FÁRMACOS ANTIARRÍTMICOS

Un gran saludo, amigos. Mi nombre es Germán Lombo. Hoy hablaremos acerca de los fármacos antiarrítmicos. En este vídeo estableceremos además un bonito repaso acerca de todos los aspectos fundamentales que rigen el comportamiento eléctrico del corazón, para que luego el tema de antiarrítmicos sea muchísimo más sencillo. Ahora sí, bien, sin nada más que acotar, comencemos.

Como ya hemos estudiado en clases pasadas, la función contráctil del corazón está determinada por el sistema cardionector. Recordando que este sistema de conducción cardíaco se forma principalmente por: número uno, el nódulo sinusal; número dos, el nódulo AV; número tres, el haz de His con sus respectivas ramas; y número cuatro, las fibras de Purkinje. Así pues, el ritmo cardíaco normal comienza cuando se envían señales eléctricas desde el nódulo sinusal.

En primera instancia, la señal del nódulo sinusal hace que los atrios se despolaricen y, en el electrocardiograma típico, esto se representa como la onda P. Luego, la señal eléctrica desciende hasta el nódulo AV, donde ocurre el retraso fisiológico, lo que se representa en el electrocardiograma como el segmento PR. Después, esta señal viaja a través de las ramas del haz de His y sus respectivas ramas y, por último, pasa a través de las fibras de Purkinje, permitiendo que los ventrículos se despolaricen y, en el electrocardiograma, observaremos entonces el complejo QRS. Y por último, tenemos la onda T, que representa la repolarización de los ventrículos.

Ahora bien, de forma práctica podemos mencionar dos tipos fundamentales de células. Primero, mencionamos a las células contráctiles, que constituyen la mayor parte de las paredes de los atrios y los ventrículos. Estas, al ser estimuladas, generan la contracción del corazón. Y después, el segundo tipo, que son las células nodales, las cuales inician el impulso eléctrico que controla dichas contracciones. De esta manera, mientras que las células contráctiles no pueden generar un potencial de acción por sí mismas, las células nodales sí son capaces de hacerlo y de forma espontánea, para lo cual se dice que presentan automaticidad. Las principales células con carácter de automaticidad se encuentran a nivel del nódulo sinusal y, en segunda instancia, en el nódulo AV. Pero lo cierto es que, en ciertas circunstancias diferentes, porciones del sistema cardionector pueden expresar cierto grado de automaticidad. [Música] Normalmente, el nódulo sinusal alcanza el potencial umbral más rápidamente, por lo que sirve de marcapasos natural del corazón. Cuando el nódulo sinusal impulsa el ritmo cardíaco, las células del nódulo AV, las del haz de His y las fibras de Purkinje no expresan automatismo o, en otras palabras, se suprime su despolarización espontánea. Sin embargo, en determinadas condiciones, cuando se suprime la actividad del nódulo sinusal o, en su defecto, cuando se acelera el ritmo de disparo de alguno de estos tejidos conductores, uno de ellos puede convertirse en el nuevo marcapasos del corazón. Por ende, el nódulo AV, las del haz de His y las fibras de Purkinje pueden funcionar como marcapasos secundarios, marcapasos latentes que conocemos como marcapasos subsidiarios.

Así pues, antes de seguir adelante, vamos a recordar las diferencias fundamentales del potencial de acción de las células nodales y el potencial de acción de las células del músculo cardíaco. Recordemos esta imagen de nuestra clase pasada. En ella representamos a la izquierda una célula nodal y a la derecha un cardiomiocito de trabajo, es decir, una célula muscular cardíaca común y corriente. Delimiten que ambas se encuentran conectadas a partir de nexos y, en su defecto, ancladas a partir de uniones como lo son los desmosomas. Entonces, enfoquémonos primero en la célula nodal. El potencial de membrana de las células marcapasos comienza a unos -60 milivoltios. Después, a partir de un flujo espontáneo de sodio a través de los canales If y un flujo de calcio a partir de los canales de calcio tipo T, se genera una despolarización lenta. Esto se denomina fase 4. Una vez que se alcance el potencial umbral a unos -40 milivoltios, [Música] se abren los canales de calcio tipo L, lo que conlleva a una entrada precipitada de calcio que despolariza rápidamente la célula hasta unos +10 milivoltios. Y esta fase se conoce como fase 0. Y finalmente, los canales de calcio tipo L se cierran y los canales de potasio activados por voltaje se abren, lo que permite que los iones de potasio salgan y, de esta forma, se repolariza la célula de nuevo a -60 milivoltios. A esta fase se le conoce como fase 3. Y después de esto, el ciclo se repite. Fíjense que en el potencial de acción de las células marcapasos no encontramos fase 1 ni fase 2.

Acto seguido, echemos un vistazo al potencial de acción de las células del músculo cardíaco. A diferencia de las células marcapasos, las células musculares cardíacas tienen un potencial de membrana en reposo de unos -90 milivoltios. Esto debido a la constante fuga de potasio hacia el exterior a través de los canales rectificadores internos. Esta fase de reposo se denomina fase 4. Pero observen el siguiente detalle: parte de los iones que ingresaron durante el potencial de acción nodal pasan a las células musculares de contracción por medio de uniones tipo gap y, de esta forma, se genera una despolarización, llevando el potencial desde su valor de reposo de -90 milivoltios a unos -70 milivoltios, que representa el potencial umbral de estas células, desencadenando así la activación de los canales de sodio, los cuales generan un ingreso masivo de sodio, provocando una rápida despolarización hasta los +20 milivoltios. Y esta fase se conoce como fase 0. En este punto, los canales de sodio se inactivan, mientras que otros canales, como los canales de potasio y los canales de cloro, se activan. Y esta activación de dichos canales provoca una pequeña caída del potencial de membrana. A esta fase la conocemos como fase 1. Algo que vimos en clases pasadas es que, durante la despolarización de la fase 0, los canales de calcio tipo L se activan, pero como se abren lentamente, estos permiten un flujo adecuado de calcio a partir de la fase 2. Entonces, en esta fase tendremos los iones de potasio saliendo y los iones de calcio entrando. Tendremos este intercambio de iones eléctricamente equilibrado, para lo cual el potencial de membrana se mantiene en un nivel estable que describimos como meseta. Por último, a la fase de meseta le sigue una rápida repolarización que conocemos como fase 3, la cual es causada por una inactivación gradual de los canales de calcio y el flujo continuo de salida de potasio. Esto hace que el potencial de membrana vuelva a la fase de reposo 4.

Así, ya habiendo repasado los aspectos fundamentales, hablemos de las arritmias. Así, ya habiendo repasado los aspectos fundamentales, hablemos de las arritmias. Una arritmia es simplemente una alteración del ritmo cardíaco normal. Así, el ritmo cardíaco normal se caracteriza por tener una frecuencia cardíaca entre 60 y 100 latidos por minuto, donde cada impulso se genera a nivel del nódulo sinusal y se propaga a través de la vía de conducción normal. Ahora, las arritmias se clasifican generalmente en función a la frecuencia cardíaca, teniendo entonces las bradiarritmias cuando la frecuencia es inferior a 60 latidos por minuto, [Música] taquiarritmias cuando la frecuencia es mayor a 100 latidos por minuto. [Música] Sin embargo, para entender adecuadamente los fármacos antiarrítmicos, debemos centrarnos en los mecanismos de las taquiarritmias. Así pues, existen tres mecanismos básicos responsables del inicio de las taquiarritmias. En primer lugar, alteración del automatismo. En estos casos tenemos un aumento del automatismo del corazón. Esto ocurre cuando la membrana celular se vuelve anormalmente permeable al sodio durante la fase 4, lo que provoca un aumento de la pendiente de despolarización. Esto puede hacer que otras células aceleren su automaticidad y, por tanto, generen impulsos más rápido que el nódulo sinusal. El segundo mecanismo se denomina actividad desencadenada. La actividad desencadenada implica una fuga anormal de iones positivos hacia el interior de la célula cardíaca, lo que genera este bulto en el potencial de acción llamado postdespolarización. Estas postdespolarizaciones pueden ocurrir durante la fase 2, 3 o 4 y, si tienen suficiente magnitud, pueden desencadenar potenciales de acción prematuros. El tercer mecanismo de las taquiarritmias se llama reentrada. Un ejemplo de ello podemos encontrarlo en el síndrome de Wolf-Parkinson-White, en el que existe una vía extra conocida como vía accesoria. Normalmente, la señal eléctrica viaja desde el nódulo sinusal y desciende hasta las fibras de Purkinje para activar a los ventrículos y, respectivamente, se espera otra señal derivada del nódulo sinusal. Pero cuando aparece una vía accesoria, la señal pudiera viajar a través de ésta de forma retrógrada, es decir, desde los ventrículos hasta los atrios, haciendo que estos se contraigan antes de que el nódulo sinusal vuelva a disparar. Esto crea un bucle anormal de activación eléctrica que circula a través de una región del tejido cardíaco, causando de esta manera una taquiarritmia. Y en continuidad con lo anterior, otro ejemplo de reentrada es la taquicardia por reentrada intranodal. Observemos: normalmente hay dos vías anatómicas que transportan la señal a través del nódulo AV. La primera vía que mencionaremos es la vía rápida, porque permite una conducción rápida. Sin embargo, tiene un largo período refractario, lo que significa que se recupera lentamente. Por otro lado, esta segunda vía se denomina vía lenta, porque solo permite una conducción lenta, pero tiene un período refractario corto, lo que significa que se recupera rápidamente. Acto seguido, observen como la señal baja desde el nódulo sinusal y, en este punto, llega a dividirse. De esta forma viaja rápido a través de la vía rápida y lento a través de la vía lenta. Así, la señal de la vía rápida llega a la vía común en el otro extremo mucho antes que la señal de la vía lenta. A partir de acá, la señal de la vía rápida se extiende tanto a los ventrículos como a la vía lenta, para lo cual, cuando la señal rápida y lenta se encuentran, se cancelan mutuamente. Por lo tanto, si se produce un latido prematuro en el momento en el que la vía rápida todavía está en período refractario, la señal se desplazará hacia abajo por la vía lenta, acercándose a esa vía común. Pero en este punto la vía rápida sale del período refractario, así que ahora la señal lenta se extiende a los ventrículos, pero también viaja ascendiendo por la vía rápida hacia los otros. Y después, como la vía lenta tiene un período refractario corto, cuando la señal llega a la parte superior, la vía lenta está lista para conducir nuevamente. Así que lo que ocurre en última instancia es que la señal sigue dando vueltas, enviando impulsos rápidos que dan lugar a la taquicardia.

Ahora, ya habiendo repasado todos los aspectos fundamentales que rigen el comportamiento eléctrico del corazón, podemos hablar entonces de los fármacos antiarrítmicos propiamente dichos. La clasificación más utilizada de los antiarrítmicos es la de Vaughan Williams, que agrupa la mayoría de los antiarrítmicos en cuatro clases basadas en su mecanismo de acción dominante. Vayamos estudiando las características principales de cada una de estas clases.

Primero tenemos los fármacos de la clase I, los cuales actúan principalmente bloqueando canales de sodio. Los fármacos de la clase I se subdividen a su vez en 3 subclases según su efecto sobre el potencial de acción cardíaco. En primer lugar, tenemos los fármacos de la clase IA. Estos deprimen moderadamente la despolarización de la fase 0 mediante el bloqueo de los canales de sodio rápidos. Además, prolongan la repolarización bloqueando algunos canales de potasio. Así que lo que veremos con los agentes de la clase IA es la prolongación del potencial de acción y la prolongación del período refractario efectivo o absoluto. Los agentes de esta clase incluyen la procainamida, la quinidina y la disopiramida. Estos agentes se utilizan en el tratamiento de una amplia variedad de arritmias, por ejemplo, la taquicardia ventricular monomorfa con buena tolerancia hemodinámica y la fibrilación auricular preexcitada. Los efectos adversos incluyen, de forma resumida, náuseas, vómitos o dolor abdominal en el caso de la procainamida; visión borrosa, dolor de cabeza y tinnitus que pueden ocurrir con grandes dosis de quinidina; y además podemos tener algunos efectos anticolinérgicos que pueden ocurrir con el uso de disopiramida.

En segundo lugar, tenemos los fármacos de la clase IB, que tienen un efecto relativamente débil sobre la despolarización de la fase 0 debido al bloqueo mínimo de canales de sodio rápidos. Lo que veremos con los agentes de la clase IB es la duración corta del potencial de acción con un período refractario efectivo corto. Los agentes de esta clase incluyen la lidocaína y la mexiletina, que se utilizan principalmente en el tratamiento de las arritmias ventriculares, como por ejemplo, taquicardias ventriculares en contexto de isquemia aguda. Y en cuanto a los efectos adversos, la lidocaína puede causar toxicidad en el sistema nervioso central, mientras que la mexiletina puede causar náuseas y vómitos.

Y el último subtipo que tenemos son los fármacos de la clase IC, que son potentes bloqueadores de los canales de sodio rápidos que deprimen notablemente la despolarización de la fase 0. También inhiben el sistema de conducción, aportando un efecto limitado sobre la repolarización y el período refractario. Los agentes de esta clase incluyen la flecainida y la propafenona, que se utilizan, por ejemplo, en pacientes con fibrilación auricular sin cardiopatía estructural y en la prevención y tratamiento de taquicardias supraventriculares paroxísticas. Y en cuanto a los efectos adversos, los más comunes son los mareos, la visión borrosa y las náuseas. Pero además, uno de los riesgos asociados a los agentes de clase I es que todos ellos tienen el potencial de causar arritmias, así que sopesar la relación riesgo-beneficio es muy importante antes de iniciar la terapia con estos agentes.

Pasemos ahora a los fármacos antiarrítmicos de clase II. Los agentes de esta clase actúan sobre los receptores β1, impidiendo de esta forma la acción de las catecolaminas en el corazón. Así que los agentes de la clase II son simplemente bloqueadores beta. Los betabloqueantes deprimen la automaticidad del nódulo sinusal y ralentizan la conducción a través del nódulo AV, lo que se traduce en una disminución de la frecuencia cardíaca y de la contractilidad. Ejemplos de betabloqueantes comúnmente utilizados para las arritmias son el propranolol, el metoprolol, el atenolol y el sotalol. Por lo cual, la conclusión es que los betabloqueantes pueden ser una buena opción para el tratamiento de las arritmias provocadas por aumento de la actividad simpática.

Continuemos entonces con los fármacos antiarrítmicos de la clase III. Los agentes de clase III actúan principalmente bloqueando los canales de potasio que son responsables de la repolarización de la fase 3. Esto conduce a un aumento de la duración del potencial de acción y a un aumento del período refractario efectivo. Los agentes de esta clase son la amiodarona, la dronedarona, el sotalol, la dofetilida y la ibutilida. Estos se utilizan principalmente en el tratamiento de taquiarritmias supraventriculares y ventriculares, tomando como ejemplos la fibrilación auricular y el flutter auricular. De las taquiarritmias supraventriculares, el fármaco más utilizado de esta clase es la amiodarona, que es muy eficaz para el tratamiento de las arritmias mencionadas. La amiodarona tiene múltiples acciones y, además de bloquear los canales de potasio, también bloquea canales de sodio, canales de calcio e incluso algunos receptores alfa y beta. Por desgracia, la amiodarona también se asocia a muchos efectos adversos como fibrosis pulmonar, neuropatía, hepatotoxicidad y microdepósitos en la córnea dado que contiene yodo. Además, la amiodarona también puede provocar una disfunción tiroidea, lo que lleva a un hipo o hipertiroidismo. Y debido a su larga vida media, la amiodarona puede permanecer en muchos tejidos durante meses tras la interrupción del tratamiento. Por otro lado, tenemos la dronedarona, que es un derivado de la amiodarona, es menos lipofílica, tiene una vida media más corta, no contiene yodo y además tiene un mejor perfil de efectos secundarios. Pero desafortunadamente, en muchos casos la dronedarona no parece ser tan efectiva como la amiodarona. Ahora bien, el sotalol es un fármaco único en esta clase porque no solo tiene actividad de bloqueo de los canales de potasio, sino también de los receptores beta. Por último, dofetilida e ibutilida son los bloqueadores de los canales de potasio más selectivos de esta clase. Sin embargo, también son los más propensos a provocar arritmias.

Pasemos ahora a los fármacos antiarrítmicos de la clase IV. Estos actúan bloqueando canales de calcio sensibles al voltaje, especialmente en el nódulo sinusal y en el nódulo AV, lo que provoca una conducción más lenta en estos tejidos y reduce la contractilidad del corazón. Los agentes de esta clase incluyen el verapamilo y el diltiazem, que son los bloqueadores de los canales de calcio no dihidropiridínicos. A diferencia de las dihidropiridinas que actúan principalmente en la periferia causando vasodilatación, las no dihidropiridinas son mucho más selectivas para el miocardio y, por ende, muestran acciones antiarrítmicas. El verapamilo y el diltiazem son utilizados en el tratamiento del flutter auricular y la fibrilación auricular.

De esta forma, antes de terminar nuestro vídeo, discutamos brevemente otros agentes antiarrítmicos que, por naturaleza, no encajan en ninguna de estas clases que hemos descrito hasta ahora. Estos corresponden a la digoxina, la adenosina y el sulfato de magnesio. Comencemos hablando entonces de la digoxina. Para entender su funcionamiento, observemos la siguiente imagen: durante un potencial de acción, una gran cantidad de sodio ingresa a la célula y una gran cantidad de potasio sale de la misma. De esta manera, posterior al potencial de acción, necesitamos restaurar las condiciones iniciales y esto lo logramos a partir de una bomba ATPasa de sodio-potasio. Esta permite transportar los iones de sodio al exterior celular y el potasio al interior celular. Por otro lado, observen el intercambiador de sodio-calcio. Este tiene la particularidad de que puede transportar sodio y calcio en ambas direcciones, todo en dependencia de los gradientes de concentración. Así que lo que sucede con la digoxina es que ésta inhibe la bomba sodio-potasio, promoviendo un aumento del sodio intracelular. De esta forma, el intercambiador sodio-calcio comienza a transportar sodio hacia fuera de la célula y, en su defecto, calcio hacia el interior celular. Y este aumento del calcio intracelular hace que, a su vez, aumente la contractilidad miocárdica. Además, la digoxina también estimula el sistema nervioso parasimpático y, por ende, la actividad del nervio vago. Esto da lugar a la ralentización de la tasa de descarga del nódulo sinusal y, en su defecto, a la disminución de la conducción a través del nódulo AV. Estas acciones hacen que la digoxina sea especialmente útil para los pacientes con insuficiencia cardíaca y fibrilación auricular.

Por otro lado, hablemos del segundo agente, que es la adenosina. A diferencia de los demás agentes, la adenosina es un nucleósido natural. Esta actúa estimulando los receptores de adenosina de tipo A1, que podemos ubicar en los atrios, así como en el nódulo sinusal y en el nódulo AV. Esto provoca una disminución de la automaticidad, una reducción de la velocidad de conducción y una prolongación del período refractario. Generalmente, la adenosina es empleada para la terminación de taquicardias reentrantes en las que el nódulo AV forma parte del circuito de reentrada, como la taquicardia que explicamos anteriormente, la taquicardia de reentrada intranodal. Uno de los mayores beneficios de la adenosina es que es relativamente poco tóxica, siendo el efecto secundario más común el dolor torácico, el rubor y la hipotensión.

Y por último, mencionemos nuestro tercer agente, que es el sulfato de magnesio. El sulfato de magnesio desempeña un papel importante en el transporte a través de las membranas celulares, ya sea de sodio, potasio o calcio, pero aún se desconoce en gran medida su mecanismo de acción preciso para el tratamiento de las arritmias. Sin embargo, sabemos que el sulfato de magnesio puede ser muy efectivo en el tratamiento de la taquicardia ventricular polimórfica en torsades de pointes.

Y hasta aquí llega la clase de hoy. No olvides compartirla con tus colegas, comentarnos tu experiencia y suscribirte para que sigamos aprendiendo en próximas ocasiones. Nos vemos en el siguiente vídeo. ¡Hasta luego!