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En la tercer fase de escape tumoral, las células del sistema inmune continúan con alguno de los mecanismos ya descritos. A la pérdida de expresión del MTC de clase 1 se suma la pérdida de expresión de algunos de los antígenos. A medida que la edición del tumor por parte del sistema inmune se hace cada vez más intensa, finalmente las células tumorales logran inducir alergia o supresión en el sistema inmune.
Mecanismos que nosotros hayamos visto relacionados con la tolerancia periférica o el control de la respuesta inmune. Esta es una lista de algunos de los factores solubles relacionados con los mecanismos de escape tumoral. La producción de este lock in a 10 o TGF-beta, además de inducir a energía de los linfocitos T, inhibe la diferenciación hacia los perfiles de H1 necesarios para la eliminación de las células tumorales.
La producción de ese eje de 2 se encuentra relacionada con la inducción de IDO. La haciéndola mino 23 de oxígeno Haza es una enzima que se encuentra en las fases iniciales de degradación de triptófano. La degradación de triptófano resulta en energía para los linfocitos T, al mismo tiempo que la producción de kim unen y nash. Los productos de degradación del triptófano resultan tóxicos y pueden inducir la apoptosis de estas células.
Otros factores solubles que pueden inducir apoptosis en la ciudad del sistema inmune son las ligando y mica. En los tumores es común observar la infiltración por parte del sistema inmune. Algunos infiltrados son ricos en macrófagos y células T regulatorias que producen intelecto y nadie, así como TGF-beta.
Como vimos, estos factores solubles inducen alergias en las células del sistema inmune, pero junto con interleuquina 6, vejez efe y PG 2, a su vez pueden inducir la producción de células mieloides supresoras. Las células mieloides supresoras son células derivadas de la médula ósea que siguen patrones de diferenciación similares a los de las células dendríticas o los macrófagos, o incluso los neutrófilos.
Sin embargo, los mecanismos de efectores son completamente diferentes. Las células inducen inhibición de las respuestas inmunes a través de la producción de una serie de enzimas que generan radicales libres y modifican el metabolismo de la arginina. Oído, una enzima que, como vimos, está relacionada con la modificación del metabolismo del triptófano.
Todos estos mecanismos llevan a una mayor inhibición del sistema inmune. Además de la producción de moléculas solubles, las células tumorales también generan mecanismos inhibitorios a partir de moléculas presentes en la membrana plasmática, tanto de las células tumorales como inducidas en algunas de las células del sistema inmune.
Estas moléculas inhibitorias modulan la constitución de las células T, disminuyendo las señales de activación y generando energía. 7 L 4 es una de las moléculas que fueron descritas inicialmente como uno de los inhibidores del sistema inmune. Su expresión es exclusiva de los linfocitos y se encuentra regulada en más luego de la activación del TCR.
Así, cumple una función de switch para decidir si se va a desarrollar una respuesta o no. Esto lo hace a través de su mayor afinidad por las moléculas con estimuladoras de 7 1972, también denominadas de 86 86, las células presentadoras de antígeno. De esta manera, desplaza 28 de estas moléculas, logrando la inhibición de la señalización río abajo del TC.
Existen otros mecanismos que están relacionados con la expresión de CTL 4, como es la regulación en menos de algunas fosfatasas o algunos efectos que podrían estar relacionados con el citoesqueleto. Además, otro de los mecanismos por los cuales el CTL 4 induce energías en los linfocitos es a través del secuestro de bebés 7 por parte de las células T regulatorias, las cuales se expresan en gran cantidad de CTL 4.
Las células tumorales, a su vez, expresan el ligando de PDV PD1. Es una molécula que tiene unas localizaciones de membrana estable y que, al unirse a su ligando, inicia una serie de cambios río abajo que llevan a la activación de fosfatasas. Esta sopa tazas inactiva en las vías de señalización desde ese ere, pero uno aparece en su mayor expresión hacia la segunda y tercera ronda de días de división y expansión clonal.
Su expresión es dependiente de la activación y funciona más que nada en las fases avanzadas en la respuesta inmune, es decir, en los mecanismos efectores, cuando los linfocitos T deben encontrarse con aquellas células que deben, por ejemplo, eliminar por apoptosis. La expresión del PDL 1 en los tejidos funciona como un mecanismo de inhibición del sistema inmune, y los tumores expresan gran cantidad de PDL 1.
La expresión de las moléculas solubles o ligandos inhibitorios presentes en las células tumorales o inducidas por ellas en otro tipo de células asemeja al microambiente tumoral a lo que sucede en la desidia de la implantación de la placenta. En estas dos localizaciones, podemos observar la presencia de FAS, llegando a chele AG 2 y 2, interleuquina 10 y TGF-beta como algunas de las moléculas relacionadas con los mecanismos de evasión del sistema inmune.
Por lo tanto, en esencia, los mecanismos de evasión tumoral significan la estación de los mecanismos de tolerancia normales que tiene el sistema inmune para no atacar a los propios. Lo que se puede contraponer a estos mecanismos de evasión del sistema inmune es la estimulación del sistema, aplicando una serie de citoquinas, por ejemplo, o inhibiendo los puntos de inhibición del sistema inmune, algunos de los mencionados como CTL 4 y PD 1.
Vacunando a los individuos con tumores para inducir respuestas inmunes, ya sea con antígenos derivados del tumor, las dendríticas diseñadas para ese fin, a través de la generación de células T genéticamente modificadas para expresar un TCR específico para antígenos tumorales, como son las células CAR. La inmunoterapia del cáncer, entonces, consta de dos elementos principales.
Por un lado, la activación del sistema inmune utilizando citoquinas o la administración de células o anticuerpos que modulan funciones del mismo. La activación mediante citoquinas, como interleucinas 2, TNF alfa, interrumpirá 12 o interleuquina 6, es eficiente en aquellos tumores que son naturalmente inmunogénicos, como el melanoma, el adenocarcinoma de riñón o el adenocarcinoma de colon.
Los pacientes con estos tumores se ven beneficiados de la administración de estas citoquinas porque ya existe una respuesta inmune funcional. Además, se pueden administrar factores estimulantes de colonias de tipo granulocitos monocitos en aquellos individuos que se encuentran en tratamiento con quimioterapia para favorecer la producción de polimorfo nucleares.
La administración de anticuerpos tiene como fin el bloqueo de aquellas moléculas inhibitorias del sistema inmune. También se pueden administrar células o antígenos como vacunas, y principalmente se utilizan las células dendríticas o vehículos para generar vacunación frente a tumores.
Los anticuerpos son opcionales y pueden utilizarse para inducir la eliminación de algunos tipos de células tumorales, por ejemplo, rituximab, que reconoce el antígeno CD20 presente en la superficie de la mayoría de los linfomas y leucemias derivados de linfocitos. Otros anticuerpos monoclonales reconocen otras moléculas, como CD52 y CD22, presentes en otras formas de leucemias y linfomas.
Además, también se puede reconocer otra serie de marcadores en superficie, como el 29, proteína derivada del factor de crecimiento, el receptor del factor de crecimiento epidérmico presente en células de cáncer de mama. El anticuerpo trastuzumab reconoce estancó proteínas e induce eventualmente la citotoxicidad medida por anticuerpo o la inhibición de ese receptor.
Los anticuerpos monoclonales también pueden utilizarse como inhibidores de punto de chequeo, es decir, de otra manera, inhibidores de los inhibidores del sistema inmune. Lo que se busca con estos anticuerpos es liberar al sistema inmune de las restricciones a las que fueron impuestos por parte de las células tumorales durante los mecanismos de escape tumoral.
Así, tenemos anticuerpos anti CTL 4, anti PD 1 o anti PDL 1. Estos anticuerpos han demostrado que son capaces de inducir regresiones de los tumores prolongadas en el tiempo.