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B 림프구는 항체를 만드는 세포로, 다발성 경화증에서 염증을 시작하는 데 매우 중요하며, 우리의 많은 약물은 B 세포인 리툭시맙, 오크레비즈, 붐피 카시마 등에 작용합니다. 하지만 이 약물들은 모두 B 세포를 고갈시키거나 즉, B 세포를 죽이며, 낮은 항체 수치와 감염과 같은 결과를 초래할 수 있습니다. 하지만 오늘 저는 B 세포를 죽이지 않고 그 효과를 수정하는 완전히 새로운 연구 약물에 대해 이야기할 것입니다. 명백한 티로신 키나아제 억제제입니다. 이것은 완전히 새로운 약물이며, 최근 보도 자료에 따르면 재발성 다발성 경화증의 무작위 시험에서 활성 가돌리늄 강화 병변을 95% 감소시켰습니다. 따라서 이 약물이 어떻게 작용하는지, 그리고 초기 임상 시험 결과는 아래 인용문을 살펴보겠습니다. 오비셀라마브는 현재 FDA 승인 제품이 없는 소규모 제약 회사인 제니스 바이오파마에서 판매하고 있습니다. 그들은 또한 브루틴 티로신 키나아제 억제제인 경구용 브루티닙 약물도 개발 중이며, 이는 다발성 경화증에 대한 흥미로운 제품으로, 아마도 별도의 비디오에서 논의될 것입니다. 오벡살라맙 자체는 두 가지 표적에 결합하는 항체입니다. 하나는 CD19이고 다른 하나는 FC 감마 수용체 2B입니다. 이들은 모두 B 림프구 표면의 세포 표면 단백질이며, 잠시 후에 무엇인지 설명하겠습니다. 이것은 비독성입니다. 즉, B 세포를 파괴하지 않습니다. B 세포를 그대로 두지만 기능을 변경합니다. 두 가지 제형이 있습니다. 하나는 2주마다 정맥 주사하는 것이고 다른 하나는 매주 피하 주사하는 것입니다. 이 피하 또는 피부 아래 주사는 다발성 경화증에서 연구되고 있는 것입니다. 따라서 상당히 빈번한 주사입니다. 다발성 경화증뿐만 아니라 루푸스 및 사람들이 면역글로불린 G 아형 4의 매우 높은 수치를 보이는 희귀 자가면역 질환인 IGG4 관련 질환에서도 임상 시험 중입니다. 이는 췌장, 위장관, 침샘 및 뇌를 덮는 수막의 염증을 유발할 수 있습니다. 따라서 신경과 의사들은 이 질환을 앓는 사람들을 보며, 저도 몇 명의 환자를 가지고 있습니다. 이것은 B 세포의 표면입니다. 여기 세포막이 있습니다. 이것은 세포질, 즉 세포 내부이며, 이것은 세포 외 구성 요소입니다. 그리고 여기 세 개의 세포 표면 단백질이 있습니다. 이것은 B 세포 수용체이며, 항원을 수신하는 데 관여합니다. 따라서 각 B 세포는 다른 B 세포 수용체 복합체를 가지며 특정 항원 또는 표적을 수신합니다. 따라서 이것은 단백질 조각, 예를 들어 바이러스 표면 또는 박테리아 구성 요소와 같을 수 있으며 특정 B 세포 수용체는 해당 항원에 결합한 다음 세포 내에서 신호를 보내 활성화합니다. 그러면 항체, 즉 해당 항원을 표적으로 하는 항체를 생산할 수 있습니다. 즉, 바이러스 또는 박테리아를 물리치는 것입니다. T 세포와 같은 면역 체계의 다른 세포와 상호 작용하여 염증을 유발할 수 있습니다. 따라서 이것은 감염에 대한 방어와 자가면역 질환에서 매우 중요하며, 일부 B 세포 수용체는 자가 항원을 표적으로 할 수 있습니다. 따라서 다발성 경화증에서 이 항원은 미엘린의 구성 요소, 예를 들어 미엘린 염기성 단백질일 수 있습니다. 이 세포 표면 단백질 CD19은 B 세포 수용체의 공동 수용체와 같습니다. 따라서 이것은 B 세포의 표지자입니다. 유세포 분석 판독을 보면 CD19 수치는 B 세포의 수를 알려줍니다. CD19은 또한 일부 형질 세포모세포에도 존재하며, 이는 많은 항체를 생산할 수 있는 형질 세포로 전환될 수 있는 더 분화된 B 세포입니다. 따라서 CD19은 B 세포 수용체와 함께 작용하여 활성을 자극할 세포 내 경로를 자극하는 데 도움이 됩니다. 따라서 B 세포 수용체 복합체의 기능에 중요한 염증 촉진 단백질입니다. 이제 FC 감마 R2B는 FC에 대한 수용체이며, FC는 결정화 가능한 단편을 의미하며, 이는 항체의 일반적인 구성 요소입니다. 특정 항원과 상호 작용하는 항체 구성 요소가 아니라 줄기와 같습니다. 대부분의 FC 수용체는 염증을 촉진합니다. 면역 세포를 자극합니다. 하지만 FC 감마는 반대입니다. 면역 세포를 조절합니다. B 세포 수용체와 세포 내 연쇄 반응을 활성화하기 어렵게 만듭니다. 그리고 명백히 면역 체계에서 매우 중요한 B 세포의 기능을 완전히 중단시키지는 않지만, 항원이 B 세포 수용체를 자극하기 어렵게 만듭니다. 따라서 B 세포 수용체 활성화의 역치를 높입니다. 그리고 보시다시피, 이 새로운 약물은 CD19과 FC 감마 R2B 모두에 결합합니다. 여기 다른 관점이 있습니다. 다시 세포막과 항원, 이 녹색 물체와 상호 작용하는 B 세포 수용체가 있습니다. 다시 말하지만, 이것은 바이러스 구성 요소 또는 다발성 경화증이 있는 경우 미엘린 단백질일 수 있습니다. 그러면 세포 증식과 항체 생산으로 이어지는 세포 내 연쇄 반응을 시작합니다. 하지만 항체의 다른 쪽 끝, 즉 FC 구성 요소와 상호 작용하는 다른 신호 FC 감마 R2B가 있으며, 이는 SHIP 1과 SHIP 2 이노시톨 포스파타아제를 활성화하여 이 세포 내 연쇄 반응을 다소 방해합니다. 즉, B 세포 수용체가 하려는 일을 하기 어렵게 만듭니다. 세포 생물학을 위해 오신 것은 아니지만, 이것은 본질적으로 억제 또는 조절 신호입니다. 그리고 FC 감마 R2B가 자가면역 질환에서 중요성을 갖는다는 증거가 있습니다. 예를 들어, 이 단백질의 돌연변이는 루푸스 및 류마티스 관절염의 위험 증가와 관련이 있습니다. 다발성 경화증에는 이러한 데이터가 없습니다. 저는 이 동물 연구를 찾았습니다. 이것은 실험적 자가면역 뇌척수염, 즉 다발성 경화증의 마우스 모델입니다. 그리고 여기 y 축에서는 임상 점수를 보고 있는데, 이는 중추 신경계 질환의 심각도입니다. 점수가 높을수록 장애가 더 심하고 x 축은 자가면역 질환을 유발하는 치료를 받은 후의 주입니다. 검은색은 FC 감마 R2B가 없는 유전적으로 조작된 마우스입니다. 따라서 이 억제 신호가 없으며 더 심각한 질병을 앓습니다. 동일한 원리가 다발성 경화증에도 적용될 수 있을까요? 이것은 오벡살라맙이 없는 정상적인 생리학입니다. B 세포 수용체가 항원에 결합합니다. 다시 말하지만, 이것은 미엘린 구성 요소일 수 있지만, 순환 항체와도 결합하여 FC 감마 r2b와 상호 작용할 수 있습니다. 그리고 B 세포 수용체와의 상호 작용이 충분히 중요하면 활성화를 유발하고 FC 감마 R2B의 억제 신호를 압도할 수 있습니다. 그리고 B 세포는 신호를 받으면 항체를 생산할 수 있지만, 주요 조직 적합성 복합체 클래스 2를 통해 T 세포 수용체에 항원을 제시하고 T 세포를 활성화할 수도 있다는 것을 기억하십시오. 하지만 오벡살라맙이 투여되면 이 두 단백질을 교차 결합합니다. 따라서 CD19과 FC 감마 R2B 모두에 결합하고 두 가지 일을 합니다. 첫째, FC GAM R2B를 통한 이 억제 신호를 활성화하여 B 세포 수용체가 활성화되기 어렵게 만듭니다. 또한 CD19의 정상적인 공동 수용체 기능을 방해할 수 있습니다. 일반적으로 CD19은 B 세포 수용체와 함께 작동하며 상호 작용할 수 있으므로 B 세포를 조절합니다. 죽이지 않습니다. 오크라비스와 같은 약물처럼 열어젖히는 것이 아니라 좀비로 만들어 정상적으로 기능하지 못하게 합니다. 여기 오스칼라맙의 약동학 다이어그램이 있습니다. 따라서 검은색 선은 CD19 수용체의 포화입니다. 그리고 그것이 즉시 급증하여 마지막 복용 후 약 169일 동안 높게 유지된다는 것을 알 수 있습니다. 그렇다면 왜 일주일에 한 번 이 약을 투여해야 할까요? 솔직히 잘 모르겠습니다. 수용체에 장기간 결합하는 것 같습니다. 빨간색으로 표시된 B 세포를 보면 정상 수준의 절반 정도로 떨어졌다가 몇 주 후에 천천히 다시 올라옵니다. 앞서 언급한 형질 세포모세포의 경우 효과가 약간 더 심각합니다. 기저 수준의 10% 또는 20%로 떨어지지만 약물 중단 후 결국 다시 올라옵니다. 이것은 다른 용량의 액살라맙에 대한 건강한 성인 대상의 예비 연구이며, CD19 수용체의 몇 퍼센트가 비어 있는지 보여줍니다. 그리고 5mg/kg 용량에서, 이는 제가 보여줄 다발성 경화증 시험의 용량보다 낮은데, 이는 250mg 피하 주사 일주일에 한 번입니다. 평균 체중은 50kg 이상입니다. 3주 후에는 본질적으로 0%가 비어 있다는 것을 알 수 있습니다. 따라서 이 약을 일주일에 한 번 투여해야 하는 이유가 명확하지 않습니다. 이제 임상 시험 결과로 넘어가겠습니다. IGG4 관련 질환부터 시작하겠습니다. 여기 MRI에서 인상적인 경막 강화가 보입니다. 물론 이 질환은 다른 장기에도 영향을 미칠 수 있습니다. 이것은 15명의 참가자만 참여한 소규모 시험으로, 공개 라벨, 무작위 배정되지 않았으며 매스젠 병원에서 눈가림이 이루어지지 않았습니다. 24주 동안 2주마다 5mg/kg IV를 투여했으며 효과가 있는 것으로 보였습니다. 15명 중 14명이 반응자였습니다. 또한 B 세포는 매우 빠르게 회복되었으며, 마지막 치료 후 42일 이내에 기저 수준의 75%로 회복되었습니다. 그러나 어떤 종류의 부작용이 흔했으며, 대부분 경미했고, 한 사람은 주입 반응으로 인해 치료를 중단했습니다. 여기 루푸스에 대한 2상 시험이 있습니다. 104명의 참가자. 동일한 용량, 5mg/kg IV를 2주마다 위약과 비교하여 투여했습니다. 무작위 시험이었고 더 나은 결과에 대한 경향이 있었지만 통계적으로 유의하지는 않았습니다. 따라서 오벡셀라맙을 투여받은 42%는 개선 사항 손실이 없었습니다. 따라서 위약 28.5%에 비해 더 높은 것이 더 좋을 것입니다. P 값은 0.83입니다. 따라서 그들의 관점에서는 통계적 유의성을 달성하지 못했기 때문에 인상적이지 않았습니다. B 세포는 첫날에만 10% 감소했습니다. 리툭시맙과 같은 약물과 비교하면, 몇 시간 안에 대부분의 개인에게서 감지 가능한 B 림프구가 거의 없었습니다. 다른 B 세포 고갈 약물도 마찬가지입니다. 그리고 8일째에는 기저 수준의 50%까지 감소했습니다. 따라서 세포를 죽이는 것이 아니라 증식을 차단하는 것입니다. 그리고 모든 세포는 제한된 반감기를 가지고 있습니다. 따라서 수치는 감소하지만 나중에 다시 올라옵니다. 주입 반응과 같은 부작용이 있었지만 일반적으로 안전하고 내약성이 좋은 것으로 간주되었습니다. 7명은 반응으로 인해 치료를 중단했습니다. 따라서 IV 형태에 대한 어떤 종류의 반응은 흔한 것으로 보이며, 루푸스는 많은 잘 확립된 치료법이 있는 질환입니다. 따라서 어떤 부작용이라도 있었다면 사람들은 임상 시험을 계속하고 싶지 않았을 것입니다. 위약에 비해 감염이 증가하지는 않았다고 보고했지만 말입니다. 여기 같은 루푸스 시험에서의 부작용, 메스꺼움, 두통, 구토, 요통, 현기증, 홍조, 사지 통증은 모두 위약보다 훨씬 흔했습니다. 이제 다발성 경화증으로 넘어가겠습니다. 이것은 문스톤 연구입니다. 이제 이것은 보도 자료일 뿐이며 출판된 데이터는 아닙니다. 이것은 무작위 이중 맹검 위약 대조 시험이었습니다. 재발성 다발성 경화증 환자 116명. 그들은 액실라맙 250mg을 피하 주사로 일주일에 한 번 투여받았습니다. 이제 약동학 데이터에 따르면, 이것은 모든 B 세포의 CD19 수용체를 본질적으로 완전히 포화시켜야 합니다. 저는 이것이 본질적으로 이 약물이 할 수 있는 만큼 효과적이라고 말할 것입니다. 아마도 더 높은 용량을 투여해도 아무 효과가 없을 것입니다. 더 낮은 용량을 투여하거나 덜 자주 투여하는 것도 가능할 수 있습니다. 그들은 위약과 비교했지만 2:1 무작위 배정을 사용했습니다. 따라서 참가자의 3분의 2는 약물을 투여받았고, 3분의 1은 위약을 투여받았습니다. 이것은 사람들을 시험에 모집하기 위해 하는 것입니다. 따라서 활성 약물을 투여받을 가능성이 더 높습니다. 그리고 그것은 성공적이었습니다. 8주차와 12주차에 가돌리늄 조영제를 흡수하는 병변인 활성 병변이 95% 감소했습니다. 즉, 2개월 및 3개월 후입니다. 따라서 상당히 빠르게. 그리고 스캔당 평균 병변 수는 오베야맙으로 0.01이었습니다. 즉, 100번의 스캔당 1개의 병변 대 위약 23개였습니다. 100번의 스캔당 23개의 병변, P 값은 0.009입니다. 명백히 이 약물은 병변을 억제하는 데 효과가 있습니다. 이제 이것은 B 세포 고갈 약물만큼 효과적이지는 않습니다. 예를 들어 CMPA의 경우 일부 시험에서는 활성 병변이 99% 또는 100% 억제되는 것으로 나타났지만, 꽤 좋습니다. 그리고 감염 위험이 낮고 더 안전하다면 꽤 좋은 약이 될 것입니다. 그들은 구체적인 데이터를 보여주지 않았지만, 새로운 또는 확대되는 T2 병변도 감소했습니다. 그들은 감염, 과민증과 같은 부작용을 보고했습니다. 제가 이 영상을 촬영하는 시점에는 자세한 내용은 없습니다. 24주 데이터, 6개월 추적 관찰은 2026년 1분기에 발표될 예정입니다. 여기 약물 회사가 진행 중인 다른 임상 시험의 일정입니다. IGG4 관련 질환에 대한 인디고 시험. 2025년 말까지 데이터가 나올 수 있습니다. 따라서 안전성, 감염 위험에 대해 더 많이 알게 될 수도 있습니다. 그것은 매우 중요할 것입니다. 그리고 루푸스에 대한 선스톤 시험, 2026년에 데이터가 나올 수 있습니다. 제니스 웹사이트에 제가 동의하지 않는 한 가지 진술이 있습니다. 그들은 대부분의 B 세포 고갈 제제가 6개월마다 정맥 주사로 투여된다고 말합니다. 인용문, 용량 간의 적당한 B 세포 회복은 효능 손실을 초래할 수 있습니다. 저는 거의 모든 관찰 연구가 이에 반대된다고 주장할 것입니다. 그들은 B 세포 수치와 재발 또는 새로운 MRI 병변의 위험 사이에 전혀 상관관계가 없다고 제안합니다. 그리고 사실, 낮은 면역글로불린과 감염의 위험을 줄이기 위해 B 세포가 다시 채워지도록 이러한 약물 복용을 중단하는 것이 안전할 가능성이 높습니다. 그것은 제 개인적인 의견입니다. 매우 논란의 여지가 있지만, 이를 뒷받침하는 많은 관찰 데이터가 있습니다. 예를 들어, COVID 팬데믹 기간 동안 COVID가 심했을 때 사람들은 이러한 약물 복용을 중단하고 싶어했습니다. 그들은 일반적으로 낮은 재발률로 괜찮았습니다. 또한 임신 및 수유 중 데이터도 있습니다. 몇 가지 잡다한 질문이 있습니다. 이 약물은 반동 효과가 있습니까? 오크라와 카시마처럼 B 세포를 죽이지 않기 때문입니다. 아마도 복용을 중단하면 티아브리와 S1P 수용체 조절제에서 일어나는 것과 유사한 반동이 발생할 수 있습니다. 그것은 실제적인 문제가 될 수 있습니다. 이 약물의 한 가지 잠재적인 좋은 점은 조절 B 세포를 보존할 수 있다는 것입니다. 따라서 B 세포가 하는 모든 일이 B 세포 수용체 활성화를 통해 이루어지는 것은 아닙니다. 인터루킨 10과 TGFBA와 같은 항염증성 사이토카인을 분비하여 염증 활성을 억제할 수 있는 조절 B 세포가 있으며, 이는 B 세포 수용체 결합을 필요로 하지 않고 이 약물로 죽지 않을 것입니다. 아마도 이것이 다른 B 세포 고갈 약물의 단점 중 하나일 수 있는데, 저는 고려하지 않았습니다. 그러나 이 약물이 면역 체계를 약화시키고, 낮은 항체를 유발하고, 심각한 감염을 유발할 수 있으며, 특히 장기간 사용 시 전통적인 B 세포 고갈 제제와 마찬가지로, 그것이 더 안전한지 정말로 알 수 없습니다. 그리고 확실히 불쾌한 반응을 유발할 수 있습니다. 그러나 장기간 사용 시 전통적인 B 세포 고갈 제제보다 현저히 낮은 감염 위험을 갖고 효과가 같거나 거의 같을 수 있다면 말입니다. 이 두 가지 진술은 모두 아직 입증되지 않았습니다. 그것은 확실히 다발성 경화증 약물 시장에 가치를 더할 수 있으며 잠재적으로 질병으로 고통받는 많은 사람들에게 도움이 될 수 있습니다. 전반적으로, 시장에 나와 있는 수많은 B 세포 고갈 약물을 고려할 때 이 약물에 대해 지나치게 흥분한다고 말할 수는 없습니다. 재발성 다발성 경화증을 앓는 많은 사람들에게 이러한 약물의 이점은 위험을 크게 능가할 것입니다. 그러나 이 새로운 약물인 엑셀라맙이 더 안전할 가능성이 있으며, 이는 고려할 만한 사항이며, 확실히 B 세포를 죽이지 않고 활성 병변을 95% 감소시키는 것은 추가 연구를 보증합니다. 아마도 약물 회사는 대규모 3상 연구 전에 용량 결정 연구를 위해 2b상 시험을 고려할 것입니다. 결국, 2주 또는 4주마다 투여해도 효과가 동일할 수 있는데도 사람들에게 일주일에 한 번 이 약을 투여하는 것은 끔찍할 것입니다. 이 약물에 대해 어떻게 생각하시는지 알고 싶습니다. 흥분되시나요? 추가 임상 시험에 참여하는 것을 고려하시겠습니까? 그리고 다른 것에 대한 제안이 있다면 알려주세요.