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纽尔，欢迎收听网络播客。>> 非常感谢您的邀请。抱歉。这太棒了。>> 太棒了。很好。所以，我一直在想，我们可以先简单概述一下Orchid是什么，胚胎筛查是什么，也许DNA是什么，就最最基本的东西。人们对此一无所知。然后，也谈谈你们正在推出什么。接着，我们来谈谈道德考量，对吧？为什么这实际上很重要，你知道，如果你是左翼人士，你相信“我的身体我做主”，我想你我都相信，那么显然，你会希望这能延伸到所有事情。如果你是右翼人士，你相信放松管制、去中心化，你知道，基本上是一种自由意志主义的观点，那么你同样应该接受这样的想法：人们的个人选择是他们自己的事，当然，父母不应该被迫去做另一个父母或其他人想让他们做的事情，这并没有真正介入他们的关系。那么，我们为什么不先从第一部分开始，谈谈技术，谈谈道德，然后谈谈社会。所以你有一些幻灯片，有些视觉材料。
>> Orchid所做的，就是让父母能够以一种以前不可能的方式保护他们的孩子。我们能够做的是，筛查胚胎的整个基因组，扫描数千种疾病，而这些疾病以前父母直到孩子出生后，症状已经出现后，直到医生与父母进行了一次糟糕的谈话，以“我们能做的不多了”告终，才有可能知道。所以我们基本上在最早的阶段就提供了所有这些信息，那时你实际上可以做些什么，那就是移植一个未受影响的胚胎。那么，让我们从生命的起源开始。你知道胚胎是如何形成的吗？什么是胚胎？胚胎是一个卵子加上一个精子。你知道，每个卵子，每个配子，卵子和精子都携带着23条染色体，它们结合形成一个受精卵，一个正在生长的胚胎。所以你实际上可以看到，这就是胚胎在实验室中生长的那5天里是如何发育的。所以，它会分裂成多个细胞。到第五天，你大约有125个细胞。其中五个细胞是从外膜取样的，这被称为滋养层，这些细胞实际上用于Orchid的分析。所以，这种对胚胎进行活检或“理发”的过程实际上已经进行了二十多年。只是，在那种只有30皮克DNA的五细胞活检中，历史上你无法获得太多信息。你只能获得所谓的染色体信息，对吧？你可以把它想象成书中的章节，而Orchid能够做的是，实际上读取这些章节中的每一个字母，每一个碱基，而不仅仅是那些。
>> 事情是这样的。事情是，这看起来不像，你知道，在一细胞、两细胞、四细胞、八细胞、十六细胞或任何细胞阶段，它真的不像人类，对吧？它非常像，你可以决定你采取一个连续的过程，每个伦理学家和每个人都会在这个过程中的不同点上，对何时才算是一个人有不同的看法，对吧？但可能大多数人会同意，嗯，实际上不，有些人不会同意，精子和卵子本身，你知道，圣经中有禁止将种子洒在地上的禁令等等，对吧？所以，如果你认为在胚胎形成的那一刻它实际上“是人”，那么你就会有一套道德直觉。如果你认为它那时还不是真正的人，但它可能在三、六个月或任何几个月后成为人，那就是，你知道，整个终止妊娠的辩论或诸如此类的事情。
>> 把这个放在屏幕上很重要，因为你刚才放的那个，它真的不像人类。如果你让机器学习来判断它是否像人类，它不像，你知道，它不像人类，对吧？而它是否像什么并不是全部，但它确实是某种东西，你知道，从某种意义上说，它是一个微小的细胞团，法律体系会根据你是否认为它“是人”而有所不同。对。许多法律体系并不认为它是一个人。这就像是那种情况，就像
>> 是的。是的。我完全同意。我认为这很清楚，你知道，肉眼是看不见的。它，你知道，没有器官。
>> 哦，是的。它有多小？你实际上没有在屏幕上标明。
>> 是的。是的。肉眼是看不见的，对吧？所以这是在显微镜下。
>> 没有显微镜你看不见它。
>> 不。如果你看到一个培养皿，你什么也看不见，对吧？它比一粒沙子还小。但是，我认为即使抛开这个问题，你知道，它是不是人类，核心点是Orchid并没有真正改变试管婴儿（IVF）过程的任何东西，对吧？试管婴儿的工作方式，它已经工作了40年的方式是，你取卵，你制造胚胎，你制造多个胚胎，然后你必须选择一个进行移植，对吧？所以如果你反对制造胚胎，那么你就应该普遍反对试管婴儿，通过这项技术已经诞生了1200万婴儿，对吧？Orchid正在做的事情是说，嘿，你有这些，你知道，四、五、六、十、十五个胚胎，无论你在那个周期中能够制造多少胚胎，问题是你要移植哪一个？以前的方法是，你在信息极其有限的情况下进行移植，而有了Orchid，你就有机会获得更多信息。所以，实际上并没有一个新的道德问题，即我们是否应该制造胚胎，或者我们是否应该移植胚胎，对吧？这个问题已经由试管婴儿决定了，而这个“我们应该移植哪个胚胎”的问题，在每一个试管婴儿周期中都是固有的，对吧？如果你制造了不止一个胚胎，那么这个决定就必须做出，只是现在它是通过一种“选美比赛”的方式做出的，所以会发生的是，胚胎学家会查看这些图像，然后说，好的，这个形态学等级更高，这个形态学等级更低，或者，他们会使用非常有限的遗传信息，这就是我将要讲的染色体检测，对吧？所以，你知道人类有23对染色体。如果你有异常数量的染色体，那么它通常与生命不兼容。对吗？所以染色体是从大到小排列的，这意味着，你知道，1号染色体上的基因数量、碱基数量远大于性染色体，性染色体要小得多。所以，你知道，如果你有单体性，即缺少一条染色体，或者多出一条染色体，那么这些染色体中的大多数都与生命不兼容。一种独特的、与生命兼容的情况是唐氏综合征，即21三体综合征，我想这里的关键点是，如果你请人校对你的书，而他们唯一能告诉你的就是，你的书多了一章或少了一章，你不会认为那是一个很好的校对员，对吧？但现有的基因检测能告诉你的，在胚胎方面，就是你是否有多余或缺失的染色体。所以全基因组测序和Orchid能做的，是走得更远。它实际上深入到每一个字母，每一个染色体或章节中的每一个碱基，对吧？所以任何类型的“错别字”，无论是额外碱基、插入、缺失碱基、缺失，这些都可以被检测出来。所以实际上有数千种不同的遗传疾病，在过去的二十年里，由学术界的遗传学家编目。而真正强大的是能够提前扫描这些疾病，而不是等到为时已晚，对吧？你可能对很多这些疾病的名称不太了解。你知道，神经血管疾病，像这些疾病中的每一个单独来看都非常罕见，但总的来说，如果你把它们加起来，很多人都受到了影响。所以，你知道，如果你看看罕见病群体，他们会说，10%的美国人受到罕见病的影响。其中绝大多数是遗传性的。受影响的绝大多数是儿童。而95%的这些疾病甚至没有治疗方法，更不用说治愈了。所以，你知道，真正酷的是，这已经在发生了，对吧？已经有通过Orchid筛查的婴儿诞生了，他们的整个基因组都经过了筛查。你知道，这之所以如此强大，是因为如果你看看几乎每一个结果，无论是怀孕还是健康婴儿，一个巨大的、两位数的组成部分实际上是遗传的，对吧？所以如果你看看流产，大约50%的流产是由于胚胎的遗传问题，对吧？所以有些人因为遗传问题而反复流产，如果他们进行胚胎筛查，就不必遭受同样的命运。如果你看看婴儿死亡。你知道，新生儿重症监护室（NICU）中超过四分之一的婴儿死亡是由于潜在的遗传疾病。再次，这就像是一个巨大的类别，是你可以想象到的父母和孩子所遭受的最大程度的痛苦，而这完全可以通过胚胎筛查来避免。如果你看看另一个类别，比如中度至重度智力障碍，大约60%，你知道，对于这些人来说，大约有60%的诊断率，其中很大一部分是由所谓的新生突变引起的。这意味着胚胎中存在新的或自发的突变，这些突变在父母身上不存在，其中很多是父系遗传的，这意味着年长的父亲贡献了更多新生突变。所以，打断一下。试管婴儿已经存在。植入前诊断已经存在。
>> 是的，>> 大多数做这个的人，数百万人已经做过。数百万人已经在筛查，他们已经在筛查，例如中度至重度智力障碍，因为如果你真的在做，你为什么不做呢，对吧？
>> 所以，这种筛查，中度至重度智力障碍，这发生在儿科环境中，对吧？所以孩子会进来，他们会受到影响，对吧？无论是自闭症、智力障碍还是癫痫，然后遗传学家会对他们进行测序，找出原因。对吗？唯一的区别是，我们不再等到症状出现之后，而是将时间线一直提前到胚胎阶段，因为现在我们有了这种新能力，我们能够实际对胚胎的整个基因组进行测序，而不仅仅是染色体这一小部分。但是
>> 所以，所以实际上没错。所以，有些事情可以在孕前，甚至在人们结婚之前就被发现，因为你可以对他们进行测序或携带者检测，但许多其他新生突变只能在受孕后，但可能是在受孕后但植入前被发现。
>> 是的。>> 是的。没错。是的。我认为这里一个非常重要的一点是，现在的情况是，你知道我们谈到了染色体检测，对吧？所以通过NIPT，怀孕的母亲在10周或15周时就已经获得了关于染色体的信息，对吧？她们已经发现，好的，我的孩子有唐氏综合征，现在她们有一个选择，对吧？要么终止妊娠，要么生下一个受影响的孩子，对吧？她们已经被置于那个境地，对吧？人们已经在选择终止妊娠，或者已经在选择继续怀孕，对吧？所以，从情感和身体层面来说，将时间线提前到移植胚胎的阶段，而不是
>> 植入前而不是植入后。
>> 是的。是的。没错。所以这让我感到非常惊讶。
>> 只是为了定义术语，对吧？比如说，只是筛查一个成年人，在他们有任何伴侣之前就提供他们的基因组。然后是，我们称之为孕前检测，这与前者类似，不同之处在于，现在你的基因组和你伴侣的基因组一起被分析，以确定你的孩子是否可能，例如，如果父母双方都有孟德尔遗传病，就有机会患上双隐性疾病。然后是受孕后，当胚胎存在但植入前，这发生在试管婴儿的背景下，例如你的图表中显示有九个胚胎，它们是微小的沙粒状物体，然后是植入后，当胚胎实际在母亲子宫内发育时，然后你进行筛查，你知道，那时
>> 没错，基本上在每个层面，都会揭示不同量的信息，对吧？所以
>> 对，没错。
>> 筛查只关注隐性遗传病，对吧？但我们说，嘿，你知道，你可能也关心显性遗传病，对吧？你关心癌症，对吧？但这些在携带者筛查中是缺失的，对吧？比如说
>> 没错。所以，从某种意义上说，如果你区分胚胎和三个月大的胎儿，我想大多数人都会这样做。
>> 是的。
>> 呃，通过增加检测，当然，试管婴儿本身是一个重要的程序等等。但是如果有人正在做试管婴儿，那么因为你可以在植入前进行筛查，你可以发现问题，这样你就不必在胚胎实际在子宫内发育时进行植入后筛查。这实际上是一种，正如你所说，更富有同情心的事情。
>> 是的。是的。没错。
对。我的意思是，也许这很明显，但主要成本首先是进行试管婴儿。那是一个完全不同的一个话题，但我们想降低试管婴儿的成本。我们想降低开销。很多人正在为此努力。
>> 我认为，是的，没错。我认为甚至要关注试管婴儿，对吧？所以我们已经解决了“人们是否应该被允许自主选择进行试管婴儿”的道德问题，对吧？所以冻卵和试管婴儿是相同的过程，问题只是，你知道，你是冷冻卵子还是实际受精卵子，但本质上，完全有生育能力的女性，她们没有不孕不育问题，已经在使用试管婴儿，使用冻卵进行预防性措施，对吧？积极主动地保存她们的生育能力。对吗？所以这种“试管婴儿可以在没有不孕不育诊断的情况下自主选择使用”的想法，实际上在过去十年中也已经解决了。对吗？所以，即使是那个“没有不孕不育问题的人是否应该使用试管婴儿”的问题。我认为那个问题已经得到了回答。对吗？以前的情况是，冻卵只推荐给那些被诊断出患有癌症的女性，对吧？她们将要接受化疗，然后冻卵是保存她们生育能力的一个选择，对吧？但你知道，在过去十年中，它已经超越了这一点。它不再是实验性的。是的，你知道，数百万人也做过那个程序，对吧？显然，同性恋父母也在使用试管婴儿组建他们的家庭。所以我认为这真的，我认为在这一点上，这已经是一个个人决定了。你是否想使用试管婴儿来组建你的家庭？所以，再次，这就像是，好的，一旦你决定使用试管婴儿，你想要多少信息？你想要一点信息，还是想要科学能提供的最大量信息？
>> 是的。所以，我们继续，对吧？所以，我真的想重点关注这个单基因病例，因为我认为这在临床上是无懈可击的，因为你看，所有这些疾病都已经在儿科和成人环境中进行了筛查。关于“如果你有这种变异，它是否会导致这些疾病”没有争议，对吧？它们都被明确地认为与这些疾病相关。所以这真的只是关于将时间线提前。我想说，检测的第二方面是使用，我想，为了强调单基因方面的这一点，对吧？我们有一些用户，他们的孩子患有绝症，对吧？这是一个患有这种叫做“伦西利”的脑部疾病的孩子，你知道，患有这种疾病的绝大多数儿童在10岁之前死亡，无法治愈。所以我认为，以任何方式污名化这些父母，坦白说，是相当残忍的，对吧？他们为了照顾这些严重受影响的孩子，放弃了他们的整个职业生涯，现在他们想要有机会拥有一个健康的孩子，一个不必像他们的第一个孩子那样受苦的孩子。我认为这是一个极其重要的弱势群体，应该去接纳而不是某种程度上污名化。我对这些家庭感触极深。这就是我创办公司的原因。所以，是的，我只是觉得，如果人们理解他们正在经历什么。这是一种非常人性化的愿望，对吧？你知道，你希望看着你的孩子长大变老，而不是不得不埋葬他们，对吧？而这就是现实。
这些人都是那种“随便碰运气”的人。那些不想碰运气，结果却运气非常差，非常不幸的人呢？对吧？嗯，你知道，随便碰运气这种说法毫无意义，这只是一些人会说出的愚蠢话语，而没有真正考虑它对他们不认识的人，比如这里的克朗夫人，会带来什么后果。
>> 是的，没错。我的意思是，他们不必承担一辈子的医疗费用，对吧？而且我认为，你知道，筛查并说：“嘿，对于我的下一个孩子，我不希望他们受到那种疾病的影响”，这并没有贬低这个婴儿的生命或任何人的生命。我认为这是一种人们某种程度上不理解的矛盾，你知道，如果我选择在怀孕期间不喝酒，那并不是说所有患有胎儿酒精综合征的人都应该被删除。它是在说，对我来说，对我的孩子来说，我不希望他们受到胎儿酒精综合征的影响。当然，这些人提出的一些论点是如此愚蠢，因为这就像是说，你知道，我认为我们应该系安全带。所以，我出了一场车祸。你认为我不应该存在吗？
>> 是的。没错。这完全一样，就像
>> 它只是让每个人>> 我同样害怕人们在车祸中受伤，你知道吗？
>> 请继续。
>> 是的。是的。没错。嗯，如果说有什么不同的话，这甚至比车祸更不公平，因为，嘿，这就像是，好的，那场车祸发生的原因，90%的情况下都有明显的人为错误。而这就像是，好的，你的DNA中随机添加了一个“错别字”，然后，你知道，你的器官没有形成，你的四肢没有形成，你的头骨没有形成，对吧？所以，这可能非常灾难性。
这就像是，你知道，那个关于“你今天吃早饭了吗？”的梗。他们根本无法设想反事实。从根本上说，我认为这个概念归结为“痛苦喜欢结伴”。
那些遭遇某种不幸的人，只是希望别人也痛苦。有些人是这样，有些人不是。对。我们看下一张幻灯片好吗？
>> 嗯，实际上我道歉，我有点像是我说了一些东西，然后你对此进行评论。
去吧。呃，所以我实际上认为这挺好的。你愿意快速总结一下这一切意味着什么吗？我实际上觉得那很好。如果你想就总结一下。
>> 是的。我的总结是，呃，但我们会编辑并把所有内容提取出来。
>> 是的。
嗯，我的总结是：A，我们有1200万试管婴儿。B，我们已经在试管婴儿植入前进行诊断。C，我们有机会通过在单基因评分之上添加多基因评分来改进诊断。D，这是否做是父母的决定。E，这真的不是别人的决定，显然，这些父母是否首先结婚，他们如何选择生育孩子，他们是否选择生育孩子。F，对此的许多担忧是基于奇怪的、不合逻辑的情绪化，它没有面对拥有遗传疾病孩子的现实，也没有让别人去“碰运气”做这件事。嗯，这有点像，你知道，我喜欢没有安全带的汽车。因此，你必须拥有一辆没有安全带的汽车。
>> 是的。你知道，就是那种感觉。你实际上是在阻止别人采取预防措施，因为你想碰运气。好的。我的意思是，没关系。如果你想碰运气，请便。为什么别人还要再做一次呢？为什么其他父母在
>> 我也觉得如果你能快速回顾一下这里的道德问题会很好，对吧？比如，好的，我们应该制造胚胎吗？那已经，
对吗？所以，道德问题是试管婴儿应该合法吗？好的。顺便说一句，我们可以反驳同样的论点。你讨厌所有的试管婴儿吗？你讨厌1200万人吗？你是不是因为如此反对试管婴儿，所以想让他们都被消灭？你这个试管婴儿的仇恨者。你这个试管婴儿的偏执者。等等等等。对吗？你可以用这些论点反驳他们。好的，没关系。所以，嗯，第一，试管婴儿应该合法吗？好的，如果合法，那没问题。第二，植入前基因诊断应该合法吗？它确实是合法的。嗯，这基本上是说，如果你有胚胎，顺便说一句，你需要这个，因为试管婴儿胚胎经常有问题，比如非整倍体之类的，所以你必须在植入前筛查它们，筛查非整倍体，这是宏观的染色体问题，你为什么不筛查微观的，比如单基因疾病呢？如果你现在有了这项技术，为什么不多基因呢？实际上没有，或者说成本极低，我假设从那里获取DNA并进行筛查的扩增步骤，其生化附加成本是极低的。让我这样说吧。在数据分析等方面可能存在固定成本。所以如果你，对，如果你进行筛查，几乎肯定可以做单基因筛查，这已经是标准的护理，许多父母选择它，而多基因呢，你猜怎么着，首先它已经在发生了，其次，你不能为别人划定结婚的界限。所以他们已经在挑选另一半的基因了。如果他们想要一个高个子的伴侣，或者一个擅长飞盘的伴侣，那已经是他们的选择，对吧？从某种意义上说，他们已经在
>> 没错，对吧？对我们胚胎影响最大的将是你的伴侣。绝不会出现你的胚胎筛查会产生更大的影响，你知道，你正在那里选择50%的DNA。所以，
>> 对。
>> 是的。
所以，你知道，显然那不是碰运气。你对伴侣的选择是完全有意的，你知道，
所以这只是在那个平衡点周围进行编辑。就像在你已经得到的50%左右，上下浮动百分之几。所以，你知道，顺便说一句，许多医疗程序，你知道，心脏移植，有些人攻击那是恋尸癖，
对吗？对。嗯，实际上最近，你知道，听起来很恶心的粪便移植，实际上对患有肠易激综合征（IBS）或其他疾病的人非常有价值，可以修复我们的肠道微生物组。嗯，你知道，显然有很多人对某些事情感到愤怒，事情是这样的，也许具体对新冠疫苗的某个方面感到愤怒是一回事，但很多人只是把这变成了普遍反对疾病的细菌理论。就像他们通常不理解科赫法则或传播发病机制。他们，他们就是不理解免疫系统或疫苗是如何起作用的。当然，在这个问题上，双方甚至多方都有愚蠢之处。但重点是，许多医疗程序，如果你只是向一个中世纪农民描述它们，
>> 哦，他们会被它们吓坏的。
他们，是的。这就像是，它看起来极其令人厌恶，对吧？就像，嗯，我的意思是，首先，任何器官移植，你基本上可以提出这样的论点，你知道，如果你摔断了腿，那么，难道上帝不想让你余生都无法行走吗？
>> 是的。
也许你可以，但你也可以说，嘿，你看，我们为什么不打个石膏，看看它会不会好转。那就像是
>> 是的。所以，例如，器官移植就是一个明显的例子。那难道不是亵渎死者或诸如此类的事情吗，对吧？就像，你知道，恋尸癖的。好的。嗯，你知道，输血也非常相似，对吧？“厌恶的智慧”实际上并没有那么明智。
>> 嗯，第三点，
硬膜外麻醉。人们过去对硬膜外麻醉有过巨大的道德恐慌，对吧？那
>> 没错。实际上，医生以前也不会告诉病人他们是否患有癌症。
>> 是的。
对。他们会对病人隐瞒这些信息。
>> 看起来是件大事。非常非常非常无害的那种事情。嗯，我的意思是，有太多事情了，基本上现代医学，你知道，甚至洗手都曾被极力反对，我们过去在这方面有很大的问题，人们不喜欢它。嗯，你知道，医学上的许多许多创新
>> 甚至对……的分析，请继续。哦，我只是想说，是的，甚至，你知道，
尿液样本、粪便样本、血液样本，你知道，分析所有这些东西，分析所有这些体液，都会引起厌恶反应。
>> 嗯，很多医学都很恶心，对吧？就像如果你>> 手术很恶心，对吧？把人切开，修复一些东西的想法。
手术很恶心。所有这些东西，当然，你知道，我的意思是，手术室里到处都是血。如果你只是走进去，你会说：“你在伤害他。住手。”等等等等，你知道，而且，你知道，你想了解麻醉，你知道，基本上这些都只是中世纪农民的直觉只能让你走到这一步的事情，对吧？他们真的是穴居人思维。是的。所以，有时它有实用性，对吧？有时有些事情感觉很奇怪，但实际上是坏的，或者诸如此类，对吧？嗯。
>> 但问题之一是，现代科学界的大部分机构都曾说过，例如，XX和XY不存在，对吧？就像染色体没有功能等等。所以我实际上理解那种中世纪农民心态从何而来，或者为什么它会卷土重来，因为他们只是回到了极端基础，并依靠他们作为穴居人的直觉。但这些直觉也会因人而异，对吧？所以它们无法在社会中推广。它们非常部落化。
>> 是的。
总之，呃，它正在卷土重来。所以基本上我认为所有这一切最终会发生什么，顺便说一句，让我们回到你的幻灯片。但我认为什么会开始呢？是的。是的。去吧。不，不，不。你应该。
>> 是的。我想我只有大约五分钟了，然后我们就可以深入探讨了。基本上，当然，你知道，如果你，我认为很多人真的低估了一个碱基对的力量，对吧？你知道，你有A、T、C、G。人们会说，哦，你知道，如果你把A换成T，可能真的没什么大不了的，对吧？所以，我将尝试真正地阐明并向你展示单个碱基对的影响是什么，对吧？所以，这是，你知道，世界上最高的人。这是世界上最矮的女人。而且，你知道，这些疾病，你知道，巨人症和软骨发育不全，真的都是由单个字母的变化引起的，对吧？所以你谈论的是单个基因中的单个字母，它导致了
>> 那是一张非常好的幻灯片，棒极了。
嗯，你知道，截然不同，嗯，你知道，本质上，巨人症中发生的是，你知道，你的垂体系统超速运转，大量生长激素被释放，你变得极其高大，嗯，你知道，相反地，在软骨发育不全中，你知道，那些矮得多的人，你知道，他们有一个关键的蛋白质出现故障，不允许正常生长发生，实际上，如果我没记错的话，那个特定的变异在老年男性的精子中更常见，它就像一个高突变区域之类的，你往往会在老年男性的孩子中看到更多的软骨发育不全，基因组的那个部分实际上更容易以那种特定的方式发生突变，这
>> 我实际上不知道，是的，这两种疾病的完整病因学。我只是觉得，你知道，当你看到之前那张幻灯片，我们谈论的是数千种不同的疾病，其中很多坦白说都是致命的或极其严重的。人们对此没有情感反应，因为他们不认识患有动脉钙化或任何这些名字奇怪、不太容易引起共鸣的疾病的人。但，我不知道，我想我在这里试图表达的是，你知道，它真的很重要，对吧？它可能是你的孩子患有绝症与否的区别。它可能是，你知道，某人，你知道，身高方面偏离正常值三个标准差，无论是哪个方向。对吗？所以，这些变化确实很重要，而且，你知道，父母想要扫描这些信息是非常合理的，因为它可能对他们的健康轨迹产生非常显著的影响。所以我们已经谈论了单基因，现在我将深入探讨多基因。所以，再次，单基因是指特定疾病的单基因单变异。多基因是试图理解心脏病、精神分裂症、躁郁症等疾病，它们不仅仅是由单个基因驱动，而是基因组中许多不同变异的累积效应。所以，你知道，研究设计，他们实际构建这些模型的方式非常简单。他们正在寻找序列变异。他们有一组未受影响的对照组，然后他们有受影响的人。你知道，患有精神分裂症和躁郁症的人，然后他们正在寻找富集。所以，你知道，基本上哪些变异在病例中比在对照组中更常见，而且在表现方面，这些曲线的形状通常是这样的，对吧？所以，你正在看人们患心脏病的频率，以及他们的风险评分的百分位数。所以在第50百分位数，那大约是平均水平，然后你可以看到，当你达到风险的95百分位以上时，风险会显著增加，对吧？所以这就是我们强调的风险类型，你知道，第30百分位数与第70百分位数之间并没有太大区别，因为风险增加非常小，但如果你处于这些分布的尾部，那么遗传成分会发出非常强的信号，所以这就是父母可以了解的，好的，我的胚胎是处于低风险或平均风险类别，还是处于高风险类别？问题在于，有n个变量，你都有这样的曲线，无论它们看起来是否完全一样，因为那是冠状动脉。你还有n个类似的。
>> 是的。
那么你如何考虑它的多变量方面呢？因为有些胚胎在某些方面风险高，在另一些方面风险低。
>> 是的。是的。是的。这实际上是一个很好的，所以我将深入探讨那个。所以基本上有一件事
因为你正在对k个变量的向量进行n个最佳选择，其中k通常远大于n。
>> 是的。是的。是的。所以，我认为人们真正试图理解的一件事是，你知道，如果我选择一个对某种疾病风险较低的胚胎，那是否意味着他们相反地对另一种疾病的风险会更高？他们实际上已经构建了所谓的相关矩阵，他们会说，好的，心脏病与心房颤动相关吗？它与精神分裂症相关吗？它与躁郁症相关吗？他们已经做过这个了。
>> 是的，但你不需要那样做，因为如果你没弄错的话，你实际上有原始的A、C、G和T碱基。所以你可以形成，比如说你有n个胚胎，你有k种疾病要筛查，然后这k种疾病中的每一种都有m_k个潜在基因座，它们对此有贡献，这是一个不规则列表，对吧？是的，>> 那么你就可以>> 你不必进行计算，你实际上可以直接到精确的基因座，然后你可以说，让我计算这个n乘k表格的PGS。>> 然后你就可以，你知道，>> 有多少共享变异？是的。
>> 对。
>> 是的。是的。所以基本上我想说的是，你看到的是，与相关疾病存在聚集。所以基本上心脏相关疾病，你知道，心脏病、心房颤动，它们聚集在一起。它们有一个共享的遗传结构。精神健康状况，如躁郁症、精神分裂症，它们聚集在一起。对吗？所以最终发生的是，你实际上可以同时降低多种疾病的风险。对吗？所以一个对精神分裂症高风险的胚胎，也可能，你知道，存在其他精神健康状况的共享遗传结构。所以，与其说存在权衡，不如说，很多针对相似系统的疾病最终实际上拥有那些共享变异。所以，总之，我认为我只是想快速回应人们通常的即时反应。呃，
除了冠心病，你们还在关注多少种疾病？
>> 呃，我们正在关注大约12种。我可以给你完整的列表，但从南亚人的角度来看，对吧？如果你碰运气，你可能会得到一个平均结果，对吧？那么，如果平均结果是慢性病呢，对吧？所以，南亚人，我们患心脏病的几率比其他任何族裔人口高四倍，对吧？你死亡的可能性是两倍。你知道，25%的南亚人心脏病发作发生在40岁以下，50%发生在50岁以下。所以我们比其他人提早10年患上心脏病，对吧？所以我不想让我的孩子受到影响。仅仅因为这是很多南亚人都有的，并不意味着我希望它自动成为，你知道，这些是最大的死因之一，对吧？尤其是在降低生活质量方面，对吧？心脏病，即使你幸存下来，也无法像以前那样跑步，这会带来许多负面后果，对吧？所以，父母不应该有机会减轻疾病风险方面最大的载体，这种想法，是的，我只是觉得这很疯狂，对吧？因为，你所看到的，对吧？你只是在谈论，好的，你知道，你正在尝试从数学角度量化实际可能降低多少风险，而且，用少量胚胎就能获得如此大的效果，这真的很了不起。所以这看起来像是最坏的情况，对吧？假设你有两位父母，母亲和父亲都处于高风险。你可以看到，用五个胚胎，即使模型表现不佳，你也可以降低30%的风险。而且，顺便说一句，这项分析不是Orchid做的。它是由一位独立的统计遗传学家完成的，他刚刚发表了这篇论文，我非常喜欢他制作的这些图表。所以，如果你使用一个稍微好一点的模型，用五个胚胎可以降低40%的风险，然后，如果使用一个更好的模型，仅用五个胚胎就可以降低55%的风险。对。所以这是
有意思。所以它开始达到上限了。等一下。所以软件增益是三角形、圆形和正方形之间的差异。
>> 是的。是的。好的。所以，一旦你达到大约九个胚胎左右。
>> 是的。
>> 对。
>> 是的。是的。是的。你看到了这种行为，它开始趋于平稳，对吧？因为你从分布中取样，就你能降低多少风险而言。
在一种疾病上。
>> 是的。这是针对一种疾病的，
对吧？但多变量的问题是，如果你在12种疾病中的一种上优化最低风险，那么其他11种就会松散，并且可能风险更高。对吧？所以你是在它们的某个加权和上进行优化。
>> 嗯，这个并没有完全看，我们可以研究方法，但这个图表专门讨论的是降低一种疾病的风险。不，我知道。我知道。但基本上，你会有12种疾病的这种图表，但是，比如说你选择了五个中最好的，让你在疾病一上风险最低，对吧？那么疾病二到十二，你可能风险更高。所以，你必须以某种方式分配你的优化预算。
>> 是的。是的。没错。所以，所以，所以你想到的事情是，对于那些其他疾病，如果你在这个领域中，它可能不会产生太大影响。所以，你真正想关注的是，你的胚胎对哪种疾病处于高风险，并且存在巨大的差异，你知道，对吧？你只想让它们脱离97百分位以上，通常对于12种疾病，你不会有多种疾病的胚胎都处于风险的前三百分位，如果这说得通的话，对吧？因为如果你那样做，那，那说得通吗？我解释清楚了吗？
>> 是的，完全明白。继续。
>> 是的。是的。是的。所以，嗯，是的。所以，基本上这就像是最坏的情况，对吧？你，你相当受限，因为父母双方都处于高风险。嗯，你仍然获得了如此巨大的，对吧？30%到55%的风险降低，对吧？所以，人们再次没有一个很好的方式来理解这种风险降低有多么巨大。所以，我试图将其与你进行比较的是，你知道，这比市场上最成功的药物更强大，对吧？那些每年创造数十亿美元销售额的药物，对吧？所以这里有两款药物。你知道，一款治疗慢性阻塞性肺病（COPD）的药物。
这基本上有一个明显的点，那就是如果我们可以推广试管婴儿等技术，这可能会带来巨大的医疗保健节省，因为就像许多>> 基本上我试图让人们理解的是，医药效果不是很好，对吧？一种药物上市需要花费10亿美元和10年时间。
>> 你宁愿在基因组层面修复，而不是通过劳动。
>> 是的。但更重要的是，我的意思是，它只有30%的相对风险降低。我们正在比较相对风险降低与相对风险降低，对吧？我们稍后会谈论绝对风险降低，但重点是，市场上一些最好的药物也只能达到30%的相对风险降低。然后你一辈子都离不开那种药，而且有副作用，对吧？如果你对你的胚胎这样做，就没有副作用，对吧？就像你已经决定做试管婴儿，你正在选择一个胚胎。问题只是，你希望那个胚胎处于更高风险还是更低风险？然后那个风险水平终生不变。你不必像，你知道，每天持续服用药物，对吧？因为另一件事是，当他们做这些研究时，对吧，如果你不完全遵守用药规定，你实际上就得不到益处，对吧？而且有整个公司都围绕着如何让人们记住每天服药而建立，对吧？即使你让药物起作用，那也不是小事，对吧？嗯，所以，是的，如果你看看其他情况，对吧，你可能不会处于父母双方都处于高风险的最受限情况，对吧？如果你处于父母双方都处于平均风险的情况，你知道，你可以达到80%的风险降低，对吧？如果你处于一个高风险一个低风险的情况，你可能达到70%的上限，这取决于那个预测器的效力，它被理解的程度。所以，嗯，是的，所有这些都表明，我只是觉得这是一个人们可能可以……的巨大领域。
你知道，以一种非常微小、令人惊讶的成本，就能极大地改变他们孩子一生的轨迹，而这笔成本与基因所占的巨大比重相比，简直微不足道。这正是我之前试图谈论的，也就是，基因的权衡是什么，对吧？你可以建立这些相关性矩阵，查看哪些疾病与其他疾病相关，你可以看到，你知道，精神疾病之间相互关联的程度最高，你知道，心血管疾病之间也相互关联，但你知道，精神分裂症与身高无关，与二型糖尿病也无关，对吧？所以，并不是说你必然是在为一种疾病的风险而牺牲另一种疾病的风险，而且，你知道，人们，不仅仅是学术界，而是整个遗传学界，已经做了大量的工作来研究这一点，并试图了解，你知道，潜在的权衡或这些疾病之间的共享结构是什么。嗯，是的，这基本上就是我们要说的重点，对吧？那就是，出生时就拥有较低的基因风险，可能比你以后生活中所做的任何事情都更有力量，对吧？没有饮食，没有运动能够，你知道，减轻精神分裂症的风险，对吧？没有什么能够，你知道，改变，你知道，你的孩子患上儿童癌症的机会，如果他们有特定的基因变异，使其患病的可能性极高，对吧？所以，嗯，我不认为，我认为这是一种隐藏在显而易见之处的巨大好处，人们却，你知道，与其拥抱它，不如，你知道，想出这些，嗯，是的，不合逻辑的论点来证明它应该被污名化。>> 是的。>> 基本上，请继续。哦，我当时，我想，抱歉，我想这是最后一点，对吧？所以，人们实际上已经调查了公众，并询问了他们对胚胎筛查的看法，你知道，儿童期发病、成人期发病、多基因、单基因疾病，而美国公众对此非常支持，对吧？72%的人要么强烈赞成，要么赞成胚胎筛查，而且，嗯，这里有一个数字，我认为实际上更令人惊讶，对吧？30%的美国人会，他们会，他们会考虑>> 这是一个随机样本。>> 是的。是的。它是，它是，好的。这是一个随机样本，而且也是老年人。所以，我实际上认为，如果你，我认为平均年龄是，我认为大约40或45岁，我认为这比>> 有趣的文章。>> 你知道，那些真正会考虑，你知道，生孩子的人群。如果有什么的话，我认为这是对有多少人会考虑，你知道，进行体外受精的低估。而且我认为这个>> 这实际上是一篇2024年的文章。>> 是的。是的。所以，我认为，嗯，我认为人们应该对这个数字感到非常震惊。对。事实上，三分之一的美国人正在考虑，嘿，我不会以老式的方式生孩子。我宁愿生孩子，考虑使用体外受精，以减轻我所受影响的这些疾病的风险。我认为这非常>> 啊，有趣的全国代表性样本。>> 是的。>> 至少对于，是的。有趣的。>> 是的。所以，我认为，你知道，体外受精某种程度上，你知道，如果你是生育能力强的，而且你没有受到不孕不育的困扰，体外受精是完全不同的，对吧？它有点像，嘿，这就像一个不便，你必须服用药物两天，而且，你知道，这就像，我的意思是，对很多人来说，这就像一次糟糕的月经期，我不是想贬低，你知道，与不孕不育作斗争是什么样的，它非常困难，你知道，如果你，你知道，患有多囊卵巢综合征、子宫内膜异位症，以及许多其他疾病，不孕不育对于生育能力强的人来说，就相当于癌症诊断。嗯，你知道，这只是额外的，你知道，两到三周的不适，与，嘿，你将有一个9个月的怀孕，你将抚养这个孩子一生。嗯，你知道，你真的想，呃，冒着，你知道，你所受影响的疾病的风险，或者，你知道，这些随机的基因错误影响孩子。而且我认为很多父母会说不，对吧？我的意思是，即使你只考虑流产，对吧？我的意思是，嗯，它非常，是的，它非常，你知道，在情感上代价高昂，>> 哦，这里我可以>> 我可以分享一下屏幕，自己一秒钟。所以，这是你刚才提到的文章。我一边说一边把它调出来。这是，嗯，对多基因胚胎筛查的批准和兴趣，这是2024年的文章。所以，实际上，这是一个很好的图表，45%的人批准，30%的人强烈批准，应该允许80%。这只是一个惊人的图表，只是为了Twitter圈，只是为了让人们知道，仅供参考，大约80%的人应该被允许。好的。第一>> 然后>> 而且体外受精甚至更高，对吧？那种想法，就像>> 有点像>> 是的，体外受精是为了PS使用，确切>> 而且对各种结果的批准。所以，你知道，对于健康状况，它几乎是压倒性的，对吧？>> 但即使对于精神疾病，比如精神疾病，它也几乎是压倒性的，但即使在这里，它也接近50/50>> 对吧？你知道，这些，这些看起来，你知道，从某种意义上说，如果删除“没有意见”，在某种意义上，你知道，这些都很接近，你知道，所以，它就像，也许是5:1的比例，或者类似的东西，那是什么，就像8，80对10，某些条形的8:1比例，而这里，它就像一个，一个，在某种意义上接近50/50，但，嗯，那实际上，那，那是我称之为，这是没有争议的>> 而这是有争议的，但从50%支持和50%反对的角度来看，这意味着，大约50%的州或司法管辖区实际上可能会使其合法化，对吧？>> 所以，然后，你知道，如果你看看哪些疾病和特征等等，癌症、心脏病、阿尔茨海默病、糖尿病，基本上是压倒性的，你知道，然后你就会遇到肥胖。而这实际上仍然很高。而且只有当你遇到肤色时，它才会变得非常负面。即使是智力区域，再次，这是，嗯，这是接近的，对吧？它被否决的次数比被批准的次数多，但它不是数量级。你把红色和黄色加起来，与蓝色和另一边的蓝色相比。神经质和所以，身体质量指数基本上与肥胖非常相似。所以，有趣的是，它不同。问题的措辞有时很重要。嗯，然后，你知道，担忧。嗯，有趣的，有趣的论文。好论文。>> 是的。所以，所以，我认为只是人们不，你完全正确。有一个Twitter圈，人们没有意识到，你知道，绝大多数>> 仅供参考，2024年的一项研究显示，80%的人支持胚胎筛查。>> 是的。是的。>> 这很重要。实际上，也把你的演示文稿发给我，因为我会预览这个，我会预览这个，播客，以及那个，以及那个基于一对碱基的，对吧？就像8英尺3英寸对2英尺7英寸，你知道，字面上一个德尔塔的改变。>> 我只想给你一个星号。所以，嗯，我没有那些人的基因组。我只是查了一下巨人症和软骨发育不全。>> 好的。不，不。所以，是的。具体来说，我们没有给他们诊断。我只是说，对于巨人症和软骨发育不全，这是它们是单碱基对的原因。所以，我只想给你一个确切的副本，如果你想要的话，关于它们意味着什么，但我只想给出免责声明。就像我们没有给他们诊断一样。我们说的是，对于患有巨人症或软骨发育不全的人。所以，我认为我想让你评论一下，这在道德上的必要性，然后也许也稍微评论一下科学方面，因为我认为我可能太深入了。所以，我宁愿，我希望你总结一下，因为我>> 嗯，嗯，首先是>> 嗯，我的意思是，在左边，过去50年一直都是“我的身体，我的选择”。所以，我怎么可能不延伸呢？你怎么能把生殖选择定义得如此狭窄，以至于只能在某些情况下终止，或者不能在其他情况下终止，或者进行筛查，这根本说不通，对吧？所以，仅仅是选择。所以，基本上，左边所有支持生殖选择的人，显然都应该支持胚胎筛查，或者至少不推动禁止它，即使他们自己不做。如果，你知道，正如他们过去所说的，如果你不想要，就不要生一个。至于右边，我确实理解社会保守派的论点。我不同意，因为我认为“厌恶的智慧”可以应用于许多许多事情，对吧？而我们认为是正常的，比如割礼，在某些历史文化中可能被认为是相当奇怪的，或者是什么。心脏移植在某些文化中也会被认为是奇怪的。嗯，当然还有过去的文化手术，嗯，比如筛查血液，你知道，尿液样本，粪便样本，所有这些在任何生物医学诊所都完全正常的事情。如果你只是根据，哦，这让我感到恶心，你就不会去做。而且我们有数百万的体外受精婴儿，我们有数百万的体外受精程序，我们已经对非整倍体和单基因疾病进行了现有筛查。我们已经建立了所有基础设施，我们有80%的人支持筛查，即使在西方，而且在东方几乎肯定更高，考虑到我看到的数字。而人类基因组计划的全部意义，数十亿数十亿美元，就是利用基因组来促进人类健康，所有这些纳税人的钱都花在了这里，所以这是另一个论点，如果你是纳税人，你有权使用这些信息，对吧？然后你也在选择你的伴侣。那是50%。而这当然不是一次掷骰子。而这就像一个编辑。此外，对于许多人群，比如南亚人，慢性病不幸地是平均结果，因为在现代环境、现代营养环境中，我们有非常高的，嗯，心脏病和二型糖尿病以及其他疾病的发病率。把所有这些放在一起，嗯，这确实是人们，有些人只是以这种非常愚蠢的情绪化方式做出反应，你知道，那是他们的权利，对他们自己，你知道，我当然不是说他们不应该做，如果他们不想做，但他们绝对不能阻止别人，因为在某个地方，你知道，在地球上的某个地方，鉴于这是有争议的，不是991的方式，而是最多50/50的方式，将有50%的司法管辖区这样做，然后你会怎么做？你会把论点反过来对付他们，你会歧视那个体外受精婴儿，哦，哼，你知道，你为什么认为他们不应该存在，对吧？嗯，所以总的来说，我认为，嗯，关于这一点最有趣的事情之一是，一只没有叫的狗，>> 那就是技术界支持这一点，>> 对吧？而那，那是一件大事，建造者们支持这一点，因为我们知道生活已经够艰难了。生活，生活有很多困难。嗯，而且，你知道，如果，如果有人在50岁时患有慢性病、心脏病或类似疾病，而他们本可以避免，为什么你会，你知道，这很奇怪，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道，你知道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