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En este módulo voy a desarrollar dos de los cinco síndromes glomerulares nefrológico que se detallan en esta clasificación. Como vemos, está la normalidad urinaria asintomática que incluye proteinuria y microhematuria, síndrome nefrótico, síndrome nefrítico agudo, insuficiencia renal rápidamente progresiva y síndrome nefrítico crónico. En particular, me voy a referir a la proteinuria y al síndrome nefrótico.
La proteinuria la definimos como la presencia de la misma en un valor mayor a 150 mg/día. Es decir, el gol estándar hasta el momento siempre fue el control en la orina de 24 horas, pero progresivamente el índice proteína-creatinina ha sido incorporado por las guías clínicas CADIGO. Hoy sabemos que existe una correlación aceptable con el método de orina de 24 horas, y esto nos permite no solo evitar la recolección de orina de 24 horas, sino que además tiene una relevancia diagnóstica por la aceptable correlación con la medición en orina de 24 horas.
La proteinuria es un signo, no una enfermedad. Por lo tanto, la presencia de la misma nos implica la búsqueda de cuál es el motivo por el cual el paciente presenta proteinuria. Cuando encontramos la presencia de proteinuria y esta se descarta que sea transitoria o ortostática, y bueno, se sostiene en el tiempo, se comprueba en uno o dos laboratorios de control que persiste, nos enfrentamos a tener o una patología glomerular o una patología tubular.
La proteinuria en sí misma no es una enfermedad, sino un indicador de enfermedad renal. Es un signo marcador y a mayor nivel de proteinuria, generalmente hay peor pronóstico y evolución. Es decir, que está determinando en parte la severidad y el riesgo de morbimortalidad asociado. Cuando un paciente presenta proteinuria, entonces debemos buscar la causa.
Previamente a clasificar la proteinuria según el lugar de origen, vamos a mencionar la proteinuria funcional, que es transitoria y se asocia a alteraciones hemodinámicas. Puede estar generada por fiebre en procesos infecciosos, ejercicio intenso, una insuficiencia cardíaca descompensada, convulsiones. Y también, dentro de este grupo, está la proteinuria ortostática o postural, donde el ejemplo más común y frecuente es el de la mujer embarazada, en la cual se tolera por estas alteraciones hemodinámicas congestivas que ocurren a partir de esta lordosis forzada que de alguna manera puede generar alguna modificación en la hemodinamia renal.
Proteinurias duplicadas al valor normal, es decir, hasta 300 mg/día. Si la proteinuria se prolonga en el tiempo y es permanente, tenemos que buscar el lugar de origen y el mecanismo que la genera. A partir de esto, podemos clasificarla en tubular o glomerular, según el área de la nefrona donde se genere.
Además de cuantificar las proteínas de la orina, nos interesa conocer la calidad de las mismas, el tipo de proteínas que la conforman, que normalmente son albúmina, proteína de Tamm-Horsfall, que es la secretada en la porción ascendente del Asa de Henle, y otras de peso mediano o menor, como pueden ser la transferrina, las beta-2 microglobulina, las cadenas livianas, etcétera.
Normalmente, lo poco que se escapa de proteínas al filtrado glomerular llega al túbulo contorneado proximal, que tiene un complejo endocítico de proteínas que se encuentran en la zona del ribete en cepillo del túbulo contorneado y que internalizan a las proteínas que llegan al área del túbulo proximal, generando vesículas prelisosomales.
Si el sistema endocítico se satura, de esa manera aparece la presencia de proteínas en la orina. Aquí, en esta imagen, podemos ver la proximidad que tiene la base de la célula epitelial tubular proximal con el capilar peritubular, donde a la derecha podemos observar justamente la presencia de glóbulos rojos dentro de la luz de ese capilar, muy próximo a la base de la célula, y de esa manera, como la proteína catabolizada puede ser enviada y recuperada a la circulación general.
Aquí podemos observar las características cualitativas de la proteinuria tubular, que son de menor peso molecular. Entre ellas está la beta-2 microglobulina, la lisozima, cadenas livianas, alfa-1 microglobulina, la proteína fijadora de retinol, entre otros. La injuria tubular a veces asocia uria, puede conformar un síndrome de Fanconi con fosfaturia, bicarbonaturia, aminoaciduria, que expresan, según cuál sea la etiología que genera la lesión tubular, un cuadro más o menos completo y severo.
La proteinuria, por lo tanto, se asocia a un mecanismo de injuria renal y progresión a la insuficiencia renal crónica. La pérdida de las mismas por orina provoca una mayor absorción tubular proximal en el intento de retenerlas, pero genera acúmulo de las mismas en la célula, ruptura lisosomal. Esta sobrecarga funcional tubular implica generar mayor número de mitocondrias, una vacuolación del citoplasma con una injuria tubular y un mecanismo inflamatorio que conlleva liberación de citoquinas, factores de crecimiento, activación del complemento, que evoluciona a una fibrosis intersticial, a una esclerosis y una atrofia tubular. Por eso, cuando en las biopsias renales encontramos compromiso túbulo-intersticial, sabemos que es un marcador pronóstico de mala evolución.
Antes de referirme a las causas específicas de proteinuria, que son las que afectan la membrana filtrante, voy a referirme a la proteinuria que surge a través del mecanismo hemodinámico conocido como hiperfiltración. Fue a fines de la década del 70 cuando Barry Brenner describe lo que modificaría para siempre el concepto de cómo influye la hemodinamia glomerular en la génesis de las proteínas y en la evolución de la enfermedad renal crónica.
La insuficiencia renal crónica, en situaciones donde hay pérdida de masa nefronal, se genera una respuesta hemodinámica con vasodilatación preglomerular que genere un aumento del flujo plasmático renal y un aumento de la presión de filtración, y aparece en ese contexto la proteinuria que es generada por un mecanismo hemodinámico y que se perpetúa en el tiempo, generando consecuencias morfológicas, estructurales en el glomérulo y además funcionales.
Antes de comenzar con cambios mínimos, me voy a referir a los mecanismos de proteinuria glomerular. El primero ocurre por una alteración primaria de la membrana filtrante, que pierde su capacidad de retener proteínas por alteraciones en su carga negativa o cualquier otra situación en la cual pierde la permeabilidad selectiva a las proteínas, lo cual puede relacionarse con linfoquinas anómalas, como en el cambio mínimo, o factores solubles circulantes de permeabilidad aumentada, como en algunas glomeruloesclerosis focales segmentarias.
El segundo mecanismo es por una alteración estructural de la pared capilar asociada a lesiones glomerulares proliferativas, generalmente inmunes o infecciosas, o a lesiones glomerulares inmunes no inflamatorias, como en la glomerulopatía membranosa. El tercero es un mecanismo de tipo hemodinámico llamado hiperfiltración, en el cual aumenta la presión, hay una disminución de la masa nefronal, que es la base fisiopatogénica de la evolución a la insuficiencia renal crónica.
Aquí, una microscopía electrónica de barrido nos muestra un podocito, célula con un rol central en el desarrollo del síndrome nefrótico, que posee un cuerpo, prolongaciones mayores y prolongaciones menores que rodean los capilares glomerulares, conformando parte de la membrana filtrante. Tiene una función de alta especificidad y no es capaz de reproducirse. Por el contrario, en las podocitopatías puede haber podocitopatías, pero en otras lesiones focales segmentarias sí se reproduce, para lo cual debe involucionar un estado celular de mayor inmadurez y menor especificidad funcional.
Pasamos a desarrollar ahora enfermedad glomerular por cambios mínimos. La definimos como una lesión glomerular no proliferativa sin cambios a la microscopía óptica, tal cual vemos en esta imagen. Las paredes capilares son delgadas, gráciles, no hay celularidad aumentada. La inmunofluorescencia es negativa y en la electrónica encontramos una fusión pedicelar. Sabemos que existe una disregulación inmune que compromete a los linfocitos T con producción de una linfoquina anómala que aumentaría la permeabilidad selectiva de la membrana capilar glomerular a través de una disregulación podocitaria. Está mediado entonces por una inmunidad de tipo celular que constituye el síndrome nefrótico primario idiopático.
Existen cambios mínimos secundarios que están relacionados, que me parece interesante mencionar. Está relacionado a enfermedades hematológicas como el Hodgkin, a estímulos inmunes, vacunas, a picaduras de insectos, toxinas, drogas, en particular antiinflamatorios y litio, por ejemplo. Pero nosotros nos vamos a referir al cambio mínimo primario.
Aquí vemos una microscopía electrónica de barrido donde compara podocitos normales y, a la derecha, podocitos comprometidos en el contexto de un síndrome nefrótico. Vemos que el cuerpo del podocito parece aplastarse sobre el capilar glomerular, pierde las prolongaciones y se fusionan las prolongaciones, pierden su estructura normal. Y en realidad, esto se justifica ultraestructuralmente porque los podocitos presentan un compromiso en el citoesqueleto de actina que lo constituye, que son algo así como un esqueleto de fibrillas que se pierden. Normalmente, en el síndrome nefrótico, lo interesante es que estos pacientes, en forma inmediata a la respuesta y cuando son corticoides sensibles, luego del tratamiento, esta polimerización del esqueleto de actina vuelve a la normalidad en pocos días. Así que, en realidad, este cambio estructural es absolutamente transitorio.
En esta microscopía electrónica podemos observar la alteración característica del cambio mínimo. A la derecha observamos la fusión pedicelar. En el cambio mínimo, la manifestación clínica es un síndrome nefrótico de súbito comienzo. No es un cuadro que progrese, sino por el contrario, en pocos días aparece un cuadro de rápida instauración con una proteinuria masiva. En adultos es mayor a 3,5 g/día por metro cuadrado de superficie corporal. Presentan hipoalbuminemia y edemas. Es un edema blando con godet positivo. A esto se agrega lipemia y tendencia a la hipercoagulabilidad. Se caracteriza por ser corticoide sensible y, en general, presenta una buena evolución.
Existe un porcentaje de pacientes con síndrome nefrótico corticoides resistente y es importante identificarlos y definirlos, ya que presentan un pronóstico diferente y exigen como conducta diagnóstica realizar una biopsia renal. En niños, la definición de corticoides resistencia es diferente a la del adulto. Los niños menores de 13 años son tratados por los nefrólogos sin biopsia renal previa, y si no responden a los corticoides, definen su resistencia con un esquema de prednisona a 60 mg/m²/día por 4 semanas y un pulso posterior de metilprednisolona de 3 días consecutivos. Si no hay respuesta, se define la corticoides resistencia y se realiza allí una biopsia renal.
En los adultos, la biopsia renal es previa al tratamiento. Todo adulto con síndrome nefrótico, aunque se sospeche cambio mínimo, debe ser biopsiado y se define posterior la corticoides resistencia con un esquema de prednisona de 1 mg/kg por un lapso de 4 meses.
En el caso que nos encontremos con un síndrome nefrótico corticoides resistente, tenemos que sospechar y buscar la causa genética. No necesariamente deben ser niños para pensar en causa genética. A veces, esto se puede manifestar tardíamente, por encima de los 30 años, incluso 30-35 años. Y tenemos como objetivo, a través de esto, evitar tratamientos inmunosupresores que van a ser ineficientes, tóxicos, que lo van a comprometer al paciente y que no van a generar respuesta favorable.
En este cuadro vemos la posible causa genética en el síndrome nefrótico según el grupo etario. Entre 0 y 3 meses, el 100% es genético. Eso es interesante, ya que en todo niño recién nacido, antes de los 3 meses, tenemos que saber que la causa genética es dominante. Entre los 4 meses y el año, el 57% puede ser genético. A partir del año a los 5, un 25%, y luego se mantiene en valores semejantes hasta que, siendo mayor de 18 años, baja a un porcentaje de 14%.
Con esta imagen podemos reflexionar que un elevado porcentaje de los síndromes nefróticos en niños son cambios mínimos y corticoides sensibles. Pero existe un pequeño número de pacientes que tienen corticoides resistencia y, probablemente, la causa genética esté subyacente, generando estos cuadros que, en realidad, prolongan el síndrome nefrótico sin respuesta terapéutica, con proteinuria y edemas nefróticos, que por supuesto generan un problema a la nefrología clínica y en las cuales no debemos hacer un encarnizamiento terapéutico.
En busca de entender por qué el síndrome nefrótico tiene una retención primaria de sodio a nivel tubular, describimos aquí los primeros trabajos de Perico, publicados en el 93, donde él hace una infusión de péptido atrial natriurético a un grupo control y a un grupo nefrótico, que los hace nefróticos a partir de la inyección de adriamicina, y ve que la excreción urinaria en el grupo control es normal ante el péptido natriurético, y el grupo nefrótico no lo hace. Posteriormente, justifica esto, y es lo que siempre establecimos, que la retención primaria de sodio era por este mecanismo, a partir de que existía una fosfodiesterasa que inhibía al AMP cíclico y, de esa manera, el péptido natriurético no actuaba, generando una resistencia natriurética en el paciente nefrótico.
Posteriormente, esto fue complementado con nuevos estudios, y veamos en la próxima diapositiva qué es lo que hoy explica esa retención primaria de sodio en el nefrótico. Hoy sabemos que el paciente con síndrome nefrótico tiene una retención primaria de sodio, pero la explicación la justificamos a partir de que la pérdida de plasminógeno, el cual en la luz del túbulo se transforma en plasmina por una uroquinasa, esa plasmina activa al canal epitelial de sodio del túbulo colector, el cual se transforma de inactivo en activo, generando su apertura y un mayor ingreso de sodio y una mayor reabsorción de sodio a nivel del túbulo colector, y de esa manera justificaría esa retención de sodio primaria a nivel renal, independiente de los valores de albúmina en sangre.
Otra característica de estos pacientes es la hipercoagulabilidad. Existe un desbalance entre factores anti y protrombóticos. Encontramos alteración del sistema fibrinolítico porque se pierde antitrombina III por orina, también se pierde plasminógeno. La presencia de una albúmina sérica menor a 2 g/dL aumenta el riesgo trombótico, ya que el hígado, compensando la hipoalbuminemia, aumenta su síntesis y activa de esa manera cadenas metabólicas de mayor producción de factores de coagulación y fibrinógeno. Todo esto predispone a la trombosis arterial y venosa, y la trombosis de la vena renal es una de las complicaciones bastante frecuentes que pueden encontrarse entre un 8 a un 30%.
Otras complicaciones, además de la trombosis, son las infecciones, que pueden, por ejemplo, generar una peritonitis aséptica primaria con una mortalidad que llega hasta el 2%. Pueden además, por distintos mecanismos, hacer una insuficiencia renal aguda que se origina en general por cambios hemodinámicos, los cuales pueden determinar diferente grado de injuria tubular hasta una necrosis tubular aguda. El uso de diuréticos debe ser cuidadoso porque pueden reducir el volumen y inducir una mayor injuria hemodinámica.
La otra opción es una nefritis intersticial aguda. También podría asociarse al uso de drogas como los diuréticos o protectores gástricos o aquello que se indique al paciente, con riesgo en ese caso de hipersensibilidad a estas drogas y generar una nefritis intersticial aguda y falla renal. Y la trombosis renal, en caso de ser bilateral, es otro mecanismo que puede presentarse, generando una insuficiencia renal.
El diagnóstico de cambios mínimos ante un paciente con síndrome nefrótico es diferente si es un niño que si es un adulto. En un niño es eminentemente clínica y bioquímica, no es necesario una biopsia renal. En menores de 13 años, los nefrólogos inician tratamiento y posterior a la evolución y a la respuesta, toman conducta. Si continúan con la biopsia. En los pacientes adultos con síndrome nefrótico, aunque exista sospecha de un cambio mínimo, la biopsia renal es una indicación obligada.
Pero, ¿qué vamos a buscar y a evaluar en la investigación bioquímica? Vamos a ver la presencia de proteínas en orina. Lo podemos hacer a través de la proteinuria en orina de 24 horas o con un índice proteína-creatinina urinaria en una orina aislada. El proteinograma por electroforesis tiene un perfil característico que presenta hipoalbuminemia, hiper-alfa-2 y gamaglobulinemia disminuida. El sedimento urinario en general es blando, inactivo, sin cilindros hemáticos. Solamente podemos encontrar cilindros grasos o cilindros granulosos si el paciente está algo oligúrico.
El laboratorio inmunológico es mandatorio, lo tenemos que buscar para descartar causas secundarias. También la serología viral: virus B, virus C, VIH, parvovirus, citomegalovirus o cualquier otro cuadro infeccioso que se pueda relacionar con el síndrome nefrótico. El screening tumoral es mandatorio, en particular en un adulto. Tenemos que buscar enfermedades hematológicas o Hodgkin que se pueden relacionar. El cambio mínimo son posibles asociaciones, y además completar con cualquier estudio de imágenes que se considere necesario para descartar una causa etiológica secundaria.
¿Cuáles son las indicaciones de biopsia en un adulto? Siempre, es decir, todo adulto con síndrome nefrótico debe ser biopsiado. En un niño, cuando el síndrome nefrótico es no puro, cuando tiene antecedentes familiares, cuando tiene una respuesta terapéutica inadecuada, ya sea corticoides resistente, dependiente o un recaída frecuente, y cuando hay una duda diagnóstica, por ejemplo, se agrega una hipocomplementemia.
El tratamiento del cambio mínimo lo iniciamos con prednisona a dosis de 1 mg/kg/día durante un periodo de 8 a 16 semanas. En este caso, el paciente puede ser corticoides sensible, caso en el cual responde. Puede ser corticoides dependiente, que requiere permanente dosis repetidas de corticoides para no aumentar los niveles de proteinuria, o corticoides resistente. En el caso que sea dependiente o resistente, hay una segunda opción terapéutica con el uso de corticoides y anticalcineurínicos como son la ciclosporina o el tacrolimus, a lo cual el paciente puede responder o no. En caso que no lo hagan, se puede usar una tercera opción terapéutica como es la ciclofosfamida o el uso del micofenolato mofetilo, siempre acompañando a esto la nefroprotección con inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina o estatinas.
Se da relevancia especialmente en niños al uso del levamisol como un inmunomodulador. Los nefrólogos lo usan mucho, en particular en los corticoides dependientes, para disminuir la dosis de corticoides y el daño crónico que esto provoca, siempre con la intención de lograr una mejor respuesta en los niveles de proteinuria.
Aquí podemos ver el tiempo de respuesta a corticoides en los que son corticoides sensibles. Generalmente se logra rápidamente. Vemos el cúmulo de porcentaje de pacientes con remisión completa entre la segunda y cuarta semana es alto. Por lo tanto, en general, cuando existe la posibilidad de respuesta, esta es rápida.
Aquí vemos la lista de drogas en los pacientes que requieren otra opción terapéutica porque no responden o dependen del corticoides, como son la ciclofosfamida, el levamisol, la ciclosporina, el micofenolato y, en algunas ocasiones, hasta el rituximab, el cual se deja como una droga de rescate.
Es parte de nuestra fisiología que después de los 40 años perdamos 1 ml/min/año del filtrado glomerular, y esto es normal. En los pacientes con proteinuria sostenida en el tiempo, este descenso, esta declinación del filtrado es mayor. Vemos la relación entre nivel de proteinuria y esa declinación. Tener una proteinuria menor a 1 g puede llegar a disminuir el filtrado en 3 ml/min/año. Cuando llegamos a 3 g, este puede duplicarse hasta 6 ml/min/año, y en el caso de tener una proteinuria mayor de 7 g, observemos que el descenso del filtrado puede llegar a ser de 17 ml/min/año, lo cual pone en evidencia el severo pronóstico que significa tener proteinuria. Por lo tanto, en todo paciente corticoides resistente o con persistencia del cuadro nefrótico, el pronóstico es malo.
A partir de este concepto, si bien hay características que pueden predecir la evolución en cada paciente y en cada enfermedad glomerular, decimos que el pronóstico está determinado por la respuesta terapéutica que tiene el paciente y la remisión sostenida. En esta placa vemos el trabajo de Ponticelli, que pone en evidencia el porcentaje de sobrevida renal en pacientes con síndrome nefrótico que son respondedores o no respondedores, y a los 50 meses vemos cómo la curva se diferencia en los que responden en una meseta en cuanto a la sobrevida en casi un 95% de los mismos, a diferencia de los que no lo hacen.
¿Qué pasa cuando un paciente nefrótico no disminuye sus edemas? Lo primero que tenemos que plantearnos es si existe una resistencia diurética. Las causas son muchas, pero en realidad, la primera que debemos sospechar e intentar solucionar, ya que depende fundamentalmente del paciente, es la no adherencia a la restricción de sodio en la dieta.
La segunda opción es que las drogas diuréticas estén en dosis inadecuada. Sabemos que la furosemida debe ser regulada al peso corporal y a la función renal del paciente. La dosis habitual de 1 mg/kg de peso/día, en caso de falla renal, debe ser duplicada a 2 mg/kg de peso/día. La absorción diurética se encuentra, se puede encontrar disminuida por edema gástrico en el contexto nefrótico. La acción del diurético puede estar disminuida a nivel del túbulo renal. Recordemos que la furosemida, los diuréticos, van unidos a la albúmina, la cual está disminuida. Eso hace que se genere una menor filtración de la misma y una menor llegada al lugar de acción, que es el túbulo. En el túbulo hay proteínas libres que se pierden y a las cuales también se une la droga y se pierde por orina. Todo esto conlleva una disminución en la acción de los diuréticos.
La respuesta renal también puede ser deficiente por otras situaciones, ya sea la disminución del filtrado glomerular, el volumen vascular no efectivo adecuadamente que no permita una diuresis adecuada, y drogas que pueden estar alterando el filtrado glomerular y favoreciendo la no resolución de los edemas. Entonces, vamos a definir resistencia diurética como la falla en la reducción del edema después de una dosis completa de diuréticos.
En el caso que se descarten los motivos previamente analizados, podemos intentar una sinergia diurética combinando dos o más diuréticos. A la furosemida podemos agregar ahorradores de potasio, en particular aquellos que bloquean el mecanismo primario tubular retenedor de sodio que existe activo en el nefrótico, como son los diuréticos amilorida y triamtereno, o también espironolactona. Además, podemos agregar tiazidas y generar así un bloqueo tubular mayor con la posibilidad de que en estas instancias el paciente responda.
La glomerulopatía membranosa primaria es el paradigma del síndrome nefrótico en un paciente adulto de edad media. Es una glomerulopatía no proliferativa que desde el año 2009 se considera de tipo autoinmune cuando se le asocia al receptor de fosfolipasa A2, antígeno expresado en la pared capilar glomerular, que genera o que provoca la presencia del anticuerpo anti-PLA2R, presente en más del 70% de los casos. Y el cual no es el único, ya que existen otros menos frecuentes como el generado por el trombospondin domain 7.
Hay que tener en cuenta que cuando nosotros definimos una glomerulopatía membranosa primaria, existe hasta en un 25% de los casos un cuadro que aún no hemos podido encontrar, pero que la transformará posteriormente en membranosa secundaria. Es decir, que antes de definir a la membranosa como primaria, tenemos que ser exhaustivos en la búsqueda de posibles causas, como son tumorales, inmunes, infecciosas, drogas, etcétera.
Aquí vemos una microscopía óptica con tinción de tricrómico. Vemos dos luces capilares donde están depositados los inmunocomplejos. Esos depósitos<bos> eosinófilos en un color rosado intenso están inmersos dentro de la pared capilar, específicamente en el área de la membrana basal, y por supuesto, justifican esa rigidez, ese engrosamiento de los capilares y la aparición posterior de proteinuria.
Esto es una microscopía óptica también con tinción de PAS. Es una tinción específica para las membranas, por eso vemos que se tiñen muy bien las membranas de los capilares y de la cápsula de Bowman, incluso todas las membranas basales se refuerzan. Podemos a partir de esto observar cómo los capilares están rígidos, con una pared engrosada a expensas de ese depósito que hoy les hablaba, pero lo que no observamos aquí es celularidad aumentada, es decir, no hay hipercelularidad ni propia del glomérulo ni externa que esté infiltrándose con un gran compromiso de la pared capilar, que obviamente justifica el cuadro nefrótico.
La manifestación clínica de la glomerulopatía membranosa es con síndrome nefrótico en un 80% de los casos, y en el otro 20%, los pacientes presentan una proteinuria no nefrótica, pero un 60% de estos va a evolucionar en algún momento de su curso a un síndrome nefrótico. El 30% presenta una microhematuria, y la hipertensión arterial no es un problema significativo, en general está presente en un 20%, y cuando lo está, es de fácil control. Pero un 20% de estos pacientes evoluciona a la insuficiencia renal crónica en forma lenta a lo largo de los años, por lo cual tenemos que tratar de identificar a ese grupo de pacientes de riesgo en la progresión.
¿Cuál es cómo dividimos clínicamente a estos pacientes? En bajo, mediano y alto riesgo. Los de bajo riesgo, con posibilidad de evolucionar a una enfermedad renal crónica terminal en un 5%, son aquellos que tienen proteinuria menor a 4 g/día y función renal normal. Los de alto riesgo, es decir, ese 20% que puede evolucionar a la cronicidad, son aquellos con proteinuria mayor a 8 g/día y una función renal alterada al momento del diagnóstico.
En la glomerulopatía membranosa con síndrome nefrótico, la complicación más frecuente es la trombosis venosa, en particular la trombosis venosa renal, y el riesgo relativo es mayor en aquellos pacientes con albúminas menores de 2 g/dL, por eso es que justamente este nivel es un corte para decidir la anticoagulación del paciente. En estos trabajos que vemos allí, diferentes autores comparan el desarrollo de trombosis venosa renal en pacientes con síndrome nefrótico por otras causas con la glomerulopatía membranosa, y en todos observamos que es mayor la presencia de trombosis en la membranosa.
Dentro del tratamiento de la enfermedad glomerular, la nefroprotección es la columna vertebral sobre la cual podemos apoyarnos, como una única indicación en particular cuando la clínica del paciente lo permite, o como base de cualquier elección inmunosupresora, o como terapia de sostén en pacientes sin otra posibilidad terapéutica por su avanzada evolución. Dentro de la nefroprotección, por supuesto, el control de la presión arterial en valores menores a 120/80 mmHg, el uso de un buen bloqueo del sistema renina-angiotensina del eje renina-angiotensina con IECA y ARA II, o anti-aldosterónico si es necesario.
Dieta hipoproteica. Lo ideal es para disminuir el filtrado glomerular, es decir, para disminuir el mecanismo de hiperfiltración. Lo ideal es valores en 0,6 a 0,8 g/kg de peso/día. Por supuesto, 0,6 es bastante insostenible, pero bueno, 0,8 es un promedio aceptado. Y si el paciente tuviera una proteinuria/día mayor a 3 g, por cada gramo que supere ese 3 g/día, debe agregarse 1 g a la dieta. Debe ser hiposódica.
Las estatinas, no solo para el control lipídico, sino como también por su efecto pleiotrópico con disminución de la proliferación y de la esclerosis que genera en el como nefroprotector. Por supuesto, la prohibición del tabaco y mantener un peso corporal adecuado.
Aquí analizamos el efecto que se genera con la reducción de la proteinuria sobre la progresión de la enfermedad renal crónica. La proteinuria la vamos a reducir a través del control de la presión arterial y de la dieta hipoproteica, es decir, restringida en proteínas, y observamos que por cada gramo que disminuimos la proteinuria en orina de 24 horas, logramos enlentecer la declinación del filtrado glomerular en un 1 a 1,3 ml/min/año.
Por otro lado, en este gráfico se analiza el efecto que tiene un bloqueo del eje, ya sea con ARA II o con IECA, sobre la evolución de la proteinuria. Observemos que tanto un grupo de drogas como el otro, tanto los ARA II como los IECA, ambos por igual logran una disminución de la presión arterial en forma similar, en cifras semejantes, y con respecto a la disminución de la proteinuria, lo hacen también en forma semejante. Y que la dosis de los ARA II de 100 mg es semejante en el efecto a los 10 mg de IECA, es decir, que ambas drogas tienen una excelente respuesta en justamente el objetivo de la nefroprotección.
Aquí muestra una publicación del año 2010 de Manuel Praga sobre un trabajo realizado en 128 pacientes con membranosa primaria con síndrome nefrótico y muestra la remisión espontánea que ocurre en 104 de ellos, que son un 32%. Y por supuesto, esto avala que cuando tenemos un paciente con características clínicas que no ponen en riesgo la progresión ni la posibilidad de complicaciones, en particular las trombóticas, es decir, que tenemos una proteinuria moderada con una albúmina no menor a 2 g/L, con un síndrome nefrótico con buen manejo del edema y con una función renal estable, podemos esperar para iniciar el tratamiento inmunosupresor un lapso de por lo menos 6 meses y evaluar en este periodo la evolución, ya que un 30% de los casos puede tener remisión espontánea.
Resumiendo, entonces, ese paciente que tuvo un manejo conservador durante un lapso aproximado de 6 meses con un seguimiento estrecho por la posible remisión espontánea hasta en un 30%, que luego inició un tratamiento con esteroides y ciclofosfamida, logró respuesta. Podemos pasar a la segunda opción terapéutica, que son los anticalcineurínicos, tacrolimus o ciclosporina, los cuales no pueden ser dados durante más de 12 meses, entre 9 y 12 meses es el lapso deseable por la posibilidad de nefrotoxicidad que inducen estas drogas, y brindan un importante beneficio inicial en la terapéutica, ya que se logra importantes tasas de remisión. Pero la dificultad con ellas es las recaídas, la cual ocurre entre un 50-55% posterior a la disminución de la droga.