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Spesso le cose più importanti sono quelle che diamo più per scontato. Filosofia? No! Sistema immunitario!
Ancor prima dei meccanismi dell’immunità innata che coinvolgono cellule e mediatori tissutali, la primissima difesa dagli agenti esterni è data da una serie di barriere anatomiche “pre-fabbricate”, che fanno da vero e proprio confine tra noi e i patogeni, e da una serie di mediatori chimici pre-formati presenti nei tessuti e pronti ad agire.
Prima di analizzare le barriere che l’organismo pone a difesa dei patogeni, è lecito chiedersi cosa essi siano, come facciano ad indurre un danno e, soprattutto, in quali zone del corpo essi albergano più facilmente. I patogeni non sono altro che micro-organismi che si sono evoluti in modo da superare le difese dell’organismo in cui crescono più efficacemente di altri e determinare un danno più o meno grave. Essi possono crescere in tutti i compartimenti del corpo, con alcune differenze.
Al di fuori delle cellule, negli spazi interstiziali, nel sangue e nella linfa crescono solitamente la gran parte dei batteri, i funghi, i protozoi e i parassiti in generale. Altri crescono specificatamente adesi alle superfici epiteliali, come la Neisseria gonorrhoeae (batterio, agente eziologico della gonorrea, malattia a trasmissione sessuale) o l’Helicobacter pylori (batterio con tropismo per la mucosa gastrica). Crescono invece dentro le cellule virus e batteri intracellulari. I primi tendono a localizzare direttamente nel citoplasma, mentre i batteri intracellulari come i micobatteri o la Yersinia pestis (batterio responsabile della peste) crescono nelle vescicole citosoliche.
Un’altra differenza tra i patogeni, che spiega la necessità di linee diverse di difesa, risiede nel loro meccanismo di induzione del danno. Ci sono infatti dei meccanismi diretti e dei meccanismi indiretti.
Tra i meccanismi diretti, c’è la produzione di esotossine, quella di endotossine e l’effetto citopatico diretto. Le esotossine (più semplicemente chiamate tossine) sono proteine secrete dai batteri extracellulari (es.: Streptococcus pyogenes o Staphylococcus aureus, la cui tossina è responsabile di intossicazioni alimentari). Le tossine riescono a produrre danno in quanto il sistema immunitario innato ha poca efficacia contro di esse. Le endotossine sono, invece, costituenti dei batteri (quindi non molecole secrete) che sono riconosciute dalle cellule immunitarie e generano una risposta responsabile della patologia. L’endotossina di gran lunga più importante è il lipopolisaccaride (LPS), componente di alcuni batteri gram negativi come la Salmonella typhi, agente eziologico del tifo. L’effetto citopatico diretto è svolto, invece, da molti virus che, dopo essere entrati nella cellula, possono danneggiarla direttamente (ad esempio promuovendone la lisi o impedendone la replicazione).
Tra i meccanismi indiretti di danno, invece, troviamo la formazione di immunocomplessi, la formazione di anticorpi in grado di danneggiare anche cellule self e lo sviluppo di immunità adattativa contro le cellule infettate dai patogeni. Gli immunocomplessi sono dei complessi ad alto peso molecolare che si formano quando più anticorpi legano antigeni particolarmente voluminosi o altamente immunogenici (dotati cioè di molti epitopi). Il risultato di questo diffuso legame è la formazione di complessi molto pesanti che tendono a precipitare nel circolo sanguigno o a livello renale, generando una risposta infiammatoria che crea un danno d’organo. Gli immunocomplessi si formano nella gran parte delle infezioni acute, ma alcuni patogeni sono più abili di altri a indurli. Ad esempio, il Plasmodium falciparum (protozoo, agente eziologico della malaria) o il Treponema pallidum (batterio responsabile della sifilide) possono dare delle patologie da immunocomplessi.
Altre volte invece, può accadere che gli antigeni di alcuni patogeni siano molto simili ad antigeni espressi anche sulle cellule dell’organismo (si parla di mimetismo molecolare). Questo fa sì che, quando l’organismo sviluppa una risposta contro un agente infettivo, gli anticorpi che ne derivano possano attaccare e distruggere anche cellule self. Un esempio di questo tipo è, ancora, lo Streptococcus pyogenes, che condivide degli antigeni con le cellule del muscolo cardiaco (miocardio) e, di conseguenza, una risposta contro di esso può portare alla cardite reumatica, un’infiammazione non infettiva del cuore dagli esiti anche fatali.
Infine, alcuni patogeni (essenzialmente virus) possono determinare delle alterazioni all’interno di alcune cellule self tali da indurre una risposta immunitaria contro di esse. Si parla di effetto citopatico indiretto ed è il caso del virus HCV, responsabile dell’epatite C. In questo caso, il virus induce delle alterazioni non letali a carico dell’epatocita. Tuttavia, queste alterazioni si ripercuotono sull’espressione degli MHC di classe I, e, di conseguenza, le cellule T possono riconoscere e distruggere la cellula del fegato.
In linea generale, tuttavia, i patogeni si sono adattati nel corso dell’evoluzione a non determinare esiti fatali nella maggior parte delle persone (ovviamente con le dovute eccezioni). Questo perchè, per la sopravvivenza della specie patogena, occorre che gli individui infetti possano contagiare altri sani. Se tutti gli individui infetti morissero in poco tempo, anche il patogeno finirebbe per scomparire e la sua permanenza in natura si arresterebbe. Questo discorso, valido per i patogeni che infettano l’uomo da secoli, non si applica però per patogeni che sono entrati nella specie umana da poco tempo. Sappiamo, infatti, che patogeni che circolano negli animali possono talvolta compiere il “salto di specie” e diventare in grado di contagiare gli esseri umani. Questi patogeni sono più imprevedibili nel loro comportamento e possono dare degli esiti più o meno gravi nei soggetti a seconda dell’età e delle comorbilità. Esempi sono il virus dell’Ebola o dell’influenza aviaria o, ovviamente, il più recente SARS-CoV-2.
Quelle appena viste sono le armi che i patogeni hanno come attacco. Passiamo ora a vedere, invece, quali sono i nostri primi muri di difesa, fondamentali per preservare gli altri comparti e dare modo al sistema immunitario di “prepararsi” ad agire. Dobbiamo infatti immaginare le nostre difese come quelle di una fortezza, dove ci sono più barriere a difendere l’organismo, via via più interne e più sofisticate.
Le superfici epiteliali sono la barriera più esterna della nostra “fortezza” e danno una protezione innanzitutto strutturale, visto che le cellule epiteliali sono tenute assieme da giunzioni occludenti, in grado di isolare i tessuti sottostanti dall’ambiente esterno. In aggiunta, sulla superficie delle mucose interne (cavo digerente, tratto respiratorio,...) è presente una quantità variabile di muco, che ingloba i patogeni (prevenendo il contatto con l’epitelio) e ne promuove l’eliminazione, di solito veicolandoli nello stomaco o riversandoli all’esterno.
Da un punto di vista meccanico, anche alcuni movimenti di alcuni organi possono fungere da barriera: un esempio è la peristalsi intestinale, che crea un flusso di aria e di fluidi che non fa aderire facilmente i patogeni alla superficie e li conduce fuori dal corpo, o le lacrime, che rimuovono dall’occhio eventuali batteri/virus che possono contaminarlo. In ultimo, ma non meno importante, le superfici epiteliali albergano una flora microbica costante non patogena, il microbiota, in grado sia di competere per i nutrienti con i patogeni che di produrre alcune sostanze antimicrobiche, come l’acido lattico o le batteriocine, in grado anche di rafforzare la risposta immunitaria dell’epitelio sottostante.
Un discorso a parte, più approfondito, meritano le proteine antimicrobiche che le superfici epiteliali e le cellule immunitarie innate sono in grado di produrre costantemente. Esse vengono ritenute a livello della mucosa e, in caso di arrivo di patogeni, sono pronte ad agire. Distinguiamo due grandi famiglie: enzimi e peptidi antimicrobici.
Gli enzimi antimicrobici sono in grado di catalizzare delle reazioni chimiche che danneggiano specificatamente i batteri. Uno degli enzimi più importanti è il lisozima, presente nella saliva, nelle lacrime e nei fluidi intestinali (dove è prodotto dalle cellule di Paneth). Esso lega il peptidoglicano, un componente delle pareti batteriche, e rompe il legame tra l’N-acetilglucosammina (GlcNAc) e l’acido N-acetil muramico (MurNAc), due monosaccaridi che si alternano e si ripetono per formare la lunga catena peptido-glicanica. Ne consegue che il lisozima sia particolarmente efficace contro i batteri Gram +, dotati di una spessa parete batterica, mentre lo è di meno verso i Gram -, in cui il peptidoglicano è coperto da una membrana batterica esterna. La rottura della catena peptidoglicanica induce un danno nella parete batterica, elemento fondamentale per mantenere l’equilibrio idro-elettrolitico tra il batterio e l’ambiente esterno. Di conseguenza, il batterio va incontro a lisi osmotica e viene distrutto. Con una logica simile, ma con un meccanismo diverso, agisce un altro enzima antimicrobico, la fosfolipasi A2 secretoria, in grado di penetrare la parete batterica e idrolizzare i fosfolipidi che ne formano le membrane, di fatto inducendo, anche in questo caso, la lisi del batterio.
Privi di attività enzimatica sono invece i peptidi antimicrobici, tra le forme più primordiali di difesa contro le infezioni. Si tratta di una serie di proteine prodotte in forma inattiva (come pro-peptidi) e poi attivate per clivaggio a seguito dell’azione di alcune proteasi tissutali. Essi comprendono defensine, catelicidine, istatine e lecticidine.
Le defensine sono piccoli peptidi di 30-40 amminoacidi che hanno una struttura anfipatica, dotati cioè di una regione idrofobica e di una regione altamente cationica (carica positivamente). Si tratta di molecole molto stabili, grazie alla presenza di tre ponti disolfuro. La loro struttura consente loro di inserirsi con la regione idrofobica all’interno della membrana cellulare e con la parte proteica di respingersi, formando l’uno con l’altra un poro che altera l’equilibrio cellulare batterico, promuovendone la distruzione. Esistono diverse sottofamiglie di defensine, in base alla loro sequenza amminoacidica e alle loro attività.
Le alfa-defensine sono generate dai neutrofili in maturazione e conservate, già attive, nei granuli primari, vescicole intracellulari simili ai lisosomi che contengono sostanze utili per fronteggiare le infezioni. Oltre ai neutrofili, producono alfa-defensine anche le cellule di Paneth delle cripte della mucosa intestinale (si parla, di fatti, di criptidine in questo caso). Le criptidine sono comunque processate da alcune proteasi (come la tripsina) prima di essere rilasciate in forma attiva nel lume.
Ci sono poi le beta-defensine, che differiscono dalle alfa per la minore lunghezza del peptide che viene clivato per indurne l’attivazione. Inoltre, al contrario delle alfa-defensine, vengono prodotte solo in risposta alla presenza di un patogeno ed essenzialmente al di fuori del tratto digerente, ovvero a livello cutaneo, respiratorio e urogenitale. A livello del distretto cutaneo, sono raccolte nei corpi lamellari, organelli ricchi in lipidi che, svuotandosi nello spazio extracellulare, impermeabilizzano l’epidermide. Nei polmoni, invece, le beta-defensine sono presenti nel surfactante polmonare, un fluido che serve a mantenere aperti gli alveoli e impedirne il collasso. Infine, esistono anche le teta-defensine, che però sono presenti solo nei primati.
Passiamo ora alle catelicidine. Esse differiscono dalle defensine per l’assenza dei ponti disolfuro e negli uomini è presente un solo gene per le catelicidine, espresso costitutivamente dai neutrofili e dai macrofagi o, in risposta alle infezioni, da cellule epiteliali polmonari e intestinali, nonché dai cheratinociti (che le immagazzinano nei corpi lamellari). Nei neutrofili, le catelicidine sono contenute nei granuli secondari in forma inattiva e vengono attivate solo in seguito alla fusione con i fagosomi, ad opera dell’elastasi dei neutrofili. Nella loro struttura, le catelicidine comprendono una zona carbossi-terminale, formata da un peptide anfipatico che distrugge le membrane, e una zona ammino-terminale, il cui ruolo è ancora poco chiaro.
Altri peptidi antimicrobici di minore importanza sono le istatine, peptidi cationici chiamati così in virtù dell’elevata presenza dell’amminoacido istidina. Le istatine sono contenute essenzialmente nella saliva e sono particolarmente attive contro i funghi, tra cui Cryptococcus neoformans e Candida albicans. Esse promuovono anche una rapida guarigione delle ferite.
Per concludere questa trattazione, vediamo le lecticidine, una famiglia di proteine che rientrano tra le lectine di tipo C. Le lectine sono delle proteine (o porzioni proteiche) in grado di legare vari tipi di carboidrati perchè contengono un “carbohydrate-recognition domain” (CRD). Esse rivestono un ruolo importantissimo in immunologia visto che, come abbiamo visto, i carboidrati formano diverse strutture batteriche, soprattutto a livello della loro parete. Una volta riconosciuto un determinato batterio, esse sono in grado di ucciderlo direttamente. Tra le lecticidine troviamo nei topi RegIIIγ, prodotta dalle cellule di Paneth nel tratto gastroenterico, mentre nell’essere umano è presente RegIIIα o HIP/PAP (hepatocarcinoma-intestine-pancreas/pancreatitis-associated protein), in grado, come molti dei peptidi antimicrobici visti finora, di uccidere preferenzialmente i Gram+.
In conclusione, i primi muri di difesa del nostro organismo, per quanto estremamente elementari, sono fondamentali per prevenire infezioni più estese e fatali. Molti batteri vengono neutralizzati da queste difese senza che noi ce ne accorgiamo, e non determinano mai un’infezione vera e propria. Qualora però queste prime linee non bastino, il nostro organismo possiede altre linee via via più raffinate in grado di fronteggiare la presenza dei patogeni.