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Patologia cellulare. In questa lezione continueremo il discorso sull'adattamento cellulare che abbiamo cominciato nelle due precedenti lezioni e lo termineremo parlando di atrofia, metaplasia e displasia, tre forme gradualmente più estreme di adattamento. Cominciamo subito con l'atrofia.
Essa è rappresentata dalla riduzione di volume di un organo che si osserva inizialmente per una riduzione di volume delle cellule e poi per una riduzione in numero delle stesse. Anch'essa non è esclusivamente un processo patologico. Possiamo pensare, ad esempio, all'atrofia ciclica dell'endometrio durante il ciclo mestruale oppure all'atrofia della mammella in corso di menopausa.
Sono cinque le cause più caratteristiche di atrofia e sono l'atrofia da disuso, denutrizione, ischemia, compressione e denervazione. L'atrofia da disuso è dovuta alla diminuzione del carico su una struttura anatomica. Ovviamente il tessuto più colpito sarà il muscolo. Infatti quando si va a immobilizzare un segmento corporeo i suoi muscoli sono la prima parte che comincia a ridursi nel volume.
Poi abbiamo l'atrofia da denutrizione che può essere suddivisa in due forme, il marasma che è una grave malnutrizione reversibile in cui l'organismo smantella le proteine dei muscoli per creare energia attraverso la gluconeogenesi. E poi c'è la sua forma più grave, la cachessia, tipica dei tumori maligni, nella quale la massiccia produzione di alcune citochine come il TNF alfa porta a perdita dell'appetito e a esaurimento delle scorte proteolipidiche.
Abbiamo poi un'atrofia da ischemia nella quale il mancato apporto ematico induce la riduzione di volume e numero delle cellule di un tessuto e un esempio è quello dell'atrofia senile cerebrale causata dall'aterosclerosi. Poi abbiamo l'atrofia da compressione che si verifica quando su di un tessuto si va a porre una determinata pressione. Un esempio è rappresentato dai fenomeni compressivi esercitati dai tumori benigni che non sono dannosi in quanto tumore, poiché appunto sono benigni, ma lo sono in quanto comprimono strutture sane fino a portarle alla morte.
E un'ultima forma di atrofia è quella da denervazione. Questa si verifica principalmente per il tessuto muscolare, poiché la sua innervazione rappresenta anche una fonte di segnali di sopravvivenza. I segnali provenienti dalla placca neuromuscolare, infatti, guidano i fenomeni di crescita delle fibre muscolari. Quindi, nel momento in cui si va a recidere queste strutture, si va a influire sulla atrofia del tessuto. Un esempio di questo fenomeno lo si osserva nelle neuropatie motorie periferiche in cui i nervi si ammalano, si recidono e conseguentemente si sviluppa atrofia nel tessuto muscolare a valle.
Ovviamente anche gli ormoni sono in grado di indurre atrofia, come abbiamo visto nelle forme fisiologiche. A livello biologico l'atrofia è legata a diversi meccanismi. Da un lato abbiamo la riduzione della sintesi proteica che si osserva ad esempio con la mancata sintesi delle proteine del sarcomero nel muscolo immobilizzato. Dall'altra c'è un'iperattività del sistema biquitina proteasoma, sistema che è stimolato principalmente dalle citochine infiammatore primarie interleukina 1 beta e tumor necrosis factor alfa. Il proteasoma, come già sappiamo, ha un ruolo cardine nello smaltimento dei rifiuti cellulari, ma in questi casi funziona distruggendo le proteine fisiologiche della cellula.
Infine, il fenomeno dell'autofagia è strettamente legato all'atrofia, in quanto in un tessuto che manca delle sue fonti di sostentamento, gli organuli si danneggiano, quindi la cellula li distrugge attraverso i lisosomi. Ovviamente i pigmenti che residueranno da questa distruzione verranno accumulati nel tessuto come i granuli di lipofucina. Questi granuli conferiscono al tessuto atrofico il colore marrone, per questo a volte si parla di atrofia brona.
Ma parliamo ora della metaplasia, che è la sostituzione reversibile di un tessuto differenziato con un altro tessuto differenziato. Va sottolineato che si tratta quasi sempre dello stesso tipo istologico, cioè epitelio sostituito con epitelio, connettivo sostituito con connettivo.
Vediamo alcuni esempi di metaplasia epiteliale. Una delle più famose è la metaplasia squamosa, tipica dei bronchi dei fumatori abituali, nelle quali il tipico epitelio cilindrico ciliato con cellule caliciformi dei bronchi viene sostituito da un epitelio squamoso non cheratinizzato o in alcuni punti addirittura dotato di cheratinizzazione. Questo tipo di trasformazione ha come scopo l'adattamento. Ovviamente i bronchi di un fumatore sono sottoposti alle alte temperature del fumo, nonché alla grande quantità di radicali nesso contenuto. Per questo l'epitelio bronchiale classico viene sostituito da uno squamoso che è più resistente. Tuttavia la perdita del dell'epitelio ciliato impedisce al polmone di allontanare le scorie, quindi un tentativo di adattamento si rivela essere peggio del danno iniziale.
Poi abbiamo la metaplasia epidermioide che si verifica a livello dei dotti ghiandolari in diverse patologie nelle quali esiste un insulto verso queste cellule dei dotti. Come nel caso precedente, l'epitelio duttale viene sostituito da uno squamoso non keratinizzato. Questo fenomeno si osserva particolarmente in seguito alla calcolosi.
Poi, in ultimo, abbiamo la metaplasia ghiandolare, fenomeno per cui l'epiteli un epitelio squamoso si converte in una forma ghiandolare. Il caso più semplice da immaginare è l'esofago di Barret, fenomeno per cui la parte terminale dell'esofago, in seguito a un danno che perdura per anni, causato dai reflussi acidi gastrici, si converte in un epitelio di tipo gastricoardiale, epitelio che è capace di produrre un muco che in teoria dovrebbe rendere l'esofago più resistente all'attacco degli acidi. Tuttavia, questo nuovo tessuto imperfetto non produce una quantità adeguata di muco, quindi il danno continua ed è anche peggiore, poiché almeno l'epitelio squamoso ha una certa resistenza fisica.
I casi di metaplasia connettivale sono più rari. Uno molto caratteristico è la miosita ossificante, fenomeno per il quale a seguito di una frattura di un capo osseo, nel tessuto muscolare che circonda il capo rotto cominciano a formarsi segmenti ossei. Si pensa che questo fenomeno sia guidato da precursori osteoblastici migrati dal sangue e che quindi non si tratti di una vera e propria metaplasia perché non è il tessuto che si trasforma, è un tessuto che si innesta su un tessuto preesistente, anche se servono ancora delle conferme di questa ipotesi. Dall'altra parte abbiamo la metaplasia cicatriziale, fenomeno per la quale durante una cicatrizzazione il tessuto cicatriziale si converte in tessuto osseo. Sembra che questo fenomeno sia mediato dalla Bon Morphogenetic Protein 2 e si sa che avviene quando sono disponibili quantità particolarmente alte di calcio, ma anche qui i dati certi sono ben pochi.
La causa della metaplasia non è la conversione delle cellule mature in altre cellule mature, ma è più che altro un'alterazione della differenzia. Cosa significa? Ogni tessuto presenta le sue cellule staminali che sulla base di stimoli ambientali si differenziano in cellule differenziate tipiche di quel tessuto. Tuttavia l'esistenza di un danno costante e reiterato nel tempo cambia gli stimoli che la cellula staminale riceve, portando quindi a un dirottamento del patway differenziativo tale da indurre la differenziazione in una forma diversa che tendenzialmente dovrebbe resistere meglio a quel danno. Come vedremo, la metaplasia può essere indotta da citochine, fattori di crescita e componenti della matrice alterati. E dal momento che si tratta di stimoli che agiscono sulle staminali di un tessuto, la metaplasia rende lo stesso tessuto a rischio di cancerizzazione.
Infine, abbiamo la displasia, la forma più estrema di adattamento, nella quale le cellule mature di un tessuto vengono sostituite dalle versioni più immature che proliferano un ritmo più alto. Non si tratta ancora di cancro, ma è l'ultimo gradino prima di poter parlare di neoplasia a tutti gli effetti.
I caratteri distintivi della displasia sono la perdita di uniformità cellulare, il pneomorfismo nucleare, l'aumento delle figure mitotiche, la presenza di figure mitotiche anomale e l'anarchia tissutale. La perdita di uniformità si osserva come una totale disomogeneità del tessuto displastico in cui le cellule non hanno più tutte le stesse dimensioni, ma hanno dimensioni e forma diverse. A questo si associa anche il pleomorfismo nucleare, fenomeno per il quale i nuclei tendono a essere diversi tra loro e comunque molto lontani dal nucleo che queste cellule dovrebbero avere. È comune osservare membrane nucleari spessite, numerosi nucleoli e cromatine molto disperse proprio perché le cellule tendono a essere più indifferenziate.
A questo si associa anche la l'aumento della presenza di figure mitotiche che normalmente nei tessuti sono estremamente rari. In un tessuto di splastico invece è abbastanza comune osservarle. Anzi non si osservano solo figure mitotiche normali ma anche figure mitotiche anomale come i fusi tripolari, per esempio. Inoltre regna quella che si chiama anarchia tissutale, cioè il tessuto non ha più un ordine di differenzia. Normalmente quando guardiamo un epitelio sappiamo che lo strato basale è composto da cellule immature e quello più in alto è formato da cellule differenziate. Questo nella displasia scompare. Le cellule indifferenziate infatti possono risalire all'interno dell'epitelio e trovarsi in diversi strati. Allo stesso modo si possono avere i focolai di differenziazione più in basso.
Un esempio molto famoso di displasia è quella della cervice uterina, la cosiddetta cervix in treptitilial neoplesia. In questa forma le cellule indifferenziate dello strato basale sostituiscono progressivamente i vari strati dell'epitelio. Qui, ad esempio, vediamo un epitelio completamente sostituito da cellule dell'epitelio basale e forse persiste solo nello strato superficiale o minimo di differenzia. Il grading di questo fenomeno si fa attraverso una scala a tre livelli. Cin viene considerata quella condizione nella quale le cellule basali occupano il terzo basale dell'epitelio. Cin quella condizione nella quale le cellule basali indifferenziate occupano i 2/3 più bassi dell'epitelio, mentre come in questo caso di grado 3 è quella condizione nella quale tutto l'epitelio è sostituito da cellule indifferenziate. Si può parlare qui di carcinoma initu. Stiamo già osservando un tumore con l'unica differenza che non ha ancora cominciato il suo fenomeno di invasione.
Allo stesso modo esiste la displasia squamosa dei bronchi. Displasia che si innesta su una preesistente metaplasia squamosa e si manifesta con una defferenziazione del tessuto. Possiamo infatti notare che le cellule dell'epitelio più indifferenziate di aspetto simile a quelle basali non si fermano nella parte più bassa, ma salgono fino a oltre metà dell'epitelio.
E con questo video abbiamo concluso la parte sull'adattamento cellulare. Nel prossimo video cominceremo a discutere di danno cellulare.