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Lá, meus caros alunos. Voltamos com a aula anti-hipertensivos e diuréticos. Vimos a primeira parte, falamos sobre os mecanismos fisiológicos e bioquímicos do controle da pressão arterial; agora vamos entrar nas classes de anti-hipertensivos, nas classes de fármacos que vão controlar a pressão arterial. Então, nós temos alguns fármacos que fazem isso por mecanismos diferentes: nós temos os agentes simpaticolíticos, os vasos dilatadores, os inibidores da enzima conversora de angiotensina, os antagonistas do receptor da angiotonsina II, os diuréticos e os bloqueadores dos canais de cálcio.
Nessa segunda parte, nós veremos os agentes simpaticolíticos, ou seja, os agentes que vão reduzir o nível simpático. Nós vimos naquela primeira parte que o sistema nervoso simpático ele promove um aumento da pressão arterial; então, fármacos que consigam reduzir o tônus simpático poderão, portanto, diminuir a pressão arterial também. Nós temos três grupos de fármacos que fazem redução do tônus simpático: os agentes de ação central, como alfametildopa, clonidina, guanabenzo, moxonidina e rilmenidina; os bloqueadores de receptores alfa-adrenérgicos, como a doxazosina, a prazosina e a terazosina; e os fármacos que vão bloquear os receptores beta-adrenérgicos, como atenolol, bisoprolol, metoprolol, nadolol, propranolol e pindolol.
Então vamos ver inicialmente os fármacos inibidores adrenérgicos de ação central, como, por exemplo, a guanidina, a metildopa e o guanabenzo, que vão agir por se ligar em receptores alfa-2, ativando receptores alfa-2 adrenérgicos. Mas vamos lembrar o que é que os receptores alfa-2 adrenérgicos fazem: os receptores alfa-2 adrenérgicos, ao serem ativados, promovem uma inibição da liberação de noradrenalina. O que é que nós vemos quando os agonistas ativam receptores alfa-2? Nós observamos uma redução dos níveis de noradrenalina. Então, a noradrenalina vai reduzir na fenda sináptica; consequentemente, ela diminui a propagação do impulso nervoso nas vias adrenérgicas centrais.
Então, quais são os efeitos dos fármacos que são agonistas alfa-2, ou seja, que são anti-hipertensivos de ação central, por reduzir os níveis de noradrenalina no sistema nervoso central? Eles vão causar diminuição da propagação do impulso nervoso, ou seja, depressão do sistema nervoso central, que tem como consequência sonolência, sedação, boca seca, hipotensão postural e disfunção sexual. Esses efeitos são comuns para todos os anti-hipertensivos de ação central. Mas, além disso, alfametildopa também tem como efeitos adversos a galactorreia, a anemia hemolítica e lesão hepática, já que a alfametildopa é um fármaco hepatotóxico. A clonidina causa hipertensão de rebote. Esse é o sintoma mais proeminente da clonidina ao se retirar a clonidina: uma grande liberação de noradrenalina acontece na fenda sináptica e, consequentemente, nós temos uma hipertensão de rebote, também boca seca muito intensa, uma outra característica do uso da clonidina. Os fármacos de ação central irão diminuir o estímulo adrenérgico central; consequentemente, vai reduzir a pressão arterial. Isso decorre da diminuição da frequência cardíaca, do relaxamento dos vasos de capacitância e também da diminuição da resistência vascular periférica, principalmente na posição ereta.
Então, com esses três mecanismos – diminuição da frequência cardíaca, relaxamento dos vasos de capacitância e diminuição da resistência vascular periférica – que são ações simpáticas, que são ações adrenérgicas, ocorre consequentemente a diminuição da pressão arterial. Entretanto, os fármacos de ação central eles mantêm o fluxo sanguíneo normal; portanto, são fármacos ideais para serem usados em pacientes que apresentam insuficiência renal. Também produzem retenção de sódio e retenção de água; por isso é muito comum utilizar os anti-hipertensivos de ação central com diurético para que não haja nem retenção de sódio e nem retenção de água. Usando anti-hipertensivos de segunda geração, ou seja, aqueles anti-hipertensivos que agem no sistema nervoso central, mas que são mais recentes, é a moxonidina e a rilmenidina, que são modificações estruturais da clonidina, e eles apresentam como vantagens em relação à clonidina: eles produzem menos efeitos sedativos e também apresentam uma menor afinidade com receptores alfa-2. Então, cogita-se que talvez esses anti-hipertensivos de segunda geração atuem em outros receptores, como, por exemplo, os receptores imidazólicos. Então, não se sabe ainda com certeza o mecanismo de ação, mas acredita-se que talvez seja em outros receptores em virtude da sua baixa afinidade com receptores alfa-2.
Agora falaremos sobre os antagonistas alfa-adrenérgicos seletivos. Vejam que os fármacos anti-hipertensivos de ação central agem em receptores alfa, mais receptores alfa-2, que são receptores pré-sinápticos, que são receptores inibitórios e que diminuem a liberação de noradrenalina na fenda sináptica. Os antagonistas alfa-adrenérgicos seletivos irão bloquear seletivamente os receptores alfa-1. Onde nós encontramos receptores alfa-1? Nos vasos sanguíneos. Então, a noradrenalina se liga nos receptores alfa-1 nos vasos sanguíneos, promovendo uma vasoconstrição; isso aumenta a resistência vascular periférica. Com os antagonistas se ligando aos receptores alfa-1, impedindo que a noradrenalina se ligue nesses receptores, nós não temos vasoconstrição; consequentemente, não temos resistência vascular periférica. Por esse mecanismo, nós diminuiremos a pressão arterial. Então, prazosina, terazosina e doxazosina são fármacos que se ligam aos receptores alfa-1, bloqueando esses receptores. Como nós podemos visualizar aqui, se esses receptores estiverem ocupados com um desses fármacos, nós teremos a inibição da vasoconstrição; consequentemente, a diminuição da resistência vascular periférica.
Quais são os principais efeitos colaterais dos antagonistas alfa-adrenérgicos? Eles produzem, principalmente na primeira dose, uma hipotensão muito intensa; então, efeito de primeira dose é hipotensão postural, a queda da pressão. Em virtude da queda da pressão, há um ataque cardíaco, ou seja, o coração começa a bombear sangue mais fortemente na tentativa de aumentar a pressão arterial. Também ocorre a retenção de líquido; consequentemente, aumento da volemia. Também uma das reações adversas é impotência sexual, obstrução nasal e diarreia. Acredito que seja por um efeito direto, mas também pode ser pelo aumento da liberação do hormônio adrenocorticotrófico.
E agora entraremos na última classe de fármacos chamados de simpaticolíticos, ou seja, os fármacos que vão inibir o tônus simpático: são os bloqueadores dos receptores beta-adrenérgicos. Então, onde é que nós encontramos receptores beta-adrenérgicos? Principalmente no coração e na árvore brônquica. No coração, nós temos receptores do tipo beta-1; na árvore brônquica, nós temos receptores do tipo beta-2. Os beta-bloqueadores seletivos para beta-1 são os principais fármacos utilizados como anti-hipertensivos. Então, como é que eles agem? Eles vão bloquear receptores beta-1 no coração; consequentemente, eles diminuirão a frequência cardíaca, diminuirão também a força de contração do coração; isso tudo resulta no débito cardíaco. Então, eles também diminuirão o débito cardíaco. Como nós vimos naquela primeira aula, o débito cardíaco é um dos fatores responsáveis pelo aumento da pressão arterial; se ocorre diminuição do débito cardíaco, nós temos como consequência a diminuição da pressão arterial. Mas os bloqueadores beta-adrenérgicos não agem apenas nos receptores beta-1 no coração; eles também promovem a diminuição de renina. A renina é uma enzima produzida pelo rim, e a renina é responsável por transformar angiotensina I em angiotensina II. Com a diminuição de renina, nós temos diminuição também da angiotensina II. E além da angiotensina II ter dois mecanismos responsáveis pelo controle da pressão arterial – um deles é diretamente sobre o vaso sanguíneo, promovendo uma vasoconstrição – se a angiotensina II está reduzida, nós temos menor vasoconstrição; sem vasoconstrição, nós não temos o aumento da resistência vascular periférica, que é o outro fator responsável pelo aumento da pressão. Se há diminuição da resistência vascular periférica, nós temos a diminuição da pressão arterial também. Além disso, a angiotensina II também promove o aumento da aldosterona; como a angiotensina II está diminuída, nós temos diminuição da aldosterona. E a aldosterona tem por finalidade reter sódio e consequentemente reter água, e a retenção de sódio e água promove aumento da volemia. Com a diminuição de aldosterona, nós temos diminuição da volemia, que é um dos fatores responsáveis pelo aumento do débito cardíaco. Dessa forma, os bloqueadores beta diminuem a pressão arterial por reduzir a atividade cardíaca, também por reduzir angiotensina II, responsável pela retenção de sódio e água que promove aumento de volume; dessa forma, reduz a pressão arterial. Os beta-bloqueadores reduzem a mortalidade, reduzem a morbidade causada por problemas cardiovasculares; também é a primeira escolha na hipertensão arterial associada a arritmias; pode ser utilizada também para cefaleias de origem vascular, utilizada nos sintomas da tireotoxicose, que é um dos sintomas do hipertireoidismo, e também pode ser utilizada para tremores.
Os principais efeitos adversos dos bloqueadores beta são depressão, insônia, astenia, disfunção sexual, bradicardia, já que ele vai bloquear a atividade cardíaca, vasoconstrição periférica, já que receptores beta também existem nos vasos sanguíneos, broncoespasmo. Para os beta-bloqueadores não seletivos, eles podem bloquear também receptores beta na árvore brônquica, intolerância à glicose, hipertrigliceridemia, diminuição do colesterol bom, diminuição do HDL. E a suspensão brusca pode levar a uma hiper-reatividade simpática, ou seja, aumenta a atividade simpática e consequentemente a uma isquemia miocárdica. Com uso crônico dos beta-bloqueadores, há aumento da densidade de receptores beta-1, um up-regulation dos receptores beta, ou seja, o aumento da expressão dessa proteína, principalmente no coração. Com a retirada abrupta, nós temos muitos receptores, poucos deles bloqueados; o aumento da noradrenalina promoverá, portanto, um aumento da atividade cardíaca, ou seja, a suspensão abrupta pode piorar a angina, pode produzir também morte súbita, aumento da pressão arterial, seja uma crise hipertensiva aguda, e também pode produzir taquicardia.
Então chegamos ao final da segunda parte da aula anti-hipertensivos e diuréticos. Nessa aula, nós falamos sobre os simpaticolíticos, ou seja, os fármacos que vão reduzir a atividade simpática nos vasos sanguíneos e também no coração, responsáveis pelo aumento da pressão arterial. Simpaticolíticos vão reduzir a atividade simpática; consequentemente, vão reduzir a pressão arterial. Na terceira parte dessa aula, falaremos sobre os vasos dilatadores, ou seja, os fármacos que vão agir diretamente sobre os vasos, promovendo uma vasodilatação. Eles não bloquearão a atividade simpática; eles promoverão uma vasodilatação mesmo com o sistema simpático funcionando normalmente. Então não perca a terceira parte: vasodilatadores. Até!