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Bueno, en la clase anterior habíamos visto el tema de excipientes y, en particular, vimos conservantes. Y en esta clase, vamos a continuar con lo que son los excipientes que tienen acción de antioxidantes.
Para eso, vamos a hablar un poquitito primero de lo que es la oxidación. Y como es conocido, la mayoría de los activos de los IFAs es posible que se oxiden. Y alguno de esos procesos no generan participación del oxígeno, ya que puede ser también, como en el caso de la acomorfina, que sea un proceso de pérdida de electrones por parte de la molécula. Pero, sin embargo, en la mayoría de los casos, como cualquier proceso de oxidación, la oxidación de un activo también se produce en presencia de oxígeno.
Para hablar un poquito de los antioxidantes en las formulaciones farmacéuticas, podemos decir que el oxígeno molecular que está disuelto en una formulación, por ejemplo, líquida, es responsable de fenómenos de autooxidación en cadena. Esa autooxidación la sufren algunos grupos funcionales, tanto tales como grupos funcionales que están que forman parte del IFA de la molécula orgánica, como ser un grupo carbonilo, un grupo carboxilo, un doble enlace, un triple enlace, y que transcurre a través de la formación de radicales libres, que son los que van a propagar el proceso de oxidación.
En el caso, por ejemplo, de los aldehídos, se oxida a través de un mecanismo de radicales intermedios, en los cuales el oxígeno molecular reacciona con el aldehído y da lugar a un ácido carboxílico. Esto sería, por ejemplo, una degradación del activo por oxidación del mismo. En el caso de los polinsaturados, que son aquellas moléculas de doble triple enlace que no sean conjugados, presentan una velocidad de oxidación muy rápida también.
¿Cuáles son los tipos de reacciones de oxidación? Uno es muy conocido, que es el enranciamiento, y es uno de los más comunes, por no decir que es el más común, en el caso de alimentos que tienen algún tipo de grasas, sea saturadas o grasas insaturadas. Y en muchos casos, este tipo de oxidación se produce por la presencia de enzimas, enzimas bacterianas que aparecen en ese lugar debido a una contaminación previa. Y los más susceptibles, en el caso de los activos de los IFAs, son los ácidos grasos.
También hay que decir que hay ácidos grasos que forman parte de la formulación, que son excipientes y que acompañan al IFA. Y muchas veces, el enranciamiento de la formulación se debe a la presencia de oxidación en los ácidos grasos que son excipientes y no en el IFA propiamente dicho.
Otro proceso es la fotooxidación, en el cual la luz, la radiación, facilita la unión del oxígeno a los dobles enlaces con formación de los hidroperóxidos. En este caso, en particular, los IFAs más susceptibles de ser fotooxidados son los insaturados y también el ácido retinoico.
¿Qué es un radical libre? Si bien ustedes ya han dado este tema, han mencionado en otras asignaturas, podemos brevemente mencionar que los radicales libres son átomos o grupos de átomos que tienen un electrón desapareado o libre, y tienden a captar un electrón de moléculas estables con el fin de alcanzar la propia estabilidad. Una vez que ese radical libre, que puede ser un átomo, un grupo de átomos con un electrón desapareado, consigue el electrón que necesita, la molécula estable se lo cede y la misma se convierte a su vez en un radical libre, y ahí se comienza lo que es la oxidación, una reacción en cadena que va a terminar, que va a dar como resultado, que va a terminar en un producto oxidado.
En relación a la vida media biológica del radical libre, es de muy pocos segundos, microsegundos, pero tiene una gran capacidad de reaccionar con otras moléculas, provocando un daño también a moléculas, membranas celulares y tejidos.
En este esquema podemos ver cómo es el proceso de oxidación en cadena. Y como habíamos dicho, comienza con el iniciador, un radical libre que se une a un RH. Ese RH, por ejemplo, un activo, se aparea, le saca un protón, y el R, que era parte del IFA, ahora se convierte propiamente dicho en un radical libre. Ese radical libre reacciona con el oxígeno presente y da lugar a otro radical, y así sucesivamente se hace lo que se conoce como una reacción en cadena.
¿Cuáles son los agentes catalizadores de la oxidación? La temperatura, la presencia de protones, la luz y trazas de metal. Con lo cual, teniendo en cuenta esto, podemos también pensar cuáles serían las alternativas posibles para evitar la oxidación de una formulación farmacéutica.
Por ejemplo, en el caso de la temperatura, se sabe que a bajas temperaturas los procesos de oxidación son menores. Si lo analizamos desde el punto de vista de los alimentos, por eso los alimentos se conservan a bajas temperaturas, porque tardan más en oxidarse. Muchas veces, la presencia de protones, por eso tiene que estar recubierto y tiene que tener, por ejemplo, un pH regulado para no favorecer la oxidación. La presencia de la luz, por eso muchos, muchas formulaciones vienen en frascos color ámbar o color caramelo o protegidos de la luz, o por ejemplo, las formulaciones semisólidas, cremas, pomadas y demás, también vienen en bases que no dejan pasar la luz. Y trazas de metales.
En el caso de muchos, eh, muchas formulaciones, eso no hay ningún problema porque están envasados en, eh, eh, materiales plásticos. Y en el caso de que hubiera algún tipo de envases metálicos, como pueden ser, eh, las pastas dentales, entre otros, o algún tipo de formulaciones en miscelas, hay que tener cuidado que esa, que el envase tenga un recubrimiento interno para evitar que haya trazas. No obstante, las trazas de metales también pueden venir del propio proceso de la producción de un medicamento.
¿Cómo evitar los procesos de oxidación? Hay que controlar los factores que favorecen que aceleran, como habíamos dicho: evitar el contacto con oxígeno, evitar la temperatura, evitar las trazas de metales, y también adicionar antioxidantes. Para evitar el contacto con el oxígeno, en muchos casos hay que realizar el envasado en atmósfera inerte, eh, se lo tiene que envasar en recipientes herméticos que no permitan el paso del oxígeno, y también recomendar al paciente que lo conserve siempre bien cerrado. Hay que utilizar envases que impidan la incidencia de las radiaciones, como habíamos dicho previamente, y también evitar la presencia de metales.
En el caso de que fuera muy difícil hacerlo, hay que usar quelantes, que es un tipo particular de antioxidante que se acompleja esa traza de metal y así impide el proceso de oxidación. Se sabe que la mayor, de mayor parte, gran parte de las sustancias oxidantes son de naturaleza orgánica, tipo fenólico o amínico fenólico, y suelen ser liposolubles o muestran también una lipofilia equilibrada, interfase, es decir, que se puede ubicar en la interfase de una, por ejemplo, una emulsión. Y por otro lado, los agentes quelantes, por lo general, son más solubles e impiden el efecto catalítico de los metales, como hemos dicho, por formar quelatos o formar complejos que son insolubles.
¿Cuáles son las condiciones ideales de un antioxidante? Las condiciones ideales son muy similares o la misma que para otro tipo de excipientes. Por ejemplo, no debe reaccionar, no debe, eh, degradar al principio activo, no debe, eh, impedir que el principio activo cumpla con su efecto terapéutico. Obviamente, tiene que ser efectivo frente a cualquier proceso de oxidación. Tiene que, tiene que ser capaz de oxidarse él, de auto-oxidarse, oxidarse él mismo en la concentración en la cual uno lo está usando en la formulación. Debe tener una solubilidad adecuada en ambas fases, que eso a veces es muy, muy complicado lograr. Por eso vamos a ver posteriormente que hay antioxidantes de fase acuosa y antioxidantes de fase oleosa. Y tratar de ser lo más neutro posible. Obviamente, tiene que ser inocuo, no tiene que reaccionar con el envase, no tiene que reaccionar con otros excipientes de la formulación, y ser estable en el periodo de hasta el periodo de caducidad de la formulación propiamente dicha.
¿Cuáles son los mecanismos por los cuales los antioxidantes ejercen su efecto e impiden que el fármaco se oxide? El mecanismo uno, podemos decirlo, dividirlo en distintos mecanismos. El uno es aquel en el cual el excipiente antioxidante tiene un potencial de oxidación mayor que el IFA. Es decir, se va a oxidar el primero y el IFA, posteriormente. El mecanismo más común de los antioxidantes solubles. Entonces, si se logra que se oxide primero el antioxidante excipiente, es muy probable que no se oxide el fármaco posteriormente. Se los denomina reductores y van a entregar un electrón o un hidrógeno y de esa manera van a inhibir a los radicales libres. Ejemplo: ácido ascórbico, bicarbonato de sodio, metabisulfito de sodio y tiosulfato. En este caso, eh, posiblemente todos ustedes saben o la mayoría de ustedes saben, si no lo pueden chequear, eh, los vinos tienen sulfitos. Y fíjense en la etiqueta que dice "contiene sulfitos". Eso significa que esos vinos tienen antioxidantes. Y por una legislación propia, eh, de la industria del alimento, tiene que figurar que contiene antioxidantes. Esa, esa mención "contiene sulfitos" es porque tiene sulfito de sodio, que es un antioxidante.
Mecanismo de acción dos: son aceptores de radicales libres, y el mecanismo más común en los antioxidantes solubles en fase oleosa. Se los llama bloqueantes y por lo general entregan protones al medio y de esta manera también inhiben la propagación del proceso de oxidación. Entre los más comunes tenemos el BHT (butilhidroxitolueno), tocoferoles y ésteres del ácido ascórbico.
Mecanismo de acción tres: son los que retardan la formación de radicales libres. No es que la impiden, pero, eh, la retardan en función del tiempo y, por lo tanto, eh, de acuerdo a cuánto tiempo tienen capacidad de retardar la oxidación, ahí vamos a tener el periodo de caducidad de ese medicamento. Actúan formando complejos o formando quelatos con las trazas de metales. Y si ese complejo o ese quelato es estable, se puede considerar que la formulación va a ser estable por un buen tiempo, por un año, por dos años. Por el caso típico de estos excipientes es el, el etilendiaminotetraacético disódico, que es el que tiene más capacidad para formar esos quelatos o esos complejos.
Y el mecanismo de acción cuatro, se puede decir que es un mecanismo per se o que es una mezcla de los otros, de cualquiera de los otros tres mecanismos previos, ya que en este mecanismo lo que se produce es un efecto sinérgico de las sustancias que se agregan, como por ejemplo, el ácido cítrico, el ácido fosfórico, el ácido tartárico, que son los que entregan un electrón o un hidrógeno, pero a su vez no sirven como antioxidantes. Por eso hay que combinarlos con un antioxidante propiamente dicho, porque potencia el efecto de cualquiera de los otros que vimos.
Previendo para los antioxidantes, los excipientes antioxidantes más empleados en fase acuosa son el bisulfito de sodio, metabisulfito de sodio, sulfito de sodio y tiosulfato. En la tabla, y pueden ver las concentraciones más habituales en las cuales se usa y también actúan en un pH relativamente similar, excepto el tiosulfato de sodio. Fíjense que son activos desde un pH 1 hasta casi un pH neutro, 6 o 7 aproximadamente. Son incompatibles con distintos IFAs que están descritos ahí. Y como propiedades, por ejemplo, el bisulfito de sodio tiene un sabor desagradable y es inestable al calor, con lo cual tendríamos que tener presente dos cosas: una es que si se usa bisulfito para conservar, habría que agregar un endulzante y también un saborizante a la forma farmacéutica final, por un lado. Y por otro lado, no sería deseable que esa formulación se esterilice por calor, por qué, porque el antioxidante es inestable.
En el caso del metabisulfito de sodio, que es posiblemente el más usado de los antioxidantes de fase acuosa, también tiene sabor desagradable, con lo cual habría que nuevamente agregar, adicionar un saborizante y/o un endulzante, y puede producir algún tipo de alergia. Esa es la razón por la cual hay que declarar qué tipo de antioxidante tiene el producto final.
Dentro de los antioxidantes de sistemas oleosos, podemos mencionar el palmitato de ascorbilo, butilhidroxianisol, ácido ascórbico, galato de propilo y tocoferol. Eh, tanto el BHT, posiblemente sea el más usado de todos para fase oleosa. Se lo usa para conservar, punto de vista conservar, me refiero a evitar la oxidación de ácidos grasos y aceites vegetales. Y el galato de propilo, que es muy usado en cosmética. Sin embargo, varios de esos tienen algunas incompatibilidades, con lo cual hay que tener presente cuando uno va a elegir un antioxidante, ya sea de fase oleosa o acuosa, cuáles son las incompatibilidades y qué tipo de formulación uno quisiera, eh, conservar desde el punto de vista de la oxidación, o sea, evitar la oxidación.
El ácido ascórbico, conocido por todos ustedes, muy probable. Fíjense, eh, lo puse a modo de ejemplo cómo es la reacción de oxidación. Se oxida el ácido ascórbico y así impide que se oxide el IFA. Es un donante de electrones y esta propiedad representa todas las funciones con oxidas que hay como donante de electrones. Es un potente antioxidante soluble en agua. Las especies de oxígeno reactivas, como son ahí, como figuran ahí, se reducen a agua, mientras que las formas oxidadas del ascorbato, que sería la segunda estructura química que está en en el la gráfica, son relativamente estables y no reactivas, por lo cual no causan daño celular. Entonces, el ácido ascórbico primero se oxida a ácido dehidroascórbico.
Dentro de los antioxidantes de fase oleosa, ya hemos mencionado al BHT y al BHA. En el caso del primero, es el más usado y se utiliza en combinación con algún secuestrante apropiado. Es estable a la temperatura, que es un dato bastante importante, y no representa el típico olor fenólico. En cambio, el butilhidroxianisol es menos potente que el anterior y, por lo tanto, se usa en mezclas sinérgicas con otros antioxidantes también de fase oleosa, como ser los derivados del galato. Se utilizan para preservar de la oxidación aceites animales, aceites vegetales, y también son los tocoferoles. Son los galatos, que ya lo habíamos, eh, mencionado previamente. Tanto uno como otros se utilizan para conservar grasas y aceites grasos. Y en el caso de los galatos, son posiblemente uno de los más empleados para lo que es la conservación en cosmética. Recordemos que la mayoría de los cosméticos también tienen ácidos grasos en su constitución y, por lo tanto, son relativamente fáciles de ser oxidados.
Fíjense, esto es un ejemplo, si no son los únicos, pero son un ejemplo, tal vez de los más conocidos de los IFAs que se emplean en formulaciones magistrales que ustedes podrían preparar en el futuro en su propia farmacia y que necesitan sí o sí tener un antioxidante: ácido ascórbico (la famosa vitamina C), ácido acelo, ácido retinoico (muy empleado en muchas formulaciones dermatológicas), ditranol, eritromicina (que es un antibiótico), espironolactona, hidroquinona, ketoconazol (que es un antifúngico), permanganato de potasio, peróxido de urea y vitamina E.
Y este es un simple ejemplo para que ustedes vean cómo, eh, se comporta en función del paso del tiempo una, una, un producto, un preparado semisólido de hidroquinona en emulsión en presencia y en ausencia de antioxidante. En este caso, el antioxidante que se usó es el metabisulfito de sodio o el ácido ascórbico. Fíjense que la primer línea vemos una, eh, degradación de esa emulsión de un color, eh, gris a un color marrón, que demuestra que ya en la primer semana, en la emulsión que no tiene antioxidantes, ya hay un, comienza un proceso de oxidación, que se hace mucho más visible a la cuarta semana, o sea, al mes. En el caso de la segunda línea, vemos que tanto la emulsión con metabisulfito y la tercera que contiene vitamina C, ácido ascórbico, no hay decoloración. Eso implicaría que se mantiene el color, se mantiene el mismo aspecto de la emulsión, lo que daría una idea de que no hay oxidación de la hidroquinona. Este es un ejemplo, pero como este se pueden ver mucho más.
Sin embargo, eh, se sabe que los antioxidantes pueden llegar a tener algún tipo de efecto no deseado sobre el organismo. Habíamos hablado de los sulfitos, sulfito de sodio, que se usa mucho en la industria del vino, que ya lo mencioné previamente, y también en productos farmacéuticos. Sin embargo, algunos de estos derivados pueden causar algún tipo de alergia, pueden causar asma en personas que son alérgicas. Y, eh, estos aditivos se han incluido en la lista de alérgenos en algunos países, y por eso se debe declarar en la etiqueta que lo contiene.
Ahora bien, ahora vamos a pasar al tema de saborizantes. Es otro de los excipientes que se los conoce como, eh, sustancias secundarias o auxiliares que favorecen la aceptación por parte del paciente, más que nada respecto a lo que se conoce como la palatabilidad, o sea, el sabor. Y es interesante saber, importante saber, que los sabores aceptables de una forma farmacéutica se relacionan con qué: con que el paciente puede identificar rápidamente el sabor. Ese sabor se tiene que desarrollar de manera inmediata y completa en la mucosa bucal, que es el lugar en el cual están las papilas gustativas. También tiene que dejar una aceptable sensación en la boca posteriormente. Sin embargo, tiene que tener una corta permanencia, es decir, el sabor tiene que ser, eh, como dice ahí, el desarrollo completo de aceptable sensación, pero permanecer poco tiempo en la mucosa bucal, es decir, desaparecer a los pocos minutos que uno ingirió esa formulación, y no tendría que dejar ningún sabor residual que sea indeseado.
Por eso, por ejemplo, hay estudios de palatabilidad en los cuales que se hacen en voluntarios humanos, en los cuales el, el estudio se hace de la manera que se mantiene, eh, 1 ml de esa formulación en boca, luego se escupe y se mide el amargor o la presencia de sabor al minuto, puede ser a los 5 minutos y a los 10 minutos para ver si existe sabor residual o no. Y se hace en voluntarios sanos, eh, por ejemplo, en seis, en ocho o en diez, para ver si estadísticamente cuál es el resultado del efecto inmediato de saborizante y el efecto residual.
Hay una cierta correlación entre el sabor y las características químicas, es decir, las características químicas que tiene cada IFA y el sabor. Por lo tanto, sustancias ácidas que tienen muchos protones, el sabor, obviamente, va a ser ácido. Eh, aquellas sustancias que tengan aniones y cationes, sodio, potasio, calcio, cloruro, bromuro, yoduro, tiene un sabor salado. Sales o moléculas orgánicas no disociadas con un alto peso molecular, por lo general, son amargos. Y los compuestos que son polihidroxilados, alfa aminoácidos, tiene un cierto sabor dulce. El caso típico podría ser o la glicerina o el sorbitol, y ni hablar de la glucosa y sus derivados, que son polihidroxilados, es decir, tienen muchos grupos OH.
En esta gráfica vemos cómo se distribuyen, eh, los, las distintas papilas gustativas relacionadas con cada sabor en la lengua. El primero, que es un sabor relativamente nuevo, que en algunos casos ya se tiene en cuenta, sobre todo para la industria del alimento y la industria del medicamento, es el sabor umami, que se relaciona con la presencia de glutamato monosódico. El glutamato monosódico es una de las sustancias que más se adiciona a los alimentos y a partir de ahí se encontró que tiene un cierto sabor. Luego tenemos el sabor agrio, en el cual vemos que se ubica a los dos costados de la lengua. El sabor dulce, en la primera parte, en la punta de la lengua, se puede decir. El sabor amargo, que se ubica al final, en la parte de atrás de la lengua, y el sabor salado, que se ubica más en la punta y más a los costados. Fíjense que el sabor salado y el sabor dulce comparten más o menos la misma región de la lengua. Esto puede dar una idea, por ejemplo, cuando uno, eh, quiere ingerir un comprimido y se lo coloca al final de la lengua para que sea más fácil de tragar, pero sin embargo, al final de la lengua es donde más se detecta o más se siente el sabor amargo y, por lo tanto, no sería lo ideal.
Luego pasamos a los edulcorantes. Los edulcorantes es una clase particular de saborizante, pero que se encarga exclusivamente de enmascarar el sabor amargo. La sacarosa, por excelencia, es un edulcorante, pero, eh, al paso del tiempo ya se ha, eh, reemplazado prácticamente en todas las formas farmacéuticas por edulcorantes de tipo sintético.
¿Qué se denomina poder edulcorante? El poder edulcorante son los gramos de sacarosa, azúcar, que se han de disolver en agua para obtener un líquido con igual sabor que la disolución de 1 gramo de edulcorante en el mismo volumen. Es decir, una relación entre la cantidad de azúcar para, eh, llegar a tener el mismo sabor que 1 gramo de edulcorante en el mismo volumen. Es una relación.
¿Cómo se clasifican los edulcorantes? Bajo poder edulcorante: sorbitol, manitol, glicerina, que habíamos dicho que la característica común que tienen estos son la presencia de grupos hidroxilos. Medio y alto poder edulcorante, como son los ciclamatos, que son sintéticos, glicina, sacarina, que también es, eh, sintético, aspartame, derivado de la estevia y sucralosa. La sacarina, eh, equivale 60 mg del mismo, que fue posiblemente el primer edulcorante sintético y el más popular, el más conocido. Eh, sus 60 mg del mismo equivalen a 3 gramos de sacarosa y se la usa como sacarina.
Sorbitol, que es muy empleado en la industria del alimento, es un polvo microcristalino blanco, inodoro, débilmente dulce, y está en el comercio como solución de sorbitol al 70%. Eh, se aconseja no usar más de 150 mg por kilo de peso.
Ciclamato y aspartame. Estos dos edulcorantes de tipo sintético vieron a reemplazar a la sacarina, debido a que es conocido que la sacarina tiene muy buen poder edulcorante, pero lamentablemente tiene un cierto sabor residual metálico, y eso hizo que fuera rechazada por los consumidores. Por eso se, posteriormente se desarrollaron ciclamato y aspartame. Como dice ahí, el ciclamato, en comparación con la sacarina, no deja un sabor residual, es estable en medio ácido, estable al calor. Los efectos adversos puede haber algún tipo de trastornos gastrointestinales, pero eso también está relacionado con la cantidad que uno consume de ciclamato. Y se usa en muchas bebidas refrescantes de tipo dietética o al menos de bajas calorías.
La aspartame es poco soluble en agua y aumenta la solubilidad a pH más ácido o básico. Es poco estable y se puede llegar a hidrolizar rápidamente. Tiene una máxima estabilidad a pH 4 y a bajas temperaturas. Esto es bueno saberlo si uno quisiera usar aspartame, por ejemplo, para bebidas calientes, no es el más adecuado en ese caso. Eh, y no se debe usar en pacientes que son fenilcetonúricos. También hay un límite para usarlo, que es de 40 mg por kilo de peso. Ustedes recuerdan, como habrán visto previamente, el sorbitol tiene un límite de 150 mg por kilo y el aspartame de 40 mg.
En esta tabla vemos cómo se relacionan entre sí los distintos excipientes edulcorantes en relación al poder edulcorante de cada uno de ellos. El azúcar, por convención, es uno, o sea, sacarosa es uno. Y fíjense que la sacarina y las sales, la sacarina es 300, es decir, la relación de 1 a 300. El aspartame de 1 a 200, ciclamato de 1 a 30, y así sucesivamente. Con lo cual, el poder edulcorante de la sacarina es el mayor de todos.
Otro excipiente que también favorece la aceptación por parte del paciente son los aromatizantes, que tienen una conjunción con el saborizante y también, en algunos casos, con el edulcorante. Son sustancias y mezclas de productos de origen natural o sintéticas, simples o compuestas, que se emplean para mejorar la aceptación por parte del paciente de esa formulación y favorecen o ayudan a mejorar el sabor y el olor del medicamento. Se refuerzan los aromas cítricos cuando se puede utilizar ácido cítrico. Se refuerzan los sabores amargos cuando se usa cloruro de sodio. Y para niños, los sabores dulces, y para los adultos, sabores cítricos. Y también en los ancianos, los sabores mentolados.
Esto es importante saberlo, ya que por lo general, eh, se conoce que las formulaciones pediátricas son las que contienen saborizantes relacionados o parecidos. Inclusive hay un, hay un sabor muy, muy común relacionado también con el aromatizante que se dice "chicle de frutilla". Y, y eso se llegó a esa conclusión luego de muchas entrevistas y estudios estadísticos con pacientes pediátricos, en el cual querían que esa formulación tuviera el sabor prácticamente como ellos mismos decían, al chicle de frutilla. Entonces, en formulaciones pediátricas se usa la frutilla, se usa, eh, poco la naranja, se usa más la cereza, mora o frutos rojos en general, que no sean muy ácidos. Y para los adultos sí se pueden usar, eh, sabores relacionados a limón y naranja. Y los ancianos, los adultos mayores, ya prefieren más también los sabores mentolados.
Dentro de los productos de origen natural tenemos las frutas, jugos de frutas y plantas aromáticas, también aceites esenciales, concentrados de zumo de frutas que se pueden usar. Pero obviamente, en este caso, el gran problema es que si uno usa aromatizantes de origen natural, son fácilmente oxidables. Entonces, hoy, prácticamente la mayoría de los aromatizantes son de origen sintético. Como dice esta placa, son, eh, sustancias idénticas a las naturales que son químicamente definidas, y otras que son, eh, no tan definidas, sino que tienen, abarcan distintos, una mezcla de sabores, pero en ambos casos son sintéticos.
Estamos hablando de las mezclas. Estábamos hablando de los reforzadores de aromas. Son sustancias que no tienen per se exclusivamente un sabor o un olor propio, pero que potencian los de los Sabores y los olores de las otras sustancias. El ejemplo del glutamato monosódico, que si ustedes se acuerdan, en la primera placa que vimos, estaban los cinco sabores, es aquel que representa al que se conoce como el sabor umami. Y si bien no tiene un sabor definido, favorece o incrementa el sabor y el olor de las otras sustancias que se adicionan en la formulación.
Y creo que, ah, ya nos queda, vamos terminando con los colorantes. Los colorantes, eh, tienen que ir en conjunción con el sabor, el olor, e, y la capacidad de endulzar o no endulzar una determinada formulación, ya que, por ejemplo, si nosotros usamos un colorante verde, eh, el aromatizante tendría que relacionarse con algo cercano a la menta, el saborizante tendría que ser menta o eucalipto similar, y lo más probable es que tenga una muy baja concentración de edulcorante o que directamente no la tenga.
Como dice, hay que compatibilizar el color y los sabores. Y se busca en general que sean suaves. En el caso de los pacientes pediátricos, por lo general, como ustedes ya lo han visto, es muy común usar colores vivos, colores fuertes, como puede ser un rojo, podría ser una cereza, un rojo fuerte que podría ser la frutilla, e, un color naranja que podría estar relacionado con un cierto sabor naranja. Eh, y tienen que tener, obviamente, esos, esos colores que son los más aceptables por los pacientes pediátricos.
Por lo general, los colores no se usan en inyectables y en colirios, y también se desaconsejan en productos para uso prolongado, porque pueden tener algún efecto no deseado. En base a la elección del colorante, ya habíamos mencionado que tiene que estar, eh, en relación al sabor y al olor. Obviamente, tiene que ser totalmente soluble en la formulación en la cual se usa, estable en el ámbito del pH en el cual se va a usar, eh, no tiene que interaccionar con otros componentes de la formulación ni tampoco con el IFA, y por lo general, las proporciones son muy bajas. Se usa de un 0,001% a un 0,01% p/v de la formulación final.
Bueno, los colorantes naturales, semisintéticos, son orgánicos. No lo voy a mencionar, son los que figuran ahí en la placa. Tartracina es interesante detenernos acá, porque este excipiente colorante es de declaración obligatoria en cada formulación farmacéutica, porque hay pacientes que pueden ser alérgicos a esta sustancia, y por eso se la debe declarar.
¿Qué vemos en esta placa? Este es un tema, eh, digamos, adicional, pero también interesante cuando uno está en la parte de elegir colores y relacionar los colores con la forma, por ejemplo, de los comprimidos, de las tabletas. Vemos que en el caso particular de comprimidos, que no sería formulaciones pediátricas, porque hay, por lo general, los chicos de hasta 5, 6 años no tienen la capacidad de tragar una tableta, podemos hablar de algunos que son relativamente masticables. Fíjense que los colores más preferidos por los pacientes es el amarillo, seguido del verde y del naranja, claro, se puede decir. Y el menos elegido de todos, al menos de esa tabla, es el color azul.
Y la forma. Fíjense que no es la redonda común de la mayoría de los comprimidos, sino que es más oblonga. Yo me imagino que esta elección de la forma oblonga es porque posiblemente es más fácil de deglutir con agua esta forma que la forma redonda común de un comprimido, que es la forma más fácil de producir, usar el punzón común redondo. Entonces, eh, tomando en cuenta esto, la tableta que sería más aceptable por parte de los pacientes sería una que tuviera un color amarillo, verde, y de una forma o blanca.
Y ahora pasamos a la última clasificación o al último tipo de sustancias secundarias que favorecen la estabilidad de una forma farmacéutica, que son las soluciones reguladoras de pH. En este caso, exclusivamente tiene que ver con formulaciones líquidas. De primer año ustedes vienen dando soluciones, pH comúnmente buffer, con lo cual no me voy a detener mucho en explicar este tema en particular, pero todos sabemos que las soluciones reguladoras o amortiguadoras se utilizan para mantener estable la concentración de los iones hidrógeno, ya que estos son los que dan el valor de pH. Uno muy ácido, 14 muy básico. Uno es cuando hay una gran concentración de protones, y 14, que es el más básico, cuando no hay protones en una gran cantidad, una gran concentración del grupo.
¿Por qué hay que ajustar el pH? Hay que ajustar el pH en la mayoría de las formulaciones que están en contacto con la mucosa, y ese pH se ajusta teniendo una relación entre el estado ionizado y no ionizado del medicamento para mejorar la absorción. En este caso, hay una cuestión que muchas veces está relacionado con lo que se llama el pH farmacotécnico. Por qué, porque en el caso de las moléculas orgánicas se sabe que son poco solubles en agua, y para fabricar, formular, producir formulaciones líquidas, tiene que estar disuelto. Son las soluciones, tiene que estar la molécula IFA, tiene que estar disuelta en agua, ya que es el solvente farmacéutico usado como elección. Y se sabe que esa molécula tiene que estar ionizada para que sea soluble en agua. Pero el problema, a su vez, es que las que se absorben, la molécula para absorberse, atravesar barrera membrana, tiene que estar no ionizada, como ya lo han visto en biología. Entonces, tiene que haber un equilibrio entre lo que es el estado iónico y el estado no iónico de ese IFA para que se produzca la absorción.
También aumenta la estabilidad química por solución reguladora de pH. Favorece la estabilidad en función del tiempo y puede ayudar a la solubilidad en agua, por qué, porque favorece la presencia de los iones hidrógeno y, por lo tanto, las moléculas orgánicas se pueden ionizar y disolverse más rápido.
Una solución buffer amortiguadora reguladora tiene una especie débil y un par conjugado, como figura ahí: un ácido débil y la sal de su par conjugado, o una base débil y la sal de su par conjugado. En el primer caso, el ácido débil está no ionizado o como anión, y en el segundo caso, la base está no ionizada o como catión. Carga positiva en el segundo caso, carga negativa en el primer caso. Los más empleados son el buffer fosfato, buffer citrato, buffer borato y buffer acetato.
Una consideración especial hay que tener en cuenta, por ejemplo, que tanto el borato como el acetato son muy empleados en formulaciones oftálmicas, como lo vamos a ver posteriormente en esa clase. Y el buffer fosfato es el que más se usa para formulaciones orales. El buffer fosfato se encuentra en los líquidos intracelulares y mantiene un pH en torno al 6,8, 6,9, ya que está en equilibrio entre un ácido débil que es el fosfato diácido y su base que es el fosfato monoácido. Ambos compuestos mantienen un equilibrio entre sí, pudiendo el fosfato diácido liberar, perder un protón y transformarse en el monoácido y viceversa. Y de esa manera es donde uno habla de una sustancia o una solución reguladora amortiguadora por pérdida o ganancia de un protón. A pH fisiológico de 7,4, la concentración del monoácido, lógico, porque monoácido tiene un solo protón, es cuatro veces superior al diácido, que ese es el que regula para un pH más bajo de 7. Y así es un sistema muy eficaz para amortiguar ácidos.
Y por último, eh, un comentario de lo que significa la letra E, que no tiene nada que ver con soluciones reguladoras, sino en general. La letra E, eh, posiblemente venga de "excipient", y está ha sido probada más por la Unión Europea. Y detrás de cada letra aparecen unos números que no son ni más ni menos que la clasificación de distintos tipos de excipientes según la función. Eh, esto obviamente, por convención, pudo haber sido la letra X, la letra A. Se eligió la letra E. Y en el caso, por ejemplo, de los colorantes, la E1XX indica el uno, el número que va por delante son los que devuelven el color original del alimento. El dos son los que, conservantes, con el número dos evitan el crecimiento de patógenos. Los antioxidantes son los E3, que impiden la oxidación de las grasas. Una vez abierto el envase, y posteriormente tenemos los, eh, espesantes, gelificantes, emulsionantes, estabilizadores, que son los E4XX, E12XX y E14XX, que hace referencia a sus nombres y favorecen además la retención del agua.
Quiero mencionar que el XX, luego del 1, del 2, del 3 y del 4, son los distintos tipos de colorante. El y el uno implica que es un color. El X aquí podría ser el número dos y el número cuatro, que indica que ese colorante es uno determinado en particular, y así sucesivamente. O antioxidante, por ejemplo, E300 podría ser el metabisulfito de sodio, y el E301 podría ser el sulfito de sodio.
Bueno, y con esto damos por finalizada la clase, la segunda clase de sustancias secundarias o excipientes. Eh, cualquier duda que tengan, lo vemos en las clases de consulta. Y muchas gracias por su atención.