrones de patógenos. Como hemos mencionado en alguno de los vídeos anteriores, resaltamos que las células presentadoras de antígeno emplean tres señales para comunicarse con los linfocitos.
Por un lado, la presencia de un péptido cargado en MHC clase II. Por otro lado, moléculas coestimuladoras, las cuales se originan debido a la presencia de determinados receptores de patrones de patógenos, los cuales favorecen esta estimulación. Y, finalmente, una serie de citoquinas, las cuales intervendrán en la activación de los linfocitos T y, particularmente, en los mecanismos de diferenciación que ocurrirán a continuación.
Respecto a las células presentadoras de antígenos, tenemos muchas de todas las principales y las que son más eficientes para lograr la activación de los linfocitos: las células dendríticas. Veremos a continuación que existen diversas subclases de células dendríticas de distintos orígenes.
Los macrófagos también pueden funcionar como células presentadoras de antígenos. De hecho, hay un subset de células dendríticas que derivan directamente de monocitos. Los linfocitos B forman finalmente el último de los grupos de células presentadoras profesionales. Los linfocitos B presentan antígenos a los linfocitos T para lograr su cooperación y, de esa manera, generar respuestas frente a antígenos dependientes.
Las células endoteliales son otro tipo de células que, eventualmente, debido a la presencia de algunas citoquinas, pueden presentar antígenos en el contexto de MHC clase II. En algunos modelos experimentales, se ha visto que es posible inducir la expresión de MHC clase II en células mesenquimatosas e incluso en células epiteliales.
Recuerden que todas las células nucleadas del organismo expresan MHC clase I, por lo tanto, van a poder presentar antígenos a las células CD8 activadas. Sin embargo, este tipo de presentación antigénica, en general, tiene su función asociada a los mecanismos efectoras de la inmunidad celular.
Este cuadro lo que intenta es resumir algunos de los conceptos que hemos mencionado hasta el momento. Las células dendríticas, precisamente, expresan MHC clase II de forma constitutiva y, eventualmente, pueden ser inducidas por interferón gamma. De la misma manera, el interferón gamma puede inducir la expresión de MHC clase II en un montón de otros tipos de células.
La estimulación que las células dendríticas reciben favorece una mejor presentación antigénica, mediada por la presencia de CD40 ligando en los linfocitos. Es decir, existe un diálogo entre la célula presentadora de antígeno y los linfocitos.
El efecto final es la activación de este tipo de células. Los macrófagos, a diferencia de las células dendríticas, tienen una baja expresión de MHC clase II, la cual puede ser eventualmente inducida por interferón gamma. Los tipos de estimulación que pueden recibir también son bajos y eventualmente van a ser inducidos por la presencia de este tipo de citoquinas.
La función de los macrófagos es, en esencia, similar. Los linfocitos también utilizan CD40 ligando como un factor para mejorar la presentación antigénica. En este caso, CD40 ligando es presentado por un tipo particular de célula llamada células T helper foliculares.
El objetivo final es la cooperación de los linfocitos T. Respecto a otro tipo de células, la expresión de MHC clase II es muy baja y eventualmente podría llegar a ser inducida en un contexto inflamatorio.
Las células dendríticas deben integrar diversos tipos de señales que obtienen del medio en el cual se encuentran. Como habíamos mencionado, en general, las células dendríticas se encuentran asociadas a la puerta de entrada de los patógenos.
En este caso, en el esquema se expresa cómo puede haber una relación entre señales y estromales por las células dendríticas. Además, otras células de la inmunidad innata pueden cooperar con las células dendríticas para lograr una mayor activación de las mismas a través de citoquinas.
Los macrófagos y las células NK pueden favorecer la activación de las células dendríticas. Eventualmente, otras células de la inmunidad innata, por ejemplo, aquellas que están relacionadas con la respuesta frente a parásitos, también pueden interaccionar con este tipo de células.
El objetivo final de la célula dendrítica es activar a la célula T, la cual se va a diferenciar eventualmente gracias a la serie de citoquinas que son producidas por la célula dendrítica o que se encuentran en el medio, proveniente de otro tipo de células.
Estos son los distintos tipos de células dendríticas que podemos encontrar. Fíjense que existe una relación entre el tipo de patógeno o, en este caso, de fuente de antígenos. Pueden ser tumores, virus, patógenos intracelulares, alérgenos, parásitos, hongos o bacterias.
Estas células se encuentran relacionadas con la activación de un tipo particular de célula dendrítica. En primer lugar, podemos mencionar a las células dendríticas plasmacitoides, las cuales reconocen principalmente la presencia de virus y tumores circulantes en sangre.
En este tipo de célula, una vez que se activa, la fuente importante de interferón es de tipo 1, los cuales intervienen en las respuestas antivirales. Eventualmente, este tipo de células busca la activación de los linfocitos T CD8.
Luego, tenemos dos variedades de células dendríticas clásicas, derivadas a partir de precursores mieloides: tipo 1 y tipo 2. Las del tipo 1 producen, básicamente, interferones de tipo 3, es decir, interferón gamma, y generan grandes cantidades de citoquinas que favorecen la diferenciación de linfocitos T hacia el fenotipo TH1 en respuestas inmunes celulares.
Las células dendríticas clásicas de tipo 2 son muy variables en respecto a las citoquinas que pueden producir una vez que son activadas, pudiendo estar relacionadas con la inducción de la diferenciación de linfocitos T a prácticamente todos los subtipos conocidos, incluyendo células regulatorias.
Además de las variedades que acabamos de mencionar de células dendríticas mieloides, tipo 2 y las células dendríticas plasmacitoides derivadas, todas ellas de precursores mieloides, existen otras células dendríticas también obtenidas a partir de precursores mieloides, pero en este caso derivadas de monocitos.
Eventualmente, podemos diferenciar este tipo de células de otras células presentadoras de antígenos, como los macrófagos. Pero, como ven, muchas veces no es posible una diferenciación completa entre ellas. Parte de los estudios han permitido diferenciar las células cuando se buscan determinadas proteínas en la superficie de las células, las cuales funcionan como identificadoras de las distintas subclases.
En general, se ha intentado buscar determinados receptores de patrones de patógenos como elementos para diferenciar una clase particular de célula dendrítica. Actualmente, se utiliza, entre otras cosas, la expresión de determinados factores de transcripción por parte de este tipo de células para ayudar en su clasificación.
Las células dendríticas fueron descubiertas por Ralph Steinman. Este canadiense trabajaba en los EE. UU. y describió cómo existían células de origen mieloide que intermediaban en la presentación de antígenos a los linfocitos T. Debido a que en investigaciones previas se había observado que, cuando uno inyecta antígenos en un animal, estos no terminan directamente en las células T, sino que había otro tipo de células que intermediaban en este fenómeno.
Es importante tener en cuenta que Ralph Steinman recibió el premio Nobel, pero falleció tres días antes de que esto fuera anunciado. Él falleció debido a un cáncer de páncreas. Es interesante que, en las últimas etapas de sus investigaciones, él se encontraba interesado en la utilización de las células dendríticas como vacuna para la inmunización contra tumores.
Como hemos visto, existen diversos tipos de células dendríticas con funciones esencialmente diferentes. Sin embargo, podemos mencionar algunas cuestiones que son comunes a ellas. Primero, las células dendríticas se encuentran dispuestas en lugares estratégicos para el encuentro con sus respectivos antígenos.
Logran la captación de los tipos de proteínas a través de la endocitosis o a través de la pinocitosis. Una vez que han reconocido la presencia de patrones, el siguiente fenómeno que ocurre es el de activación. Este fenómeno se encuentra asociado a la producción de interferones debido al proceso inflamatorio que usualmente se ve asociado a la presencia de los microorganismos.
Una vez que la célula se activa, pasa a un proceso de maduración. Por un lado, cambian el tipo de receptor de MHC, lo cual le permite migrar desde la puerta de entrada hacia los órganos linfoides secundarios. Es el sitio donde ocurrirá la presentación antigénica.
Además, este tipo de células deja de cumplir las funciones que cumplía anteriormente, disminuye la captación de antígenos y se favorecen los fenómenos de presentación y coestimulación. Esta diapositiva y la siguiente intentan esquematizar cómo son las distintas fases a través de las cuales las células dendríticas captan antígenos y migran hacia los órganos linfoides secundarios.
Tanto en la piel como en el intestino, nosotros encontramos células dendríticas de distintos orígenes. Podemos encontrar células dendríticas de origen mieloide, tanto en la dermis como en la lámina propia intestinal. Eventualmente, podemos ver células dendríticas asociadas directamente al epitelio, como son las células de Langerhans, derivadas de precursores en el saco vitelino.
Estas células migran hacia la piel y allí se encuentran a la espera de la presencia de determinados tipos de antígenos. En general, este tipo de célula dendrítica tiene un rol más bien tolerogénico, como vamos a ver más adelante.
Eventualmente, también podemos observar cómo las células dendríticas interactúan con las células epiteliales e incluso logran generar prolongaciones que se meten entre las células epiteliales y llegan a la luz intestinal para lograr la captación de antígenos.
Las células dendríticas que se encuentran en el intestino, también, por lo general, tienen un rol tolerogénico, produciendo citoquinas antiinflamatorias que inducen la producción de células regulatorias. Esto es debido a que, en este tipo de ambientes, hay abundante presencia de flora propia.
Eventualmente, las células podrían encontrar antígenos extraños en el contexto de un proceso inflamatorio e iniciar una respuesta inmune, para lo cual emigran a través de los vasos linfáticos hacia los ganglios. Una vez que las células dendríticas llegan a los órganos linfoides secundarios, como podrían ser los ganglios, pueden generarse distintos tipos de eventos.
Pongamos que la célula dendrítica ha captado antígenos y quiere presentarlos. En ese caso, dependiendo de cuál ha sido el contexto de citoquinas en el cual las células dendríticas fueron activadas y el tipo de receptores de patrones de patógenos que fueron activados por los microorganismos, este tipo de células va a generar los mecanismos de presentación antigénica.
Donde van a prevalecer determinados tipos de citoquinas. Obviamente, una vez que se ha generado la activación de los linfocitos T, lo que observamos es una diferenciación a distintos tipos de efectores. Este es el rol efector en la inmunidad que tienen la mayoría de las células dendríticas.
Cuando se activa, eventualmente podría darse el caso que la célula dendrítica se encuentra infectada, suponemos por un virus o una bacteria intracelular. En este caso, hay una presentación directa de los antígenos en la célula, pero generalmente con un deseo para la producción de linfocitos de tipo TH1.
Eventualmente, las células dendríticas también pueden generar un fenómeno denominado presentación cruzada, en el cual se obtienen antígenos de la vía extracelular, pero son presentados en el contexto del MHC clase I para activar linfocitos T CD8. Este fenómeno lo describiremos más adelante.
Los otros fenómenos en los cuales las células dendríticas se muestran relacionadas con la generación de células T regulatorias, como vimos, podrían ocurrir a nivel central o a nivel periférico, como en las mucosas. Observamos lo mismo en los ganglios linfáticos.
Otro de los fenómenos importantes relacionados con la presentación antigénica es la capacidad de las células dendríticas de dirigir el futuro de los linfocitos con los cuales se encuentran interaccionando. La presencia de determinados metabolitos durante la activación de la célula dendrítica genera una serie de señales que determinan que los linfocitos expresen un tipo particular de molécula de adhesión y un tipo particular de receptores de citoquinas.
Por lo tanto, se genera una necesidad de dirigirse a determinado tipo de tejido. Las siguientes diapositivas positivas verán cómo todos los mecanismos que ocurren dentro de la célula dendrítica para lograr la presentación antigénica.
Tanto las células dendríticas como cualquier célula nucleada son capaces de presentar a través de la vía de MHC clase I. Esta forma de presentación se logra a través de la obtención de péptidos a partir de proteínas que se encuentran en el citosol.
Las proteínas que se encuentran en el citosol eventualmente son transportadas al retículo endoplasmático, donde son cortadas en pequeños péptidos. Estos péptidos son trasladados desde el citosol hacia el retículo por un sistema que depende del consumo de ATP.
A su vez, el sistema se encuentra relacionado con otros. Dentro del retículo, se encarga de la carga de los péptidos en las moléculas de MHC clase I. Eventualmente, una vez que ha sido alojado un péptido en esa molécula, se produce la migración de elementos a través del sistema de Golgi y de membranas hasta llegar a la superficie celular.
El objetivo de los péptidos cargados en MHC clase I es ser reconocidos por las moléculas CD8 presentes en este tipo de linfocitos. La unión de un TCR a un péptido rectificado activa la vía de presentación de MHC clase II, que es específica de las células presentadoras profesionales.
Esto lo vamos a observar en las células dendríticas, macrófagos y los linfocitos B. Eventualmente, vimos que podía ser inducido en otro tipo de células en un contexto no fisiológico. La presentación de antígenos tiene que ver con la obtención de péptidos a partir de proteínas que han sido captadas por endocitosis o fagocitosis.
Eventualmente, vesículas que derivan del retículo endoplasmático se fusionan con el citosol. Son las vesículas cargadas de MHC clase II y allí se produce la carga del péptido en la molécula de clase II. Para evitar la carga prematura de péptidos en el retículo, existe una proteína invariante que funciona como un tapón, el cual es eliminado cuando se produce la fusión de las vesículas.
El destino final será la membrana plasmática, donde el MHC clase II es reconocido por la molécula CD4 y se produce la presentación del antígeno. La tarea de las células CD4 positivas es importante.
Una variante a formas de presentación es la presentación cruzada. Durante la presentación cruzada, las células dendríticas presentan antígenos a través de la vía de MHC clase II. Sin embargo, a través de diversos mecanismos, algunos de los cuales no han sido del todo aclarados, los péptidos salen de las vesículas donde se encuentran y pasan al citosol.
Una vez en el citosol, estos péptidos se unen a MHC clase I y son transportados hacia la superficie celular. De esta manera, nosotros vamos a tener antígenos que originalmente vienen de la vía de procesamiento en MHC clase II, presentados a células de tipo CD8. Esto es importante en la respuesta inmune frente a algunos tipos de virus y frente a tumores.
Si bien estas imágenes resultan un poco cargadas de información, intentan resumir un poco cómo son las características generales de las células dendríticas clásicas de tipo 1 y tipo 2. Como habíamos mencionado, las células dendríticas de tipo 1 se especializan en la presentación antigénica, sobre todo de aquellos antígenos que han sido obtenidos a partir de patógenos intracelulares.
Por lo tanto, cuando se activan los receptores de patrones de patógenos que están en este tipo de microorganismos, es que la célula finalmente logra una activación adecuada. El producto de esta activación será la producción de citoquinas proinflamatorias e interferón gamma, eventualmente, además de citoquinas que favorecen su interacción con los linfocitos T.
Por otro lado, las células dendríticas clásicas de tipo 2 son mucho más heterogéneas en respecto a la cantidad de receptores que expresan en membranas. Más que nada, este tipo de células expresa una gran cantidad de lectinas que reconocen, entre otras cosas, bacterias extracelulares o virus.
Obviamente, los receptores de patrones de patógenos son muy variables y reconocen una gran cantidad de productos bacterianos. Eventualmente, las células pueden producir una gran variedad de citoquinas proinflamatorias como antiinflamatorias.
Este grupo de células dendríticas comunes, junto con las dos mencionadas previamente, son las células plasmacitoides. Estas son similares a las células plasmáticas, ya que producen a su vez gran cantidad de interferón alfa. Se acumulan en la circulación sanguínea y tienen la capacidad de circular entre los ganglios.
A diferencia de las otras células dendríticas que habíamos mencionado anteriormente, expresan un repertorio reducido de receptores de patrones de patógenos, la mayoría de ellos destinados al reconocimiento de virus o de patógenos intracelulares.
Esta diapositiva lo que intenta resumir son los mecanismos de migración de las células plasmacitoides. Ya que dijimos que, en general, las podíamos encontrar en circulación en el torrente sanguíneo o eventualmente entre los distintos ganglios linfáticos. Para ello, cuentan con un gran arsenal de distintos tipos de receptores de citoquinas, los que les permiten direccionarse hacia distintos tipos de tejidos.
Las principales funciones de las células plasmacitoides, por lo tanto, van a estar relacionadas con generar una actividad a través de la producción de grandes cantidades de interferones de tipo 1 y, actualmente, lograr la activación de células NK a través de la producción de citoquinas como IL-12.
Este tipo de células también se encuentran relacionadas con la capacidad de presentación antigénica, tanto en MHC clase I como en MHC clase II, y la generación de moléculas coestimuladoras, como es el caso de los interferones y citoquinas. Las células producen, en general, la diferenciación de células CD4 a tipo TH1 y la activación de células CD8.
Sin embargo, este tipo de células plasmacitoides han sido involucradas en otro tipo de respuestas. De forma interesante, pueden estar relacionadas con la inducción de células T reguladoras o respuestas antiinflamatorias.
En la producción, eventualmente, de algunas variedades debido a su capacidad de procesar y presentar antígenos obtenidos a partir de células tumorales, ha habido un interés en conocer cuál es el rol de este tipo de células en relación con la presencia de tumores.
Lo que se ha visto es que funcionan en un equilibrio, a veces no tan estable. Por un lado, tienen una capacidad inmunosupresora, lo cual genera células T reguladoras que apagan las respuestas inmunes frente a los tumores, favoreciendo el crecimiento tumoral.
Sin embargo, como presentan antígenos tumorales, pueden tener una importante actividad antitumoral, tanto directa como indirecta. Tanto las células dendríticas clásicas como las células dendríticas plasmacitoides podrían tener un rol supresor sobre el sistema inmune, ya sea secretando citoquinas antiinflamatorias que son capaces de disminuir respuestas inmunes adaptativas, como a través de la inducción de las células T reguladoras.
Sin embargo, han sido descritas otro tipo de células, las cuales, derivadas a partir de precursores mieloides, tienen capacidad supresora. Estas células han sido estudiadas cuando se generan en procesos inflamatorios crónicos o en tumores malignos, es decir, en escenarios completamente patológicos. Tienen una actividad supresora sobre el sistema inmune y pueden tener tanto un perfil de tipo granulocitos, similares a polimorfo nucleares, como los macrófagos.
Cuando nosotros nos encontramos con un tumor, podemos observar que este se encuentra infectado por este tipo de células y, en general, eso favorece el crecimiento.