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En esta clase vamos a hablar sobre las neoplasias linfoproliferativas crónicas.
Neoplasias linfoproliferativas crónicas son un conjunto de hemopatías malignas que tienen en común la proliferación y o acumulación de las células del sistema linfoide como resultado de su expansión de naturaleza clonal en alguno de los estadios evolutivos de su diferenciación normal.
Las proliferaciones clonales de las células maduras van a ser de origen B, T o NK, que se originan en el tejido linfoide y que con frecuencia infiltran la médula ósea y se expresan en sangre periférica.
La clasificación de las enfermedades basadas en la evidencia es fundamental para el tratamiento de pacientes individuales, el seguimiento de la incidencia global de enfermedades y la investigación de todos los aspectos de seiología, prevención y tratamiento.
La clasificación de tumores linfoides de la Organización Mundial de la Salud ha proporcionado una referencia global para el diagnóstico de neoplasi linfoides desde su tercera edición en el año 2001.
La clasificación de neoplasias linfoides de células precursoras según la OMS incluye una variedad de entidades que abarcan desde leucemias linfoblásticas hasta linfomas linfoblásticos.
Entonces, ¿por qué la clasificación de la OMS es clave para el diagnóstico de las neoplasas hematológicas?
La clasificación de los tumores de la Organización Mundial de la Salud es un estándar internacional para diagnosticar neoplasias mieloides y linfoides, unificar criterios entre el laboratorio, la patología y la clínica, definir pronóstico y conducta terapéutica, evitar errores de clasificación y sobrediagnóstico.
Y no es simplemente un listado de nombres, sino que es un sistema diagnóstico integrado, tal como lo dice mismo la Organización Mundial de la Salud, ningún parámetro aislado es suficiente, sino que va a tener que unirse la morfología, que es aquella que orienta, la inmunoestoquímica, que define, la genética, que confirma y la clínica que valida.
Entonces, esta clasificación que decíamos que incluye un sin número de patologías de entidades, vamos a ver que está publicada desde el 2022 y es la que se usa de referencia para la clasificación de todo este tipo de neoplases.
Vamos a ver que en esta quinta edición de la guía se incluyen un montón de estas entidades, pero de todas estas vamos a nombrar nosotros algunas específicamente, que son aquellas que observamos con mayor frecuencia en los pacientes, que son la leucemia linfocítica crónica, la leucemia de las células peludas, el linfoma folicular, el linfoma del manto, el linfoma difuso de células grandes, B, la leucemia prolinfocítica, la leucemia linfocítica de linfocitos T granulares, el síndrome de césar, el linfoma de Hotkin y algunos linfomas no hotkin.
Entonces, vamos a comenzar con la leucemia linfoide crónica o linfocítica crónica. También se puede encontrar en la literatura.
La la OMS lo clasifica también como linfoma linfocítico de célula pequeña. Es una expansión neoplástica de un clon de linfocitos B que se caracteriza por la proliferación y acumulación de linfocitos inmunoincompetentes de pequeño tamaño y aspecto maduro.
Esta acumulación de lisfocitos B de aspecto maduro en la sangre periférica también puede comportarse con infiltración progresiva de la médula ósea, cambios linfáticos y vaso.
Vamos a ver ciertas alteraciones inmunológicas que se asocian con fenómenos autoinmunes en estos pacientes.
Un 98% de los casos los linfocitos clonales maduros son de linaje B y solamente un 2% son de linaje T. es mucho más común en adultos con una incidencia de tres a seis casos cada 100,000 habitantes por año, con una edad media de diagnóstico cerca de los 70 años, pero se ven algunos pacientes menores de 50 y tiene mayor frecuencia en hombres.
Su etiología es desconocida, pero es asociada a factores ambientales, exposición a agentes químicos y derivados del petróleo, herencia de familiares de primer grado de pacientes con LLC. Vamos a ver que presentan una mayor frecuencia, pero no está demostrado en ningún patrón de de herencia específico y también se puede deber a una posible etiología viral.
La mayoría de los pacientes con LLC son asintomáticos y no es raro que el diagnóstico se sospeche durante un examen de rutina por otros motivos.
Entre los pacientes sintomáticos, las quejas más comunes son linfadenopatía generalizada, fatiga, intolerancia al ejercicio y síntomas B. Los síntomas B son fiebre inexplicable mayor a 38, pérdida de peso mayor a 10% del peso corporal en 6 meses y su duración nocturna.
Los cangos linfáticos suelen ser pequeños, pero pueden ser grandes, móviles e indoloros. Las áreas más afectadas son las regiones cervical, supraclavicular y axilar.
La hepatomegalia es mucho más frecuente y la es plenomegalia mucho menos pronunciada que en la leucemia mieloide crónica. Además, la infiltración leucémica puede estar presente en cualquier parte del cuerpo, siendo la piel y las amígdalas los sitios no linfoides más comunes.
Pueden presentarse síntomas como anemia, petequias y equimosis o infecciones recurrentes, pero no son comunes.
Algunas afecciones paraneoplásicas pueden acompañar a la LLDLC como el pénfigo paraneoplásico, la reacción excesiva a picaduras de insectos y la aglomerulonefritis membranoprative.
Aproximadamente entre el 0,5 y el 3% de los casos pueden evolucionar al síndrome de Richer, que es caracterizado por la transformación en linfoma difuso de células grandes asociado a fiebre, pérdida de peso, sudoración nocturna, lo que hablábamos de síntomas B, aumento significativo de la linfadenopatía, anemia y trombocitopenicia. Ese, es decir, se pasa de una enfermedad indolente como la LLC a una enfermedad extremadamente agresiva que es un linfoma no hotkino.
El pronóstico de estos casos es muy malo y con supervivencia media de 6 meses.
También puede producirse un aumento de prolinfocitos transformándose en leucemia prolinfocítica, lo que genera resistencia al tratamiento instaurado.
Además, en el 1% de los casos se produce una progresión a leucemia aguda, no solo linfoide, sino también mieloide, así como informes de progresión mieloma múltiple, lifoma de hotkin y carcinomas.
El hallazgo de laboratorio característico es la leucocitosis a expensa de los linfocitos. Es una linfocitosis persistente mayor a 5000 linfocitos por milímetro cúbico con una morfología madura.
Es frecuente la descripción de las manchas de Gomrex, que son restos celulares que se encuentran en los frotes de sangre periférica de estos pacientes.
A medida que la enfermedad progresa, aumenta el número de linfocitos, puede presentarse anemia, especialmente debido al déficit en la producción resultantes de la ocupación e infiltración de la médula por lipositos clonales.
En aproximadamente el 35% de los casos puede desarrollarse autoanticuerpos contra los glóbulos rojos, pero solo un 11% de los pacientes va a desarrollar anemia debido a esto.
Lo mismo puede ocurrir con la serie plaquetaria, tanto por déficit de producción como por la formación de autoanticuerpos, así como por secuestro eslénico debido a es plenoa.
La agranulocitosis resultante de autoanticuerpos antineutrófilos es menos frecuente.
La hipogamaglobulinemia es común detectable en un 60% de los pacientes y puede empeorar a medida que progresa la enfermedad, contribuyendo a las infecciones recurrentes.
También puede detectarse un aumento de la fracción de gama globulina que puede ser policlonal, que es lo más común, o monoclonal.
No existen anomalías características de la en de la LLC en las pruebas bioquímicas, pero la la LDH y la beta2 microglobulina puede estar elevadas en un 60% de los casos y correlacionarse con la masa tumoral.
En la lámina periférica vamos a encontrar lo que denominamos monomorfismo, que es la presencia de esta células, los linfocitos, en un porcentaje mayor al 90%, que son células morfológicamente similares a linfocitos maduros, pequeños con núcleo redondo, con cromatina condensada como endámero, nucleolos poco visibles o ausentes, citoplasma escaso, ligeramente basófilo y sin granules.
Es muy importante la presencia de prolifitos, ya que además de tener valor pronóstico es la complicación más común de la patología la transformación a leucemia prolinfocítica. Y esto viene definido por eh porcentaje de prolinfocitos presentes en la muestra mayor al 15%.
Aquí podemos observar en esta imagen los linfocitos maduros de la SDLC con la presencia de las manchas de Gompreg. Las las manchas de um son células frágiles que se rompen al hacer el extendido y quedan con esa característica.
Podemos ver una médula ósea totalmente infiltrada con linfocitos.
los prolinfocitos que van a ver que difieren de lo que son los linfocitos por la presencia de un nucleolo, nucleolo central y la presencia de células en canasta, que también es común observarlo en los pacientes con LLC, que también son células frágiles que se rompen y tienen el aspecto de una canasta.
Los criterios diagnósticos van a ser aumento de linfocitos de aspecto maduro en sangre periférica presente por lo menos 3 meses mayor a 5,000 linfocitos por milímetro cúbico y características inmunofenotípicas importantes positividad para marcadores de células B que son el CD19, CD20, CD23. Presencia anómala de marcador de célula T, el CD5, presencia débil de inmunoglobulina de superficie, que puede ser IgM o IGD. Las cadenas ligeras capa y lambda de superficie o citoplasmáticas, una sola, nunca ambas, se consideran marcadores esenciales.
CD10, CD43, CD79B, CD81, CD2 y ROR 1 son marcadores adicionales útiles en el diagnóstico diferencial con otros linfomas o leucemias de células pequeñas B. El CD23 y CD 200 positivos son marcadores de linaje B que solo están presentes en la LLC.
El CD38 y el SAP 70 se utilizan para valoración pronóstica y su positividad demuestra un peor pronóstico de la enfermedad.
En los pacientes con LLC, la evaluación de la medula ósea no es necesaria para el diagnóstico. Basta con un análisis de sangre periférica con hemograma completo, estudio morfológico e inmunotip.
Los estudios citogenéticos se utilizan para valoración clínica, extensión lesional y pronóstico. Se han demostrado alteraciones características, pero si bien no son específicas de la LLC, como son la delección del cromosoma 13 del brazo largo del cromosoma 13, que tiene un buen pronóstico junto con un cereotipo sin alteraciones. La trisomía del cromosoma 12 con un pronóstico intermedio, la delesión del cromosoma 11 del brazo largo del cromosoma 11 con un pronóstico adverso. La delesión del brazo corto del cromosoma 17, que es la alteración que se denomina del gen P53, que es de muy mal pronóstico porque provoca resistencia al tratamiento y progresión de la enfermedad. Y el carotipo complejo con tres o más anomalías cromosómicas clonales en el mismo carotipo es de muy mal pronóstico.
Se ha observado que algunos pacientes de bajo riesgo pueden desarrollar una enfermedad agresiva. Entonces, se han estudiado otros factores pronósticos como la presencia de genes Igh mutados, que son genes de la región variable de la cadena pesada de inmunoglobulínica. Si estos genes están mutados, habrá una mayor sensibilidad a la quimioterapia debido a la mutación y una probabilidad de una enfermedad menos indolente. Lo contrario ocurre si estos genes no están mutados.
Se ha observado una correlación entre la presencia de genes no mutados y la expresión de CD38 y SAP 70, que es una proteína eh inhibidora tirosinquinasa expresada anormalmente en los linfocitos B. Como mencionamos en la diapositiva anterior, la presencia de CD38 y SAP 70 están incluidos durante lo que es una un mal pronóstico de la enfermedad. Y esto se puede detectar mediante citometría de flujo o RTPC.
Entonces, los pacientes que expresan grandes cantidades de SAP 70 y CD38 tienen un mal pronóstico, ya que esto es un signo de IGBH no mutado. Si tienen SAP 70 y CD38 negativos, tienen IGBH mutado y un mejor pronóstico.
En todo paciente que presenta una linfocitosis vamos a hacer un diagnóstico diferencial. Porque hay otros cuadros que también cursan con ciertas características parecidas a lo que es la LLC, aunque no es ella misma. Y obviamente, como hos mencionado hasta ahora, la LLC tiene características típicas, pero en un primer en un inicio vamos a ver que los hallazgos de laboratorio generalmente se pueden asociar a otras entidades.
Entonces vamos a tener la linfocitosis relacionada a cuadros infecciosos como la mononucleosis, tosoplasmosis, perctusis. Limfocitosis es linfocitosis es transitoria y los linfocitos tienen morfología atípica sin aspecto maduro y no son monoclonales.
Otras enfermedades linfoproliferativas, el diagnóstico diferencial se va a dar por perfil inmunofenotípico. Y dentro de estas otras enfermedades tenemos a la linfocítosis B monoclonal que es una situación benigna que ocurre en asintomáticos sin adenomegalia o bisceromegalia con una linfocitosis monoclonal y conteo menor a 5000 linfocitos por milímetro cúbico. ocurre generalmente en personas mayores de 60 años con un riesgo de evolucionar a LLC con necesidad terapéutica, pero con un porcentaje bastante bajo de 1 a 2% por año.
Después está la linfocitosis B policlonal persistente, que es un conteo persistente de linfocitos mayor a 4000, que es una condición benigna que muchas veces se observa con mujeres jóvenes tabaquistas y además del perfil inmunofenotípico policlonal difiere de la LLC por la morfología, porque en esta situación vamos a encontrar linfocitos binucleados. Puede estar acompañada de anomegalias discretas o es plenomegalia.
La estadificación desempeña un papel importante en la definición del pronóstico y la decisión terapéutica, ya que algunos pacientes pueden vivir de 10 a 20 años con una muerte no relacionada con la LLC, que se observa en un 30% de los casos, mientras que otros progresan rápidamente hasta la muerte en 2 a 3 años. Las principales causas de muerte son la infección y la hemorragia.
El pronóstico se establece en función de las características clínicas y hematológicas y tiene en cuenta la historia natural de la enfermedad que resulta de la acumulación progresiva de células leucémicas en el organismo. Los dos sistemas más utilizados son el sistema RAI con cinco estadíos y el sistema de Vinet con tres estadíos, que es más fácil de recordar.
En 1987 se introdujo una modificación a la estadificación de RAI en la que los pacientes se subdividieron en tres grupos según el riesgo: bajo, intermedio y alto.
Entonces, en lo que es la estadificación RA, que es el método europeo, vamos a tener aquellos pacientes de riesgo bajo, que es el estadío cero. ¿Qué características clínicas presentan? linfocitosis en sangre periférica y médula con una sobrevida en meses de más de 150. Luego tenemos a los de riesgo intermedio que son el estadio 1 y dos con linfocitosis y adenomegalia localizado o generalizada con una sobrevida mayor a 101 meses. Y el estadio dos linfocitosis más esplenomegalia y o patomegalia con una sobrevida mayor a 71 meses. Y los pacientes estadificados en riesgo alto, estadios 3 y cu linfocitosis y anemia, hemoglobina menor a 11 y difocitosis o trombocitopenia y trombocitopenia con plaquetas menores a 100,000 con una sobrevida mayor a 19 meses.
Y la estadificación Binet de los Estados Unidos habla de los estadíos A, B y C con características clínicas. El A menor a tres áreas linfoides involucradas. Las áreas linfoides son cervical, axilar, inguinal, vaso e hígado con una sobrevida media de 180 meses. El estadío B más mayor o igual a tres áreas linfóices involucradas con sobrevida de 84 y lo el estadío C con hemoglobina menor a 10 g de cilitro o plaquetas menor a 100000 con sobrevida de 24.
Entonces, ¿cuáles son los elementos de mal pronóstico que hemos visto hasta ahora? Bueno, los estadíos Rivinet, aquellos que son de mal pronóstico, ¿no? Los de riesgo alto, cuando aparecen prolinfocitos, porque me estaría hablando de una progresión de la enfermedad a leucemía prolinfocítica, la presencia de fenómenos autoinmunes asociados, esto va a complicar la patología cuando tenemos una célula pregerminal o no mutada. Se acuerdo que hablábamos de esa mutación específica que se se ha observado en estos pacientes y la expresión elevada de SAP 38 y SAP eh de CD38, perdón, y SAP 70. el patrón de infiltración medular difuso, alteraciones citogenéticas que también pueden complicar el pronóstico, la infiltración medular que ocupe más del 80% de la médula y la vitamina D disminuida.
En la evolución y tratamiento el es variable con una sobrevida aproximadamente de 10 años.
¿Cuáles son las complicaciones que estuvimos hablando hasta ahora? Las volvemos a repasar un poco, ¿no? De un 5 a un 10% de los pacientes pueden transformarse en una leucemia prolinfocítica, de un 3 a un 10% puede aparecer linforma de células grandes, el síndrome de Richer. Con cuando hay sospecha de un empeoramiento clínico, vamos a ver agrandamiento de ganglios linfáticos y vasos, aumento de LDH, hipercalcemia que se asocia a virus deembar, cuyo diagnóstico se va a realizar a través de una biopsiacleonal. Es excepcional que los pacientes con LLC se transformen en leucemia aguda, pero puedan aparecer casos de mieloma múltiple. La mayoría de los fenómenos de Novo, o sea, que son eh diagnóstico nuevo, no eh van a ser no asociados a la clona de LLC.
Luego tenemos a la leucemia prolinfocítica B, que se en la OMS. En la clasificación de la 11 del 2022 nuevo llama linfoma esplénico de células B con nucleólos prominentes. Es una neoplasia leucémica B compuesta por prolinfocitos que son linfocitos B maduros activados y es una neoplasa de linfoide con características morfológicas, inmunofenotípicas y moleculares distintivas que se deben a un desorden de linfocitos B maduros.
Por definición, estos prolifitos comprenden más del 55% de las células de la sangre y médula. es el del 1 al 2% de las leucemias que se presentan en el adulto con una edad de presentación en mayores de 60 años. Cursa con gran esplenomegalia y con escasas adenopatías pero elevada leucocitosis.
Entonces, ¿cuáles son los hallazgos de laboratorio? Vamos a tener estos pacientes van a presentar anemia normocítica normocrómica con una leucocitosis mayor a 100,000 leucocitos, con trombocitopenia menor a 100,000 y prolifocitos entre un 55 y un 95%.
La morfología de prolifocito, vamos a ver que duplica el tamaño del linfocito de la LLC, cuyo citoplasma va a ser abundante y levemente basófilo con cromatina nuclear condensada y nucleo central prominente. Como se observa en la imagen, en el inmunofenotipo vamos a encontrar expresión positiva fuerte de CD20, CD22, CD24, CD79 y FMC7 con expresión positiva de inmunoglobulina, superficie IgM o Igmig y expresión negativa de CD23 y CD5.
En la médula ósea vamos a ver infiltración intersticial o nodular, como se observa en la imagen, los prolifocitos alrededor de nódulos que forman como ese eh esas ruedas alrededor de estos nódulos intersticiales con la genética de delesión del cromosoma 13 y 14 y delesión 17 y 13 y ausencia de mutaciones de los genes y GBH en un 50% deasios.
El pronóstico de estos pacientes es desfavorable y es en torno a los 3 años.
Eucemia prolinfocítica Tiene baja incidencia y estos pacientes cursan con hepatoes plenomegalia filtración en piel, derrame pleural, asitis y afectación del sistema nervioso central con leucocitosis y linfocitosis rápidamente progresiva mayor a 200,000 células con anemia normítica, normocrómica y trombocitopenia y prolinfocitos entre un 55 y un 95%.
La morfología en sangre periférica vamos a ver que existen dos tipos de morfología. Una que es la forma clásica con linfocofocitos de pequeño moderado tamaño con cintoplasma basófilo, con bleps o prolongaciones con núcleo irregular y nucleoloprominente. Esta es la forma más frecuente. Después también tenemos linfocitos que son pequeños, sin núcleo lo visible a microscopio óptico, que corresponden a un 20% de los casos. y una variante cerebriforme, que es la forma más infrecuente, con un porcentaje de 5%.
Las variedades morfológicas no se asocian no se asocian ni con la clínica ni con el pronóstico.
En el inmunofenotipo vamos a ver que el patrón más frecuente es el del linfocito T maduro, Telper, CD4 positivo, CD8 negativo con negatividad para marcadores de inmadurez como es la TDT. CD1A con expresión de CD3 débil, CD2 positivo, CD26, CD28 y habitualmente CD7 positivos. Menos frecuentes en 25% de los casos puede ser CD4 positivo, CD8 positivo. En algunos casos el CD7 puede ser negativo, que es una expresión aberrante. Y en un 80 o un 80% 85% de los casos muestran la expresión citoplasmática de TCL1. Este marcador es específico de esta entidad y no se observa en otras neoplasias linfoproliferativas T con un curso clínico más agresivo si se presenta.
La genética puede ser la presencia de una delección o traslocación de cromosoma 14 y el pronóstico es de 7 meses de sobrevida.
Ahí se puede observar en la en la imagen como los linfocitos presentan esta característica citoplasmática con prolongaciones o leves.
La tricoleucemia o leucemia de las células peludas está incluido dentro de los linfomas no hotkin de la línea B en la clasificación de los tumores de los tejidos hematolinfoides de la OMS. Es una enfermedad rara con una incidencia de 2% en el total de las neoplasias linfoperativas crónicas. Afecta a adultos entre 40 y 60 años. es indolente, de evolución lenta, puede ser asintomática.
Los pacientes pueden presentar fatiga, fiebre, su duración, perdado, infecciones, esquimosis y dolor en el hipocondrio izquierdo que está dado por la infiltración de la médula ósea y el vaso. Tiene una eslenomegalia marcada, pero sin adenopatías y culsa habitualmente con citopenias, en particular monocitopenia, y una proporción variable de células atípicas circulantes y en médula ósea con rasgos citológicos muy característicos.
En el laboratorio, ¿qué vamos a encontrar en estos pacientes? Pancitopenia, o sea, disminución de todas las series, anemia normocítica, normocrómica, con la morfología de estas células que mencionábamos y de allí es que deriva el nombre de la leucemia, que son linfocitos pequeños con núcleo ovalado de cromatina madura y citoplasma abundante con numerosas prolongaciones en toda la superficie de su membrana celular, dándoles el aspecto característico de células peludas.
El inmunofenotipo se utiliza para confirmar el diagnóstico y en esta leucemia lo que encontramos es expresión positiva fuerte de CD19, CD20, CD22, CD11C, CD25, CD103, CD13, FMC7 y CD2. Expresión positiva de cadenas livianas, capa o lambda y expresión negativa de CD23, CD5 y CD10.
En la genética encontramos mutación del genraf y esta mutación es específicamente un marcador diagnóstico, ya que traduce señales que promueven la sobrevida celular y la proliferación e inhiben la apoptosis.
En la biopsia de médula ósea, lo que vamos a observar es esta médula infiltrada con células peludas y fibrosis con fibras reticulínicas. Aquí se observa una imagen de una médula que muestra hiperselularidad y eh lo que se observa también es infiltración difusal y focal de células leucémicas y niveles elevados de reticulina.
La leucemia de células vellosas variantes, según la clasificación del 2022, pasó a ser incluida en una nueva entidad denominada leucemia linfoma eslénico de células B con nucleólos prominentes. En este caso se trata de una entidad agresiva de peor pronóstico que es resistente a los tratamientos convencionales. Los pacientes presentan esenomegalia y sin citopenias, lo que lo diferencia de las células peludas. La médula ósea suele ser fácilmente aspirable por la poca fibrosis reticulírica.
Laboratorio vamos a encontrar leucocitos superiores a 100,000 y un frotis donde se van a observar células bellosas con nucleolos que son linfocitos grandes con nucleólos y con una distribución desigual de las vellosidades y con pronunciadas proyecciones. Como se ve en la imagen, la una de ellas, la imagen de la izquierda corresponde a las células peludas y la imagen de la derecha corresponde a las células vellosas. Y ahí se puede observar como la diferencia en las vellosidades se ve clara y en esta leucemia de células vellosas, generalmente las proyecciones son polares, se encuentran en extremos opuestos de la C.
En el inmunofenotipo vamos a encontrar expresión positiva fuerte de CD11C, CD20 y CD22, cadenas livianas K o lambda y una expresión positiva débil de CD103 con expresión negativa de CD25. Actualmente tiende a considerarse una enfermedad distinta a la leucemia de las células vellosas clásicas.
La leucemia de linfocitos grandes granulares T es una expansión clonal de linfocitos T maduros citotóxicos, cuya morfología e inmunofenotipo es igual a la de la célula normal, por lo tanto, esto dificulta el diagnóstico. Tiene un espectro variado donde hay procesos reactivos, menignos, transitorios o crónicos y procesos neoplásicos indolentes y procesos neoplásicos más sintomáticos.
Puede ser de origen NK, donde hay tumores sólidos, se observa vasculitis, neuropatía y procesos autoinmudes.
El cuadro clínico, un tercio de los pacientes son asintomáticos al momento del diagnóstico y las manifestaciones clínicas más típicas son las citopenias, en especial la neutropenia. Y esto provoca infecciones bacterianas a repetición. También presentan anemia y trombocitopenia. Un 40% de los pacientes presentan es plenomegalia y es muy poco frecuente las adenopatías. Se asocia también a enfermedades autoinmunes como artritis reumatoides, síndrome de felti, síndrome de cogren, tiroiditis hashimoto y lupus.
En el demograma vamos a encontrar anemia, citopenia, especialmente neutropenia y trombocitopenia. Linfocitosis varía de 2,000 células a 20,000 y la morfología de las células son células linfoides medianas o grandes con baja relación núcleo citoplasma, cromatina condensada, nucleos raros y citoplasma abundante claro con grános. No difieren de los encontrados en individuos sanos. Van a presentar gránulos azurófilos prominentes que contienen enzimas citolícticas como o las perforinas y la granima.
En el inmunofenotipo vamos a encontrar que si se trata de linfocitos tésitotóxicos maduros, van a tener presencia de CD3 positivos, CD8 positivos, CD2 C16 positivos y CD56 negativo. Y si son células NK maduras, CD3 negativo, CD16, CD56 positivo, débil.
Los casos asintomáticos no se deben tratar, solo van a requerir tratamiento los casos con citopenias severas cuando encontramos neutropenia con infecciones a repetición o bien por importante incremento de linfocitosis con esplenomegal. tiene un curso crónico con una supervivencia superior a los 10 años y puede evolucionar al linfoma agresivo, pero es bastante raro.
El síndrome de cesari es una variante leucémica del linfoma cutáneo de blasté caracterizado clínicamente por la presencia de eritrodermia y a nivel sanguíneo por células teatípicas con o sin linfadenopatía.
Ahí se puede observar en las imágenes la eh eritrodermia en estos pacientes que se puede ver en las extremidades y en el entorso. Hay recuentos linfocitarios, pero estos suelen ser no muy elevados, menores a 50,000. Y en el frotis, lo que se van a destacar siempre son linfocitos atípicos.
En base al tamaño celular se distinguen dos variantes del síndrome de Cesary, la de células pequeñas y la de células grandes. Si bien no es frecuente hallar los dos tipos celulares en un mismo paciente, el cuadro clínico es la etitrodermia exjoativa generalizada con prurito intenso, hepatoesplenomegalia en un 40% de los casos y adenopatías en un 60% de los casos.
La célula de César posee rasgos nucleares muy característicos. En las células de mayor tamaño, el núcleo es altamente convulto con irregularidades que asemejan a circunvoluciones del cerebro y por eso se designa como núcleo cerebriforme. Las células de cesari más chicas suelen exhibir un núcleo hipercromático, citoplasma escaso, mientras que puede ser algo más abundante en las de gran tamaño y contener o no vacuolas.
En el inmunofenotipo vamos a observar que las células tumorales corresponden a linfocitos T maduros cooperadores de memoria con CD3, CD5, CD43, CD45 y CD CD45 RO y CD45 positivos. CD4 positivos y negativos para CD8, CD20 y CD30. En un en un cesari se puede evidenciar una relación CD4 CD8 mayor a 10 con pérdida de expresión de CD7 y o CD 26. La presencia de CD18 y una molécula que se llama Kir 3dl2 se halla en la superficie de los linfocitos atíticos en la sangre o en la piel de los pacientes con césare. Se considera el marcador más específico de la célula de cesar. diferencia eh que lo diferencia de las eritrodermias causadas por una inflamación.
Por otro lado, tenemos los linfomas. Los linfomas son un grupo heterogéneo de neoplasias malignas de los tejidos linfoides que se originan en diversos progenitores de las células B, las T y las TNK. Se diferencian de las leucemias en que el proceso oncogénico ocurre en las fases extramedulares del desarrollo linfocitario.
El origen va a depender de la estirpe y de la etapa en la que el linfocito inicie su proceso de malignización. Por lo tanto, vamos a tener una clasificación clásica en la que los linfomas se dividen y se clasifican en, por un lado, linfoma de Hotkin y por otro lado los linfoma no hotkins.
Se presentan cerca de 55,000 casos nuevos por años en el por año en el mundo y son responsables de un 4% de todas las muertes relacionadas con neoplasias malignas.
Independientemente del tipo de linfoma, el abordaje inicial es el mismo. Se va a tener que realizar un historial clínico detallado y exploración física completa, pruebas diagnósticas y pruebas de estadificación y a su vez estratificación del riesgo.
La manifestación clínica más común es la aparición de ganglos linfáticos, indoloros y elásticos que pueden estar localizados en etapas tempranas o diseminados en etapas más avanzadas.
Todos los tejidos del cuerpo contienen células linfoides, por lo tanto el linfoma puede desarrollarse en cualquier órgano que serían los linfomas extragamblonales como el ovario, testículos, tiroides, párpado, hígado, pulmón, entre otros. Por este motivo, la historia clínica detallada y una excavación física completa son fundamentales.
Los eh los síntomas B son manifestaciones sistémicas que pueden acompañar las adenomegalias e importancia pronóstica, lo ya hemos nombrado, la del gasimiento, la fiebre mayor a 38, generalmente vespertina, persistente en el último mes y su duración nocturna en el último mes.
El diagnóstico se va a realizar a través del examen histopatológico de la región de la región acometida, la inmunoestroquímica y el inmunofenotipo.
El linfoma de Hotkin es la neoplasia linfocoliferativa que tiene origen en el linfocito B del centro germinativo. Tiene una incidencia entre los 15 y 30 años y mayores de 55 con mayor incidencia en hombres que en mujeres.
El diagnóstico clásico se va a hacer la identificación de la célula de Rid Stenberg o sus variantes y el entorno inflamatorio celular con el inmunofenotipo. El linfoma de Hotkin se divide en dos subtipos histológicos, el linfoma de hotkin clásico y linfoma de hotkin predominio linfocítico nodular. En el primero, la célula neoplásica se denomina célula de Renberg, mientras que en el predominio linfocítico nodular la célula LH o popcorn.
Los factores asociados al desarrollo de unafoma de hotkin son variados, no hay un agente específico que pueda llegar a a causarlo, pero sí predisposiciones como agentes infecciosos, donde el virus deembar es uno de los virus más estudiados y posible eh disparador de los linfomas de Hotkin. En el caso, en ese paciente hay que buscar si no tiene historial de monucosis infecciosa. Si eh vamos a ver que estos pacientes tienen un riesgo tres veces mayor de desarrollar en forma de hotkin porque se ha estudiado que las células de la enfermedad de hotkin clásica contienen el virus deb en un 50% de los casos.
Hay un factor genético de riesgo de linfoma de hotkin que es mayor en los familiares de primer grado. También eh debido a su susceptibilidad genética y exposición ambiental. La inmunosupresión. Existe una incidencia significativa de hotkin en una población inmunodeprimida debido a transplante de órganos, transplante de células madres, luz HIV y las enfermedades autoinmunes.
Las manifestaciones clínicas van a ser adenomegalias indoloras en un 60%, van a ser cervicales o supraclaviculares, el resto inguinales, que tienen una consistencia gomosa. dolor en la región acometida después de la ingestión de alcohol, incluso en pequeñas cantidades. Es raro, pero si está presente es muy específica de Hotkin. La segunda presentación más común es la masa mediastinal identificada por radiografía, por síntomas respiratorios, los síntomas B y el pluritodifuso sin motivo aparente.
Diagnóstico histopatológico se va a hacer a través de biopsia gangleonar y el hallazgo de las células de R Stber, que no son patognomónicas de la enfermedad porque también pueden ser observadas en linfomas T y en la mononucleosis infecciosa. Estas células van a ser grandes, binucleadas o multinucleadas con nucleo lo evidente y oscinofílico. Citoplasma abundante también osfílico y tradicionalmente es descripta como ojo de lechusa, como se observa en la imagen.
Además de las células RS que aparecen en la población minoritaria, puede hallarse en la biopsia linfocitos reactivos, hisiocitos, células plasmáticas, neutrófilos yos. aparecen alteraciones inespecíficas que son encontrados en la evaluación por el laboratorio.
Vamos a encontrar la anemia típica de las enfermedades crónicas que va a ser normica, normocrómica, que puede estar presente también anemia hemolítica, leucocitosis con neutrofilia o esinofilia, que es una señal indirecta de actividad de enfermedad, linfopenia, plaquetas normales o aumentadas o disminuidas, hipoalbuminemia, LDH aumentada y besada, que significa que la enfermedad está en actividad.
El inmunofenotipo o la célula RS en general son CD15 positivo y CD30 positivo y PAC 5 positivo débil con CD20, CD3 y CD45 negativos. Las células de linfoma de Hotkin a predominio linfocítico nodular van a ser CD20, CD1, CD45, CD79A, BCL6, PAT 5 positivos, CD3, CD15 y CD30 negativo.
Como otras patologías también se debe hacer un diagnóstico diferencial que abarca todas las causas de adenopatía, ya sean infecciosas, autoinmunes o malignas. Y la velocidad del proceso diagnóstico debe adaptarse a las características clínicas de la neuropatía y de los signos de los signos y síntomas acompañantes. Las causas más frecuentes de filtración malignaopática son los linfomas no hotkin, las leucemias y las metástasis de de tumores sólidos. Las causas no neoplásicas de aumento de tamaño de ganglios linfáticos van a incluir enfermedades reumáticas e infecciosas.
Lfomas no hotkin son un grupo heterogéneo de enfermedades que incluye a todos los linfomas, excepto el linfoma hotkin, donde abarca diversas neoplasias de origen nfoide que se desarrollan como consecuencia de la expansión clonal de una u otra línea o sublínea linfoide como resultado de mecanismos patogénicos diferentes. Pueden ser linfocitos B o T y más raramente las células NF.
Tiene una incidencia en mayores de 30 años con edad media diagnóstico de 65 y mayor frecuencia en el sexo masculino. La eteriología puede ser multifactorial con exposición ocupacional a pesticidas y herbicidas, radiación ionizante de altas dosis y causas infecciosas. Una incidencia aumentada familiar que es también se puede pensar que es hereditario y en ninguno suprimidos. presencia de alteraciones cromosómicas en algunos eh linfomas no hotkin también se pueden encontrar.
La clasificación de los linfomas no hotkin sido motivo de controversia a lo largo de la historia de la medicina precisamente por la amplia variedad histológica que presenta esta patología. Desde la década del 70 se han propuesto seis nuevas clasificaciones y durante un tiempo cuatro de ellas se utilizaron simultáneamente en todo el mundo. Posteriormente, tras un intento de consenso, se logró una clasificación unificada denominada clasificación de trabajo, que fue la más utilizada durante muchos años. En los 90 también surgió la clasificación real y actualmente se utiliza la clasificación de la OMS que considera aspectos morfológicos, inmunofenotípicos, genéticos y clínicos.
Vamos a tener las neoplasias linfoides B, neoplasias de células B precursoras, las neoplasias de células B periféricas, las neoplasias de células T y NK precursoras y también periféricas.
La clasificación, además de lo que es la clasificación histológica, los pacientes pueden agruparse según presentaciones clínicas comunes con tasas de supervivencia similares. Así, los linfomas no hotkins se clasifican en linfomas indolentes, agresivos y muy agresivos. Una clasificación fundamental para la planificación terapéutica.
Los linfomas indolentes son de crecimiento lento y afectan principalmente a personas mayores. Los pacientes pueden presentar pocos síntomas durante varios años, incluso después del diagnóstico, por lo que es frecuente que se presenten en estadios avanzados, estadíos tres o cuatro y que afectan a la sangre y la médula. debido a que tienen una evolución lenta, la supervivencia es de muchos años, incluso sin tratamiento y en algunos casos puede observarse una regresión espontánea, pero la curación en estas situaciones es menos probable que en pacientes con formas agresivas del linfo, ya que la tasa de recaída es muy alta. Los linfomas indolentes representan aproximadamente un 40% de los diagnósticos del linfoma no hotkin.
Los linfomas agresivos afectan a las personas de cualquier edad, generalmente adultos, y se presentan como una masa de rápido crecimiento. La afectación de sangre y la médula ósea es menos frecuente y si no se trata, la supervivencia es corta de apenas unos meses.
Finalmente, los uniform altamente agresivos afectan a niños y adultos jóvenes con un crecimiento tumoral extremadamente rápido y por consiguiente el estadío al momento de diagnóstico también es avanzado. La afectación inicial de la médula ósea del sistema neuroso central es común con una supervivencia de solo semanas si no se trata.
Dentro de todos estos linfomas no hotkin, vamos a ver algunos de ellos que son los más importantes. Tenemos el linfoma folicular, que es el segundo linfoma no hotkin más frecuente en Occidente, que es un tumor derivado de linfocitos del centro germinal, los centrocitos y centroblastos, caracterizado por sobreexpresión de la proteína BCL2 secundaria a una traslocación entre el cromosoma 14 y 18. en un 20 y un 30% del total eh corresponde a los alimfomas folicular de todos los linfomas no hotkin tiene una excedencia anual que se ha incrementado de cinco casos cada 100,000 habitantes por año. Es más frecuente en adultos mayores de 60 años y es poco frecuente en menores de 20 y es un tumor indolente no curable. La probabilidad de supervivencia depende del estado clínico, del estadio clínico y del grado histológico. Hasta un 60% de los casos llegan a mostrar transformación a linfoma de células grandes y la presentación habitual es en gangos linfáticos, afectando también el vaso, médula ósea y sangre y anillo de waldeir. Las localizaciones extraglionares pueden ser piel, tracto gastrointestinal, en particular duodeno, algunos casos con anexos oculares, mama y testículos. Al diagnóstico, la mayoría de los pacientes presenta estadios avanzados, solo un tercio presenta estadios uno y dos y la infiltración de la médula se encuentra en un 40, un 70% deograma.
Vamos a encontrar linfocitosis en general superior a 30.000. Casos raros pueden cursar con leucocitosis más extensas y las células anómalas se presentan como células linfoides pequeñas, a veces menores que las de la LLC, con cromatina homogéneamente condensada, membrana nuclear hendida o angulada, núcleo ausente, citoplasma escaso y son los denominados centrocitos, como se observan en la imagen. Pueden coexistir células mayores con núcleo lo evidente y dobladas.
El inmunofenotipo usual son CD19 positivo, CD20 negativo, CD22, CD79B, CD10 FM7 positivos, CD23 intermedio positivo negativo, CD5 negativo y ciclina D1 negativo con Igs de superficie positivo.
El linfoma difuso de células grandes B es el linfoma no hotkin más frecuente en adultos. Es muy frecuente en pacientes con HIB. Su tasa de leucemización es muy baja, menor a 5%. tiene manifestaciones heterogéneas y la célula proliferante será el centroblasto o el inmunoblasto indistinguibles morfológicamente. Cuando presenta expresión periférica se plantea el diagnóstico diferencial con leucemia aguda monocítrica. Es una masa tumoral de rápido crecimiento que generalmente aparece en cuello, abdomen y mediastino, que es lo más frecuente, pero puede presentarse en cualquier otra región gangleona. Puede tener compromiso extranodal en un 40% de los casos con localización extragangle. presentan síntomas B, LDH aumentada, que es la medida de la carga tumoral, y la mayoría de los pacientes son diagnosticados en estadios uno y dos, dado su rápido crecimiento. Es un linfomano hotkin agresivo.
En el hemograma vamos a encontrar una célula linfoide grande con baja relación nucleo citoplasma. Son células pleomórficas con nucleo prominente, cromatina poco densa y citoplasma basófilo a veces semejante a centroblastos o inmunoblastos. El inmunofenotipo usual CD19 positivo, CD20 negativo, CD22 positivo, CD23 negativo, CD5 positivo. Solo en un 10% de los casos y la ciclina D1 negativa, no siempre se detectan inmunoglobulinas de superficie.
Del manto, es una neoplase de células B que se origina en el área del manto del folículo linfoide y representan aproximadamente el 6% de todos los linfomas no hotkin y fue considerado como un linfoma indolente, pero presenta características también de los agresivos al ser un decrecimiento rápido. Afecta a pacientes con edad media de 60 años y principalmente sexo masculino y se diagnostica generalmente en estadio diseminado con frecuencia toma el intestino. Es el linfoma con más corta supervivencia aproximadamente 3 años.
En el hemograma vamos a encontrar anemia, tromocitopenia moderada y lecitosis bastante variable entre 11000 hasta 200,000 células. La morfología, comúnmente las células son pequeñas y medianas, núcleo regular adoblado, cromatina moderadamente densa, menos condensada que la del difocito típico pequeño. Las células pequeñas tienen escaso citoplasma y nucleólo indistinto, mientras que las medianas presentan un nucleolo pequeño a veces periférico, semejantes a blastos leucémicos, exceptos por la presencia del nucleo menos evidente. La morfología es semejante a la de las células de la LLC atípica y el mismo paciente puede presentar varios tipos de células definiéndose como linfoma de células pleomórficas. De modo similar que en la LLC son comunes los restos circulares o sombras de Womprech y el inmunofenotico usual van a ser CD19 positivo, CD20 negativo, CD22 positivo, CD29B negativo, CD5 positivo, FM7 FMC7 positivo, ciclina D1 positivo, inmunoglobulina de superficie con fuerte intensidad y CD10 y 23 negativos. El CD23 puede expresarse parcialmente en 15% de los casos. En general, el 68% de los pacientes son CD5, CD23, CD5 positivos, CD23 negativos, 17% CD5 y CD23 negativos y 15% CD5 y CD23 positivos.
Las citogenéticas van a presentar una traslocación entre el cromosoma 11 y 14, los brazos largos 13 y 32 y en los estudios moleculares hay recombinación entre los genes de ciclina D1 y de la cadena pesada de Igh.H.