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2025년 의학 및 생리학 노벨상 수상자 세 분께 축하드립니다. 이분들은 TE-C 세포에 의한 면역 체계 조절과 관련된 발견으로 수상하셨습니다. 이 영상에서는 이분들이 어떻게 노벨상을 수상하게 되었는지, 그리고 이분들의 발견이 자가면역 질환 및 특정 암 환자들을 돕는 데 어떻게 사용되고 있는지 설명해 드리겠습니다. 노벨상 관련 출판물 링크를 포함한 참고 문헌은 아래 노트에서 확인해 주십시오.
T 림프구 또는 TE-C 세포는 면역 체계의 일부로, 바이러스 및 기타 감염과의 싸움에 중요합니다. 예를 들어, 이 다이어그램에서 거식세포, 즉 항원 제시 세포의 한 종류가 바이러스를 삼키는 것을 볼 수 있습니다. 그런 다음 TE-C 세포 수용체를 통해 항원, 즉 외부 단백질 조각을 TE-C 세포에 보여주고, 이는 복잡한 연쇄 반응을 통해 면역 체계를 활성화합니다.
하지만 T 림프구는 본질적으로 환경에 존재하는 엄청난 잠재적 바이러스, 박테리아, 곰팡이의 다양성을 인식하기 위해 무작위적인 기회로 생성됩니다. 물론, 그중 일부는 의도치 않게 자가 항원을 인식할 수 있습니다. 즉, 자신의 몸을 공격하여 자가면역 질환을 유발할 수 있습니다. 따라서 이러한 세포들이 증식하여 몸을 공격하지 못하도록 하는 어떤 종류의 메커니즘이 있어야 합니다. 다시 말해, 면역 체계의 어떤 종류의 조절이 있어야 합니다.
참고로, 이 이미지 중 상당수는 nobelprize.org에서 가져왔습니다.
수십 년 동안 흉선이 면역 체계 조절에 중요한 기능을 한다는 것이 알려져 왔습니다. 흉선은 TE-C 세포 수용체에 자신의 단백질 조각인 항원을 보여줍니다. 만약 TE-C 세포가 자가 반응성이라면, 즉 자신의 몸 조직을 공격한다면, 제거되어 몸 전체에 순환하지 못하게 될 것입니다. 흉선은 면역 체계 발달에 중요하지만, 나중에 섬유 조직으로 퇴행합니다. 이 과정을 중앙 면역 관용이라고 하며, 말초 면역 관용과는 다르며, 이 노벨상으로 이어졌습니다.
1980년대에 시마노 사카구치 박사는 흉선 외에 다른 무언가가 면역 체계를 조절하고 있다는 것을 인식했습니다. 그는 생후 3일 된 쥐에서 흉선을 제거하자 자가면역 질환이 발생했습니다. 그러나 그는 다른 쥐에서 TE-C 세포를 주입하여 이 쥐들을 구할 수 있었는데, 이는 말초에 면역 체계 조절을 돕는 무언가가 있다는 것을 시사했습니다.
사카구치 박사의 추가 연구에 따르면, 특히 CD25 세포 표면 단백질을 가진 특정 종류의 도움 T 세포가 자가면역 질환으로부터 이러한 구조를 구하는 데 필요했습니다. 따라서 CD4는 도움 T 세포의 표지이고, CD25는 사카구치 박사가 발견한 억제 T 세포 또는 조절 T 세포의 표지로 알려져 있으며, 소수의 CD8 양성 또는 살해 T 세포도 CD25 표지를 가지고 있습니다.
실험실에서 CD25 T 세포가 없는 쥐는 다양한 종류의 자가면역 질환을 앓게 됩니다. 갑상선염, 갑상선 염증. 위염, 위 염증. 췌장의 인슐린 분비 세포 염증, 즉 제1형 당뇨병을 유발하는 인슐라이티스. 침샘 염증인 살라돈티스, 부신 염증인 애드레날라이티스, 생식선 염증인 유라이티스, 신장 염증인 사구체신염, 관절 염증인 다발성 관절염.
이러한 억제 T 세포가 수많은 자가면역 질환을 예방하는 데 역할을 하는 것으로 보입니다.
그렇다면 CD25 양성 T 세포는 무엇이며, 왜 일부 도움 T 세포만 그들로 변하는 걸까요?
이제 노벨상 수상자 두 분, 메리 브룸코우 박사와 프레드 람델 박사 및 그 동료들이 등장합니다. 이들은 모든 것을 시작하는 단백질인 FOX P3를 발견했습니다. 이 단백질은 전사 인자로, DNA 전사에 결합하고 변경하여 세포에서 실제로 어떤 단백질이 형성되는지 결정합니다. FOX P3가 존재하면 TE-C 세포의 표현형을 변경하여 CD25를 발현하고 억제 TE-C 세포가 됩니다.
이들은 FOX P3 단백질이 없는 수컷 쥐를 유전적으로 조작했는데, 이 쥐들은 출생 후 2~4주 내에 스커피 질환이라는 질병으로 사망했습니다. 이 질병에서 도움 T 세포 또는 CD4 양성 T 세포가 증식하여 신체 장기를 침범합니다. 즉, 매우 광범위하고 심각한 자가면역 질환을 유발합니다. 이 유전자는 X 염색체에 존재하므로 수컷 쥐는 이 유전자를 한 개만 가지고 있기 때문에 발병하는 경향이 있습니다. FOX P3 단백질의 높은 수준은 흉선과 비장에서 발견됩니다.
또한 연구자들은 FOX P3 트랜스 유전자, 즉 외부 유전자를 쥐의 난자에 다시 도입하여 스커피 질환 발병으로부터 아들들을 구할 수 있었는데, 이는 기능하는 FOX P3 유전자가 이 자가면역 질환을 예방한다는 것을 증명합니다.
인간도 같은 유전자를 가지고 있으며, 스커피 질환에 해당하는 인간 질환도 있습니다. IPEX 또는 인간 X 연관 신생아 당뇨병성 장병증 및 내분비병증이라고 불리는 질환은 FOX P3의 돌연변이에 의해 발생하며, 보통 유아기에 치명적입니다. 드물지만 실제 질환입니다.
이들은 또한 갑상선 무형성증 및 액센펠트-리거 이상증과 같은 관련 단백질과 관련된 다른 유전성 인간 질환을 발견했습니다.
이후 출판물에서 사카구치 박사는 CD25를 발현하지 않는 순진한 TE-C 세포를 채취하여 레트로바이러스를 사용하여 FOX P3를 세포에 전달할 수 있었습니다. 그는 자연적으로 발생하는 것과 매우 유사한 조절 TE-C 세포 표현형을 만들 수 있었습니다. 즉, 조절 TE-C 세포 경로 발달에 이 유전자의 중요성을 보여주었습니다.
그리고 몇 가지 다른 발견이 이루어져, 억제 T 세포의 복잡한 세포 생물학의 일부가 이제 이해되었습니다.
따라서 FOX P3는 TE-C 세포 발달로 이어지는 전사 인자로 작용하며, 이 세포는 CD25를 세포 표면 표지로 가지고 있으며, 이는 세포의 표현형 또는 활성을 변화시킵니다.
거식세포와 같은 항원 제시 세포는 주요 조직 적합성 복합체를 통해 펩타이드를 TE-C 세포 수용체 및 CTLA4를 포함한 다른 관련 단백질에 제시할 수 있으며, 이러한 억제 T 세포는 자가 항원을 인식하고 염증을 유발하는 대신 TGF-베타 및 인터루킨 10과 같은 항염증성 사이토카인 또는 세포 신호 단백질을 분비할 수 있습니다.
CTLA4 및 TGF-베타의 돌연변이도 자가면역 질환을 유발할 수 있다는 것도 알려져 있습니다. CTLA4 반수체 부족증이라는 질환은 다른 자가면역 질환 및 다발성 경화증과 유사할 수 있습니다.
CD25 양성 T 세포의 이상은 제1형 당뇨병, 루푸스, 다발성 경화증, 류마티스 관절염, 건선 및 기타 많은 자가면역 질환에서 문서화되었습니다.
그렇다면 이 정보는 오늘날 현대 의학에서 어떻게 사용될까요? 몇 가지 예를 보여드리겠습니다.
이것은 이식편대숙주병에 대한 연구입니다. 혈액 악성 종양 환자가 골수 이식을 받을 때, 이식편, 즉 외부 골수가 숙주, 이식 수혜자를 공격할 위험이 있습니다. 그들은 조절 TE-C 세포 30 x 10^5/kg을 도입하는 것을 테스트했습니다. 조절 T 세포를 받은 환자에서 이식편대숙주병의 위험이 역사적 대조군보다 낮았음을 알 수 있습니다. 실선은 무작위 시험이 아닙니다. 그리고 제가 데이터를 약간 선별했다는 것을 인정합니다. 이것은 확립된 입증된 치료법이 아닙니다. 가능한 것을 보여드릴 뿐입니다.
신장 이식 거부를 예방하는 데 사용되는 약물인 바실릭시맙이 있습니다. 이것은 CD25에 대한 단일클론 항체입니다. 억제 T 세포를 죽이지는 않습니다. CD25에 결합하는 리간드인 인터루킨 2가 결합할 수 없도록 수용체를 차단합니다. 정상적으로 인터루킨 2는 T 세포의 증식을 유도하는 전염증성 사이토카인입니다. 이 무작위 시험에서 바실릭시맙을 받은 환자의 20.8%에서 급성 거부가 발생한 반면, 위약을 받은 환자에서는 34.9%에서 발생했으며, p 값은 0.05로 통계적으로 유의미했습니다.
CD25의 리간드인 인터루킨 2는 면역 자극제이며 암 치료를 위한 면역 요법으로 사용되었습니다. 이것은 페브롤리주맙 또는 크루다와 같은 면역 관문 억제제와는 다릅니다.
예를 들어, 이것은 신경모세포종, 즉 일반적으로 이소트레티노인으로 치료되었던 희귀 암에 대한 무작위 시험입니다. 이것이 표준 치료법이며, 전체 생존율을 살펴봅니다. 처음에는 모두 살아있고 이것은 생존 곡선입니다. 점점 더 많은 사람들이 죽고 실선은 표준 치료법의 결과입니다. 이 시험에서 일부 사람들은 면역 요법을 받았는데, 이는 여러 약물의 조합이었고 그중 하나는 인터루킨 2인 프로루칸 또는 알두스 루칸이었습니다. 그리고 전체 사망률이 낮아져 조금 더 나은 결과를 보였습니다.
그들의 발견의 다른 몇 가지 용도.
CD25 표지가 다양한 질병 진단에 유용하다는 것이 밝혀졌습니다. 유세포 분석 검사를 통해 세포 표면 표지를 기준으로 세포를 분류하고 계산할 수 있습니다. CD25는 T-C 세포 백혈병 및 HTLV1 또는 인간 T 림프영양 바이러스와 관련된 림프종과 같은 특정 암에서 풍부합니다. 또한 희귀 질환인 HLH 또는 식세포 림프조직구증의 바이오마커입니다.
CD25는 백신 접종에 대한 반응을 연구하는 데도 사용될 수 있습니다. 면역 체계의 적절한 백신 반응이 있습니까?
앞서 언급한 약물 프로루칸은 전이성 흑색종 치료에도 사용되지만, 데이터는 무작위 시험보다는 관찰 연구에 더 많이 기반하고 있어 덜 강력합니다.
또한 CD-25의 리간드인 인터루킨 2는 면역 자극제이지만, 낮은 용량은 특히 CD25 양성 조절 T 세포를 확장할 수 있으며 자가면역 질환에 사용될 수 있고 아토피 피부염 및 자가면역 피부 질환에 대한 임상 시험이 진행 중입니다.
그리고 아마도 미래에는 과학자들이 억제 T 세포를 복잡한 방식으로 수정하여 면역 체계를 약화시키고 너무 많은 부작용을 유발하지 않으면서 자가면역 질환을 보다 효과적으로 치료할 방법을 찾을 것입니다.
다시 한번 수상자들께 축하드립니다. 이것은 정말로 매우 합당하며, 10년, 20년 후에는 오늘날보다 훨씬 더 중요한 발견으로 인정받을 것이라는 느낌이 듭니다.
이 비디오를 제안해 주신 분들께 감사드리며, 다른 비디오 제안이 있다면 아래 노트에 알려주십시오. 그리고 의료 연구 분야에서 일하는 모든 분들께. 여러분은 저보다 훨씬 더 많은 인내심과 지능을 가지고 있습니다. 그리고 기억하세요, 실험실에서 긴 하루를 보내고 단 하나의 출판물을 얻기 위해 몇 달씩 기다려야 하더라도, 20년 후에 노벨상을 받을 수도 있다는 것을 결코 알 수 없습니다. 그러니 계속 노력하세요.