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Muy buenas tardes. Somos el equipo número uno y vamos a estar hablando del tema de infecciones del sistema nervioso central. Como integrantes tenemos a la autora María Fernanda Contra, registrada R3, el doctor Canales, R2, el doctor Pedraza, R2, a nuestra compañera Espinoza Bibiana, R1, y su servidora Mónica Bogarín, R1 de urgencias.
Para empezar a abordar sobre la fisiopatología, tenemos que ver un componente muy importante de la barrera hematoencefálica, que es la inmunidad en ella. Entonces, vamos a empezar a abordar lo que es la inmunidad.
Como ya vimos en el apartado de generalidades, pero ahorita lo vamos a abordar un poquito más detallado, pues las meninges ya sabemos que recubren el parénquima del sistema nervioso central y van a consistir pues en lo que es la dura, la aracnoides y la pía madre. La duramadre, pues va a ser similar a un tejido periférico, ya que va a contener sus vasos linfáticos, su vasculatura fenestrada, que va a permitir la entrada de moléculas grandes de aproximadamente 45 kilodaltons desde la sangre. La duramadre va a tener un gran repertorio de células inmunes, como son las células dendríticas, los mastocitos, células innatas, las células B y las células T. También van a contener lo que son los macrófagos meníngeos, que le van a conferir lo que es la inmunidad innata a esta estructura. Esto pues concuerda con la noción de que las células T pues circulan desde la sangre hacia las meninges y luego hacia los órganos linfoides secundarios.
Después, vamos a encontrar lo que es la aracnoides. La aracnoides representa la primera barrera impermeable del parénquima del sistema nervioso central, ya que las células dentro de esta van a estar conformadas por uniones estrechas. Por lo tanto, las moléculas no van a poder difundir libremente desde la duramadre hacia el espacio subaracnoideo. Y vamos a tener lo que es el espacio subaracnoideo, que va a estar lleno de líquido cefalorraquídeo. Este, pues va a tener la capacidad de poder eliminar células y compuestos a menos que estén adheridos a la matriz extracelular. Pero aquí no vamos a encontrar prácticamente pues nada de células inmunes o va a tener en muy pequeña cantidad. Y esta es una característica que vamos a ver que va a conferir que se puedan desarrollar las infecciones del sistema nervioso central, como lo vamos a ver en las patologías siguientes.
Las células endoteliales vasculares de las meninges de la pía madre, pues también son impermeables, ya que también están unidas por uniones estrechas. Y las células de la pía madre también van a contener un repertorio de células inmunes, aunque van a ser menos numerosas que las de la duramadre. Aquí también vamos a encontrar lo que son los mastocitos, los macrófagos y las células dendríticas. Y las células de la pía madre, pues también va a representar la barrera final antes del parénquima cerebral. Y la difusión de moléculas pequeñas de aproximadamente 3 kilodaltons va a estar restringida a las capas superficiales del parénquima. Y las moléculas más grandes no van a poder cruzar esta barrera.
Como les mencioné, pues las células inmunes, pues como ya vimos, de hecho, iban a estar en diferente proporción en las diferentes estructuras. Los macrófagos se van a encontrar en una alta densidad en la duramadre, de aproximadamente 400 células por milímetro cuadrado, así como en la pía madre, los vamos a encontrar en 300 células por milímetro cuadrado, pero no así en el espacio subaracnoideo, que va a ser prácticamente nulo. Aunque se ha visto que por microscopía electrónica sí pueden ser observados, pero prácticamente es casi nulo. Y lo que se observa por el contrario, las células dendríticas van a estar presentes en la duramadre de aproximadamente 10 células por milímetro cuadrado. En el espacio subaracnoideo, lo vamos a encontrar ya de 25 a 30 células por milímetro cuadrado, y en la pía madre, de igual manera que en el espacio subaracnoideo.
Además, los macrófagos, además de fagocitar y eliminar lo que son los detritus, estas células parecen estar activas manteniendo un estado antiinflamatorio bajo, que va a requerir la activación de la interleucina 4 derivada de las células T.
Y pues posteriormente a esto, que ya vemos prácticamente cómo va a estar conformada de manera inmune la barrera meníngea o hematoencefálica, vamos a ver los diferentes vías de entrada de los patógenos que podemos ver a nivel del sistema nervioso central. Entonces, tenemos que existen varias vías principales mediante las cuales un microorganismo, ya sea un hongo, bacteria, parásito o virus, puede penetrar al sistema nervioso central y causar la enfermedad.
Inicialmente, pues el agente infeccioso debe colonizar al huésped. Lo puede realizar mediante una colonización inicial en la piel, nasofaringe, tracto gastrointestinal o el tracto urinario. La mayoría de los patógenos que pueden llegar a producir enfermedad meníngea se transmiten por vía respiratoria. Desde el sitio de prima infección, el agente puede invadir lo que es la mucosa y atravesar las barreras de defensa del huésped para penetrar al sistema nervioso central por diferentes mecanismos.
Uno de ellos, pues como aquí lo tenemos, es la vía hematógena. Es la forma más común para la diseminación de la mayoría de los patógenos que aquí se incluyen, pues el meningococo, el neumococo, el polimorfo, el criptococo.
De otra vía tenemos la vía neural retrógrada, que prácticamente este lo vamos a asociar a los virus del herpes simple, que vamos a ver en la fisiopatología a continuación, y a otros tipos de virus.
Tenemos la vía por contigüidad, como continuidad desde focos próximos de infección, ya sea especialmente localizados en oído medio, mastoides, senos paranasales, y con menor frecuencia de los focos odontogénicos.
Y otra vía por inoculación directa, como consecuencia de traumatismos craneales o procedimientos quirúrgicos.
Y ya adentrándonos en lo que es la meningitis bacteriana, pues vamos a ver en la fisiopatología que esta meningitis, pues va a ser precedida de la colonización de la nasofaringe por las bacterias, desde donde pasan a través de las sales o por soluciones de continuidad al sistema nervioso central. Pero pues el desarrollo de la meningitis bacteriana se va a explicar prácticamente por varias etapas.
Bueno, tenemos la colonización del epitelio nasofaríngeo con un daño a la mucosa. Tenemos que los meningococos encapsulados, inhalados a través de las gotitas respiratorias, primero deben adherirse al epitelio dentro de la nasofaringe para evitar la eliminación por mecanismos inmunes innatos, como una eliminación de moco. Se considera que los pili, que son estas como filamentos que vemos aquí de los meningococos, van a mediar la interacción primaria con las células epiteliales y bueno, a tener una modulación a la baja de la cápsula que va a permitir las interacciones entre las proteínas de la membrana externa y sus receptores del hospedador afines. Estos pili, además de otros de proteínas vecinas que vamos a encontrar en este tipo de bacterias, van a permitir la aglomeración o agregación de este tipo de bacterias. Y estas se pueden internalizar a lo que es la célula, hacia el citoplasma y la submucosa, y posteriormente al torrente sanguíneo, o se pueden pues difundir fuera de la célula para poder invadir otros hospedadores. Pero pues esto lo van a hacer a partir de después de diferentes mecanismos.
Tenemos que una bacteria, ya sea pues un meningococo o no, va a tener pues lo que son los patrones moleculares asociados a patógenos, ya sean lipoproteínas, peptidoglicano, de círculos de membrana externa, LPS, etcétera. Y estas bacterias y virus, etcétera, van a ser captados por lo que son los receptores tipo Toll, ya sean extracelulares o intracelulares, que son los endosomales. También tenemos lo que son los intracitoplasmáticos con sus receptores tipo NOD, NLR. Estos receptores, ya sea que ya hayan captado cualquier tipo de patógeno, van a activar una serie de señalización a través del factor nuclear kappa beta para que se internalice al núcleo y aumente la producción de citoquinas proinflamatorias. Además de que pues la célula dendrítica y los macrófagos previamente activados también van a contribuir a la activación de estas citoquinas. Esta cascada, con los macrófagos, también activan a otra serie de células que son linfocitos tipo T a través del complejo mayor de histocompatibilidad. Y esta serie de citoquinas activa también al neutrófilo para que puedan migrar y pues poder captar estos patógenos y así poder llevar una respuesta inmune para fagocitar los.
Estos, pues en algo que pues sería lo ideal, ¿verdad? Pero pues dentro de la fisiopatología vamos a ver que vamos a ver varios patógenos que pues llevan en este tipo de respuestas. Y en esto que todavía es el epitelio de la nasofaringe, pues tenemos que este tipo de bacterias, ya sean encapsuladas o no encapsuladas, van a tener diferentes tipos de proteínas en sus membranas que son, por ejemplo, las Opa y las Op y los pili, que ya vimos que eran así como prolongaciones como pelitos, que estos se van a unir a lo que son las e-CAMs, que son moléculas de adhesión celular relacionadas con el antígeno embrionario, y estas a través de la fibronectina y se unen también con los receptores de integrina. Hay otros tipos de adhesinas, como son adhesinas menores, que podemos ver en esta parte, que también van a interactuar con este tipo de proteínas que son proteínas de adhesión molecular. Y estas proteínas y estas integrinas van a provocar la internalización de estas bacterias meningocócicas por las células epiteliales. Y esto va a activar pues una variedad de mecanismos de señalización de las células huésped.
Los meningococos se pueden encontrar en el tejido subepitelial en viveros, por lo que la entrada celular o el cruce a través del epitelio puede no ser un evento inusual. Además, el hecho de que los meningococos puedan interactuar con proteínas subcelulares como la alfa-actina, también pueden prestar algún apoyo a esta noción, aunque el papel de esta interacción in vivo aún no está claro.
Al cruzar la barrera epitelial, los meningococos pueden interactuar más con las proteínas de matriz extracelular, incluidas la fibronectina y la vitronectina. Y estas bacterias internalizadas también pueden migrar de regreso a lo que es la superficie apical para su transmisión a un nuevo huésped. La mayoría de las proteínas meningocócicas, como son las Opa, para reconocer a uno o más miembros de esta familia de proteínas que, como les había mencionado, son las moléculas de adhesión celular relacionadas con el antígeno embrionario, una rama de la superfamilia de las inmunoglobulinas dentro de esta familia de receptores. Estas, bueno, la 1 es la más ampliamente expresada y se encuentra en células epiteliales, endoteliales, así como las células del sistema inmunológico.
Entonces, ya que tuvimos pues la internalización de estas bacterias a lo que es el epitelio nasofaríngeo a la matriz extracelular, tenemos que va a haber una multiplicación bacteriana. Ya en la circulación sanguínea, tenemos que va a haber una multiplicación en el espacio intravascular y va a haber una resistencia a la fagocitosis. Esto va a propiciar lo que es la propagación hematógena dentro del torrente sanguíneo. Aquí los meningococos producen una fuerte respuesta inflamatoria y van a activar el complemento y las cascadas de coagulación. Un inductor clave de las respuestas inflamatorias celulares es el lipopolisacárido, que es el fundamental para provocar prácticamente la sepsis meningocócica.
Aquí, como ya vimos, este era el epitelio nasofaríngeo y ya mencionamos las vías de internalización de estos meningococos a lo que es la matriz extracelular, consiguiente lo que es el torrente sanguíneo. Entonces, parece que estas citoquinas, ya dentro de la vasculatura sanguínea, van a conducir a última instancia al daño endotelial vascular y a la fuga capilar. Esto por un aumento de la permeabilidad. Esto va a producir o conducir a lo que es la necrosis de los tejidos periféricos y también al fallo multiorgánico.
Entonces, los capilares que están muy próximos a los tejidos epiteliales de la mucosa son un posible punto de entrada a la sangre para esta Neisseria meningitidis. Los meningococos, en los meningococos, se van a encontrar inicialmente con la superficie basolateral de las células endoteliales y necesitan atravesar en una dirección basal-apical para poder ingresar a lo que es la vasculatura. Y es que tanto las integrinas, que ya hemos visto anteriormente, se expresan en la superficie también basolateral de las células endoteliales y, por lo tanto, van a ser objetivos probables para la penetración vascular. Sin embargo, cabe señalar que estos receptores también se expresan habitualmente y totalmente también están implicados en la salida de las bacterias fuera del torrente sanguíneo.
Entonces, una vez en la sangre, solo los meningococos encapsulados van a poder sobrevivir. Además, los meningococos pueden unirse a varios reguladores negativos del complemento, como son el C4BP, el factor H, la vitronectina. La adquisición de estos factores puede conducir a una disminución de la muerte mediada por el complemento de esta bacteria. Es una vía de escape de esta bacteria. Las interacciones con las células vasculares a través de las proteínas adhesinas, que ya vimos anteriormente, y sus receptores afines provocan una respuesta inflamatoria muy grande. Y esto, pues las liberaciones de endotoxinas y a un daño celular mucho mayor, y esto podría aumentar más la penetración y la fuga de la barrera celular, lo que explica el daño y los síntomas clínicos que observamos durante la sepsis meningocócica, tipificada en las últimas etapas por una erupción petequial.
Los capilares muy próximos a los tejidos epiteliales de la mucosa son un posible punto de entrada a la sangre para la Neisseria meningitidis. Y este, pues ya vimos que pues va a haber toda esta reacción inflamatoria. Estos meningococos, pues van a infundir a través de fuera de la vasculatura y vamos a ver que pueden llegar a lo que son las meninges.
Entonces, tenemos que aquí está nuestra barrera sanguínea, o sea, nuestras células endoteliales vasculares. Y tenemos que el meningococo tiene la formación de microdominios lipídicos que van a permitir la internalización de estas bacterias hacia lo que son las meninges. Entonces, tenemos que en las meninges vamos a tener áreas de flujo sanguíneo bajo y, por lo tanto, bajo estrés oxidativo, aislamiento. Se ha demostrado que los meningococos se adhieren a la vasculatura dentro del cerebro. Además, los arreglos citoesqueléticos que conducen a la formación de microdominios, que son prácticamente estos que le permiten internalizarse, facilitan la resistencia de las fuerzas de cizallamiento. Una vez que las bacterias se unen a diferentes partes de las meninges, se desconoce si la transmigración bacteriana en este nicho es predominantemente por transcytosis, es decir, que ocurre prácticamente por internalización por vesículas a través de las barreras celulares intactas, o requiere un daño previo a la barrera hematoencefálica, es decir, por ya sea por las citoquinas inflamatorias previamente liberadas.
Entonces, una vez que se va a romper la barrera hematoencefálica, la interacción meningocócica con las células que recubren las meninges conduce a la liberación de citoquinas proinflamatorias. También esto provoca igual una reacción inflamatoria que va a dar lugar a lo que es la meningitis.
Entonces, vamos a tener diferentes tipos de componentes muy importantes. Y regresando a la imagen que vimos anteriormente, que prácticamente fue nuestra primera diapositiva, vamos a tener que los neutrófilos van a jugar un papel muy importante y central en la defensa del huésped. Pero a pesar de constituir una línea de defensa contra los organismos patógenos, los neutrófilos pueden también liberar sustancias que destruyen a las células normales y dañan el tejido conectivo. Vamos a ver que pues en la literatura menciona que en estudios de modelos animales sugiere que el polimorfo nuclear no va a erradicar a las bacterias que se encuentra dentro del espacio subaracnoideo, ya que se tiene una escasa actividad fagocítica, esto como consecuencia de la falta de complemento y de la escasa opsonización por pobre penetración de los anticuerpos a través de la barrera hematoencefálica hacia este espacio. Como ya habíamos mencionado anteriormente, aquí vamos a encontrar muy pocas células inmunes. Así, el flujo de leucocitos dentro del espacio subaracnoideo, lejos de erradicar las bacterias, aquí van a liberar en este medio lo que son sus gránulos lisosomales, que van a contener agentes químicos oxidantes que van a aumentar prácticamente lo que es el daño celular.
Múltiples estudios han implicado a las citoquinas proinflamatorias, que son las principales en estas fisiopatologías, que son la interleucina 1 beta y el factor de necrosis tumoral alfa, en las alteraciones iniciales de la barrera hematoencefálica, pero los mecanismos moleculares son poco conocidos.
Entonces, tenemos que otro componente para mí es muy importante es que estas citoquinas proinflamatorias pueden activar lo que es el factor activador plaquetario. Este es producido por las células endoteliales, los neutrófilos y macrófagos en respuesta a lo que es el lipopolisacárido, al TNF alfa, como ya les mencioné, y la interleucina 1. Este va a potenciar el incremento de la permeabilidad de la barrera hematoencefálica, ya que este hace que las uniones estrechas se empiecen a abrir y se empiecen a dañar todavía más. Entonces, esta potencia el incremento de la permeabilidad de la barrera hematoencefálica.
También el óxido nítrico parece estar implicado en el aumento de la permeabilidad de la barrera hematoencefálica, ya que el incremento se correlaciona con la concentración de NO en el líquido cefalorraquídeo y pues prácticamente es inhibido por inhibidores de la sintasa de óxido nítrico. Y este óxido nítrico va a ser producido también por los diferentes células inmunes, como son los neutrófilos y los macrófagos.
El aumento en la concentración de las proteínas en el líquido cefalorraquídeo, que se produce por este aumento de la permeabilidad, es como podemos ver nosotros en el líquido cefalorraquídeo, esta hiperproteinorraquia, que lo vamos a ver que lo voy a mencionar un poquito más adelante. Tenemos que también el complemento y las inmunoglobulinas también van a penetrar en el líquido cefalorraquídeo, pero una cantidad insuficiente para conseguir una eficaz opsonización o actividad bactericida. Aún así, la presencia de cierta actividad de opsonización en el líquido cefalorraquídeo parece correlacionarse con un pronóstico favorable.
Entonces, tenemos que las interleucinas, como interleucina 1 beta y factor de necrosis tumoral alfa, también van a producir la expresión transitoria de moléculas de adhesión. Tenemos que estas moléculas de adhesión del endotelio leucocitario y va a activar también va a aumentar la afinidad de selectinas de los neutrófilos por su receptor en las células endoteliales. Entonces, si persiste la exposición de estas citoquinas, se inicia una fase de adhesión muy fuerte. Esta va a ser mediada por moléculas de la familia de las integrinas y aumenta la expresión de CD18 por los neutrófilos y de las moléculas de adhesión intracelular, ICAM, por el endotelio. Esta adhesión al endotelio vascular les va a proporcionar una vía de transmigración de lo que son los linfocitos, los neutrófilos y una quimiotaxis. Y todos estos componentes van a ser los responsables de la pleocitosis característica de la meningitis bacteriana.
En las etapas iniciales, el exudado inflamatorio es particularmente predominante en los espacios subaracnoideos y alrededor de los vasos sanguíneos, y se va a extender hacia el parénquima cerebral a través del espacio de Virchow-Robin, que rodea los vasos. Posteriormente, el exudado infiltra también los pares craneales y el epéndimo.
Vamos a tener que va a haber una menor disminución, una disminución, perdón, del flujo sanguíneo y estos van a ser efectos iniciales de la activación de los mecanismos de defensa. Primero, vamos a tener que la activación de la respuesta inflamatoria en el espacio subaracnoideo no solo se va a mostrar insuficiente, sino que puede afectar el propio organismo, siendo en gran medida responsable del daño cerebral.
Tenemos que vamos a tener uno de los primeros efectos indeseables que es el edema cerebral, y que se debe fundamentalmente al aumento de la permeabilidad de la barrera hematoencefálica, que ya hemos visto anteriormente, y posteriormente a la lesión citotóxica de las arteriolas y las células, lo que proporciona lo que es el edema vasogénico.
El edema cerebral también tiene un componente transeptal, favorecido por el aumento de la presión del líquido cefalorraquídeo, el reclutamiento de grandes cantidades de neutrófilos en el líquido ventricular y la formación de puentes leales y de fabricaciones por bandas fibrosas puede llegar también a obstruir lo que son las vías por donde circula el LCR, particularmente lo que es el acueducto de Silvio, que se localiza todavía más la infección y precipitando al desarrollo de una hidrocefalia no comunicante.
Por otro lado, tenemos que las células leptomeníngeas, en parte inducidas por el factor transformador del crecimiento beta, van a proliferar y producir matriz extracelular, que puede conducir a fibrosis subaracnoidea. En fases tardías, la obstrucción de la salida del líquido cefalorraquídeo por las vellosidades y las granes acciones aracnoideas pueden favorecer el desarrollo de una hidrocefalia comunicante. Además, que el componente vasogénico y transeptal del edema, la lesión del parénquima cerebral, favorecen el desarrollo de un componente citotóxico. Otros factores, como la retención de agua, que ocurre en el contexto del síndrome de secreción inadecuada de la hormona antidiurética, también puede contribuir al desarrollo del edema.
La infiltración de las paredes vasculares también va a contribuir en gran medida a la disminución del flujo que se observa en el curso de la meningitis, que ya había mencionado. También están implicados los fenómenos de vasoespasmo, debido al predominio de eicosanoides vasoconstrictores como la prostaglandina F2 alfa y el tromboxano A2 sobre los vasodilatadores que son la prostaglandina D2 y la prostaciclina. Tanto el TNF alfa como la interleucina 1 beta van a ser capaces de modificar este equilibrio activando la fosfolipasa A2. Y también va a haber la liberación de radicales libres que van a ser generados durante la respuesta inflamatoria y que van a participar en el daño citotóxico y la aparición de estenosis vasculares tardías.
Tenemos también, pues entre otras vías, que la endotoxina de la bacteria implicada puede activar las vías de coagulación, interaccionando con el factor VII y con el factor tisular por los monocitos y células endoteliales, mediadas por el TNF alfa. También las alteraciones en la concentración de hidrógeno, sodio, calcio y adenosina del microambiente celular pueden modificar el tono de las arterias. El menor aporte sanguíneo influye en la disponibilidad de oxígeno y va a obligar al tejido a utilizar la glucólisis anaerobia para obtener energía, determinando en parte el aumento pues del lactato en el líquido cefalorraquídeo. Y este aumento de los requerimientos de glucosa, junto con la alteración de su transporte activo a través de la barrera hematoencefálica, van a contribuir a la glucorraquia.
Entonces, tenemos que también va a haber una toxicidad neuronal. Este, vamos a ver que se ha observado que los macrófagos activados por la interleucina 1 alfa, factor de necrosis tumoral alfa y también interferón, van a producir aminoácidos excitatorios que pueden contribuir a la toxicidad neuronal dependiente de la activación del NMDA. Y la activación de astrocitos por la interleucina 1 y el TNF alfa, que inhiben también la recaptación de glutamato y la glutamina sintetasa, esto que pues convierte el glutamato en glutamina no tóxica, y esto favorece lo que es el daño excitotóxico.
Vamos a ver que la reducción en el aporte de oxígeno y sustratos energéticos al cerebro resulta en una depleción de lo que son los fosfatos de alta energía, que va a desencadenar el fallo de las bombas iónicas y la despolarización celular. Se inicia así una cascada de acontecimientos que, a través de la liberación de glutamato al espacio sináptico y el aumento de la concentración del calcio intracelular, van a conducir pues a lo que es el daño cerebral hipóxico-isquémico.
Tenemos también lo que es la afectación de la sustancia blanca, gliosis reactiva y alteraciones funcionales. Tenemos que el daño de los oligodendrocitos está implicado en la lesión de la sustancia blanca que puede producirse en la meningitis bacteriana, y esto es responsable de la leucomalacia periventricular que se observa en la meningitis neonatal. Pero tenemos que la afectación de la sustancia blanca se va a relacionar probablemente con los fenómenos isquémicos previamente descritos, así como el efecto citotóxico de la endotoxina y de diversos mediadores. El factor de necrosis tumoral alfa provoca la apoptosis de los oligodendrocitos y va a dañar la mielina. También induce la expresión del complejo mayor de histocompatibilidad de clase 1 en astrocitos y oligodendrocitos, lo que puede aumentar su sensibilidad al daño mediado por los linfocitos T citotóxicos.
Entonces, como ya les mencioné, todo esto prácticamente pues nos podemos dar una idea de lo que vamos a encontrar en el líquido cefalorraquídeo. Entonces, tenemos que debido a que los glóbulos blancos, las inmunoglobulinas y el complemento, pues son normalmente escasos o están ausentes en el líquido cefalorraquídeo, las bacterias inicialmente pues se van a multiplicar sin causar inflamación. Pero más tarde, las bacterias van a liberar pues sus toxinas, sus eicosanoides y otras sustancias que van a desencadenar la respuesta inflamatoria que ya vimos.
Entonces, vamos a tener que en las meningitis bacterianas, la presión de salida del líquido cefalorraquídeo puede estar aumentada y el líquido cefalorraquídeo puede ser turbio o claramente purulento, con recuentos de leucocitos habitualmente superiores a 1000 células y con claro predominio de polimorfonucleares. Vamos a ver que puede haber un recuento celular bajo en las fases iniciales y la tinción de Gram es positiva en aproximadamente 75-90% de personas, e incluso se mencionan niños con meningitis bacteriana no tratada, y esta cifra puede disminuir a 40-60% en pacientes tratados con antibióticos orales.
Entonces, normalmente el líquido cefalorraquídeo, aquí van a aumentar las concentraciones de proteína, y entonces hay una hiperproteinorraquia, generalmente con valores por encima de 100 miligramos por decilitro de proteína. Esto lo habíamos comentado por aumento de la permeabilidad de la barrera hematoencefálica, que va a favorecer la introducción de pues de proteínas o de moléculas de un peso molecular más elevado. Y dado que las bacterias consumen glucosa y cómo se transporta menos glucosa en el líquido cefalorraquídeo, los niveles de glucosa van a estar disminuidos. Entonces, va a haber una hipoglucorraquia, menos de 40 miligramos por decilitro en alrededor del 60% de los casos, como resultado esto también de la hipoxia cerebral secundaria a la inflamación. Se considera normal una cifra anormal por debajo de dos tercios de la glucosa basal obtenida simultáneamente en sangre.
Entonces, tenemos que también el parénquima encefálico generalmente se va a ver afectado en la meningitis bacteriana aguda. Y pues prácticamente estos son los mecanismos por los que se va a dar. Como ya lo pudimos ver, sus mecanismos son complejos, pero prácticamente nos ayuda un poquito a saber cómo en la fisiopatología de esta enfermedad y por qué encontramos tales características en el líquido cefalorraquídeo.
Ahora, este otro tipo de meningitis que podemos ver a continuación es la meningitis viral. Aquí vamos a estar abordando lo que son las meningitis por los virus herpes simples. Entonces, como ya conocemos, tenemos el virus herpes simplex tipo 1 y tipo 2, que son herpesvirus de la familia Herpesviridae, que es un grupo al cual pertenecen otros tipos de virus que infectan con alta prevalencia a los humanos, tales como la varicela zóster, el Epstein-Barr, y también al virus, los virus humanos 6, 7 y 8, el virus asociado al sarcoma de Kaposi. Entonces, van a ser virus de doble cadena de ADN que van a estar recubiertos por diferentes proteínas virales, etcétera, y sus capsides.
Entonces, tenemos que este tipo de virus herpes simple para ser neurotrópicos y pueden permanecer de manera latente en las células neuronales de los ganglios trigéminos, ya sea por infecciones faciales y sacras, por impresión o genitales. Entonces, tenemos que la infección de neuronas con virus herpes simple va a ocurrir luego de que las células epiteliales que van a estar infectadas con los virus herpes simples van a interactuar con las terminaciones nerviosas de células que inervan los sitios de infección. Una vez que el virus entra en contacto con los terminales neuronales, este va a migrar retrógradamente por el axón hasta el soma neuronal, donde va a residir de forma latente para su reactivación.
Entonces, en el núcleo, el genoma viral permanece en forma episomal, esto quiere decir que no se va a integrar en el genoma del hospedero. Y el estado de latencia viral se va a caracterizar por una represión importante de la transcripción de genes virales. Entonces, en este estado silente, que se caracteriza por una expresión prácticamente nula de proteínas virales, esto va a evitar que antígenos del microorganismo sean presentados o reconocidos por el sistema inmune del huésped. Entonces, con ello, el virus va a impedir el desarrollo de una respuesta antiviral contra las neuronas infectadas.
Cuando hay una reactivación de este virus, ya va a haber una reactivación por transporte anterógrado y esto va a permitir que esta reactivación, pues ya viaje otra vez hasta las terminaciones y provoque ya una respuesta epitelial, por ejemplo, en el virus del herpes zóster, o por consiguiente, que podamos tener un transporte anterógrado hacia lo que es el sistema nervioso central y hacia las meninges y que pueda causar una infección, ya una encefalitis viral.
Tenemos que debido a la presencia del virus en el tejido cerebral, los monocitos se van a diferenciar en macrófagos y en células dendríticas. Entonces, una vez diferenciadas, estas células producen lo que es óxido nítrico, metaloproteínas de matriz y otros mediadores inflamatorios que van a participar en el daño neuronal. Y esto va a proporcionar lo que es la destrucción de los tejidos y el daño de la barrera hematoencefálica, con también aumento de la permeabilidad. Y prácticamente es como se da el daño a la barrera hematoencefálica por la producción de todas estas interleucinas y el daño a la barrera hematoencefálica.
Hay que tener en cuenta que el portal de entrada del patógeno va a variar de un virus a otro. El virus herpes simple generalmente va a permanecer latente en los ganglios del trigémino, donde se propaga al sistema nervioso central. Por ejemplo, otros tipos de virus, por los que son asociados a los mosquitos o a las garrapatas, para inocular pues los virus arbovirus, que es un subconjunto de virus que se asocian a artrópodos. Entonces, tenemos también que también la rabia va a ingresar a través de un animal infectado por exposición de las secreciones de los animales. Y ciertos tipos de virus requieren un estado inmunodeprimido, como el de la varicela zóster, el citomegalovirus. Y en general, el virus se va a replicar fuera del sistema nervioso central y luego va a ingresar al sistema a través de la sangre o viajando a lo largo de la vía neural, como el virus de la rabia, el herpes virus y de la varicela zóster.
Entonces, tenemos que la etiología de los virus lentos, como los implicados en las panencefalitis, las encefalitis agudas relacionadas con el sarampión, la panencefalitis multifocal progresiva, pues no se conoce muy bien. Pero pues una vez cruzada la barrera hematoencefálica, el virus va a entrar a las células neuronales con la consiguiente alteración del funcionamiento celular, una congestión perivascular, como ya lo había mencionado, por el aumento de la permeabilidad de la barrera hematoencefálica, hemorragia y la respuesta inflamatoria que afecta de manera desproporcionada la materia gris sobre la materia blanca. De estos virus tienen un tropismo regional, esto se asocia a ciertos virus y se debe también al receptor de la membrana celular o neuronal que se va a encontrar solo en una porción específica del cerebro. Esto da como resultado lesiones graves en estas áreas. Un ejemplo clásico, por ejemplo, es la predilección del virus herpes simple por el lóbulo temporal inferior y medial.
Entonces, a diferencia de otros nervios craneales con funciones sensoriales, las vías del nervio olfatorio no van a atravesar el tálamo, sino que se van a conectar directamente a los lóbulos frontales y medio temporal. Entonces, el nervio trigémino inerva las meninges y la diseminación a los lóbulos orbitofrontal y mesotemporal también podrían ocurrir a través de esta ruta.
Debido a la presencia de virus en el tejido cerebral, los monocitos, como ya había mencionado, es cuando se van a empezar a diferenciar y producir todo este tipo de células. Entonces, este, pues vamos a ver todas estas alteraciones. Y también, a diferencia de los virus que invaden la materia gris directamente, otros tipos de virus, por ejemplo, del sarampión o los asociados a Epstein-Barr, dan como resultado la desmielinización multifocal de la materia blanca y va a ser una característica de estos tipos de virus. Y esto prácticamente es lo que podemos ver en lo que es la meningitis viral.