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感谢您加入改变世界的“未来科技遇上可持续发展”播客，这是印度首个此类播客。今天，我非常荣幸能与阿尔伯特·爱因斯坦医学院神经科学与遗传学教授、著作《取代衰老》的作者约翰·赫伯特博士进行对话。赫伯特实验室是他创立的B Therapeutics的创始人，该公司的目标是通过逐步用新的年轻组织取代旧的脑组织，来逆转所有形式的与年龄相关的脑损伤，从而逆转大脑衰老。因此，约翰博士，我非常非常感谢您抽出宝贵时间参与这次对话。我认为，如果您能先做一个简短的背景介绍，并解释一下什么是真正的年龄逆转，那将是非常棒的。
好的，我先简单介绍一下我自己。我一直对“我们变老就会衰败、受苦、死亡”这种命运很感兴趣，我从来不期待这样的结局，一直想改变它。这促使我投身于生物科学领域。我获得了遗传学博士学位，然后专注于大脑，这可能是我们最重要的组成部分。我开始思考我们如何能影响大脑衰老，减缓大脑衰老。我意识到，衰老是一个非常复杂的过程，随着年龄增长发生的大部分事情，其本质更多是物理和化学层面的，而非生物层面的。身体的许多组成部分会发生随机损伤，据我们目前所知，这些损伤无法通过生物手段解决。因此，在我看来，唯一的解决方案是随着时间的推移，逐步替换的不仅仅是细胞，而是整个组织。我认为有办法做到这一点，通过分步进行，去除所有损伤，同时不丢失我们的记忆、自我意识。我们可以更详细地讨论这一点。
太好了。您提到了“修复命运”，这听起来像是一个巨大的、宏伟的目标。当您谈论大脑衰老时，如果您能够……当您谈论这种“整体组织替换”的方法时，这是否也意味着替换生物年龄？
绝对如此。我们正在使用的作为替换组织来源的组织是非常年轻的，非常不成熟。最多相当于一岁儿童的大脑组织，它应该能持续几十年。所以，这确实是在逆转大脑的衰老。
您能详细说明一下吗？因为显然，年龄逆转领域经历了自己的起伏，有许多团体、科学家、研究人员在衰老的前沿领域工作，他们都有自己的方法。有些人关注衰老细胞清除疗法，有些人关注干细胞，有些人关注基因疗法、端粒延长。我大约两年前采访过一位研究输血的人。还有表观遗传重编程。当您谈论这种“整体组织替换”时，您能详细说明一下吗？
我认为这是一个非常好的问题，因为它触及了为什么我认为这种方法对于逆转衰老是必要的。您提到的所有其他方法都集中在细胞以及它们随着年龄增长而失常上。我们知道细胞可能对衰老有一定贡献，但真正重要的是它们所处的环境，这个环境不会随着时间更新，并且会积累损伤。已经对身体不同组织进行了实验，将一个年老个体（非人类，而是临床前模型）的旧细胞放入年轻环境、年轻身体中，这些细胞现在表现得像年轻细胞，因为它们所处的环境。所以，它们在年老动物身上表现异常，主要是因为它们所处的环境。通过改变细胞的新陈代谢，并不能帮助它们的命运，它们仍然处于一个正在瓦解的环境中，所以它们仍然会失常，并最终死亡。您或许可以用部分重编程暂时欺骗它们，让它们以为自己又年轻了，但它们实际上无法比之前的细胞工作更长时间，即使性能可能会暂时提升。反之亦然，如果您将年轻细胞——它们拥有年轻的表观基因组、年轻的端粒、年轻的线粒体，拥有所有这些年轻的特征——放入年老组织中，它们就会表现得像年老细胞。所以，某种程度上，已经进行了实验来逆转人们在长寿领域所做的所有这些事情，并且已经证明它实际上不起作用，或者最多只能产生有限的影响。这就是为什么我认为您不仅需要关注细胞，还需要替换整个组织，以清除细胞外部的损伤。
所以，您在这里的意思是环境是关键。我读过一些类似的内容，比如粪便微生物移植，您从一个年老个体那里获取粪便物质，然后转移到一个病人身上，病人会恢复活力。这种微生物粪便移植已被证明对炎症性肠病和神经系统疾病非常有效。谁能想到这些肠道微生物会影响我们的认知呢？我还与尤里·丁（Yuri Dean）谈过，他正在推动年龄逆转的部分重编程对话，以及哈罗德·凯彻（Harold Katcher）博士，他正在推动年轻血液血浆输注以实现年龄逆转。您为什么认为年轻血液输注和部分重编程可能无法长期奏效？
这取决于您的目标。如果目标是减缓、停止或逆转衰老，我认为这不会奏效。如果目标是提高表现，或者在衰老过程中保持更健康，也就是说，压缩发病率，那么您在衰老过程中可以做得更好，那么它可能具有一些益处，正如一些研究所示。但在所有这些情况下，最大寿命并没有真正显著增加，增加的非常微小且难以复制。在临床前研究中，一些方法可能会增加平均寿命。所以，我的意思是，如果诚实地说，在这些情况下，目标是让更多人活到接近最大寿命，即90到100岁，如果您是真正的特例，可以活到110岁。但您仍然会像一个90岁或100岁的人一样，寿命非常有限。所以，我认为这取决于您如何定义“奏效”。这些方法可以对健康产生一些影响，但并不一定能对衰老本身或最大寿命产生影响。
赫伯特博士，从生物学上讲，衰老影响我们整个生物体。衰老是如何影响大脑的？您能详细说明一下吗？
是的，个体在认知表现方面存在很大差异。有些人即使到了90多岁仍然非常敏锐，而有些人则在50、60、70、80多岁就开始出现缺陷。即使没有疾病，也存在相当大的差异。但即使是90多岁的人的大脑也已经显著衰老了。有一些非常好的功能性核磁共振研究，这些研究关注大脑在使用时的活动情况。在被认为仍然非常敏锐的老年人中，他们使用大脑的方式与年轻人截然不同。年轻人的一些功能，比如语言、面部识别，在大脑中是高度区域化的。而对于那些敏锐且没有疾病的老年人，他们使用大脑的更多部分来进行日常功能。这是因为大脑具有很强的可塑性，会适应您的需求。所以，那些人因为他们一直使用这些功能，比如语言等等，并且他们看起来很敏锐，他们只是使用了越来越多的基质来完成这些工作，因为他们的基质和其他人一样正在退化。所以，他们无法像在功能高度区域化时那样进行这些功能。这只是衰老过程中一个无病状态下的例子。当然，衰老的大脑还会发生许多其他糟糕的事情，比如中风、癌症、神经退行性疾病的发生率。如果您足够幸运没有疾病，您仍然会失去认知功能，但还有许多其他事情会加速这种情况。随着身体或大脑的衰老，它也会退化。如果我们能够暂停或逆转这一点，我认为那将是非常非常酷的。
您能谈谈您在“逆转衰老”方面的方法吗？
是的。一开始听起来几乎是荒谬的，认为您可以替换脑组织而不丢失记忆、功能或自我认同。但人类的临床证据，以及动物模型中的大量文献表明，大脑编码功能和记忆的方式比人们普遍认为的要具有更强的可塑性。我总是喜欢举的一个例子是，即使是高龄人类，我们对良性脑瘤的研究，它们从一个点开始生长，随着时间的推移破坏大脑的一部分。由于是缓慢的破坏，编码的功能会在其他地方重新编码，而个体甚至不会注意到有问题。例如，在语言中心，一个小的肿瘤开始生长并破坏了整个区域，但个体从未失去说话能力，没有人注意到他们有任何区别。在某个时候，他们会头痛或癫痫发作，因为肿瘤开始产生压力，他们去看医生。医生说，好消息坏消息，坏消息是您有脑瘤，好消息是可以手术。他们把它取出来，那里就留下了一个大洞，他们仍然可以正常说话，即使他们原来的语言中心已经消失了。他们研究了发生的情况，信息转移到了大脑的新区域。这同样发生在人格方面。这些只是展示信息如何无缝地在其他地方重新编码的例子，只要个体还在使用它，它就不会丢失。这意味着我们可以移除组织，如果我们做得对，不是使用肿瘤，而是模仿肿瘤如何缓慢破坏组织。另一个令人鼓舞的方面是，我们似乎可以添加新的组织，这些组织可以与成年大脑融合。许多实验室已经移植了不成熟的脑细胞前体，并表明从中衍生的神经元、脑细胞能够很好地与成年大脑整合。这给了我们很大的希望，如果我们以正确的方式添加它们，我们不仅可以移除旧的脑组织，还可以添加新的、年轻的脑组织。所以，我们的方法本质上不是要重新发明轮子。我们只知道一种大脑形成和功能的方式，那就是在胎儿和出生后发育过程中。我们对这个过程有相当好的了解。所以，我们的方法是模仿它，在成年人中使用与正常胎儿人类脑组织非常相似的前体组织来发育正常的大脑组织。
我理解您的意思是，您将创建这些脑组织，确切地说是胚胎脑组织，然后您如何添加这些脑组织？这是一个侵入性过程吗？
是的。我们分析非常早期的胎儿脑组织，以了解那里的前体细胞类型是什么，它们的环境是怎样的，它们暴露于哪些信号。然后我们在实验室中重建这种“原始组织”，这种非常不成熟的前体组织。我们一直在研究这个，并取得了进展。然后，是的，这是一个侵入性手术，将这些前体组织植入大脑，并观察它发育和整合。这是我们正在进行的下一步。
所以，当您说您创建这些组织时，您是如何做到的？过程是怎样的？是像大脑类器官那样，您取一种细胞，然后将其培养成类器官或某种组织吗？是这样吗？
是的。我们使用人类iPS细胞作为起点，这些是全能或至少是多能细胞，可以产生身体的所有不同细胞类型。我们将它们分化成我们组织所需的大脑前体细胞类型。但我们不使用类器官的方法，只是让它们在这些小球中生长，这在结构或细胞组成上并不正常，因此不会起作用。我们试图将它们组织成看起来像正常组织的结构。细胞类型的比例和组成非常重要。
那么，一旦您获得了这种组织，证据在哪里呢？在进入人体之前，我们必须展示某种证据。是否在动物身上做过一些实验，表明这行得通？
是的，那些实验已经定义得很清楚了。我们才刚刚开始做。在移植并让组织整合、分化和成熟后，我们将检查成熟组织的结构，看它在结构上是否像正常的大脑组织。我们将检查该组织与大脑其余部分的连接情况，即连接性，它接收信号的程度以及它向大脑其余部分投射的程度。然后，当然，最重要的是功能。我们使用一些非常好的神经科学工具来测试，这些工具允许我们通过系统性地给予动物的小分子来控制神经元的活动，激活或抑制它们。通过这些方法，我们可以证明，例如，移植成熟后重新获得的某种行为，是由移植组织编码的，因为我们可以专门抑制移植神经元的活动，并显示该行为消失了。当抑制作用消失后，行为就会恢复。这几乎证明了您植入的神经元的生理活动现在对宿主来说是编码有用的行为。这将在人类身上进行之前在动物身上进行，对吗？
是的。
这种侵入性过程有多危险？它如何轻松融合？因为这显然是外来组织。它会轻易地与宿主融合吗？
这是两个非常好的问题。一个是免疫兼容性，组织会被排斥吗？最终，整个器官移植和组织移植领域正朝着非免疫原性的组织来源发展，要么是患者来源的自体组织，这样就不会发生排斥，要么是某种不会引起免疫反应的通用组织。我们最终也希望做到这一点。短期内，大多数努力都使用所谓的同种异体组织，即同一物种但不同个体，这可能引起免疫反应。所以，接受器官移植的人，或者现在大脑中接受帕金森病或癫痫治疗的细胞的人，有几家公司正在这样做，并且在临床上取得了很好的结果，比如Blue Rock和Neurona。如果您感兴趣，还有另一家公司Aspen Neuroscience，它在帕金森病方面会做得很好。这些基于细胞的治疗伴随着一定程度的免疫抑制，以防止个体排斥这些细胞。所以，除非细胞来自患者本人，否则这仍然是一个担忧。Aspen Neuroscience实际上使用的是患者来源的细胞，所以他们不需要使用免疫抑制剂来治疗帕金森病。另一个问题是手术，是否存在风险？是的，任何类型的手术都存在并发症的风险，无论是在身体的哪个部位，大脑也是如此。但这并不是……所以，我们需要考虑这一点，以尽量减少手术风险，特别是如果需要多次手术。但这并不是阻止我们开发这种方法的因素，因为神经外科医生每天都在世界各地的大型医院进行脑部手术。事实上，需要进行的手术还不够多，无法挽救那些因危及生命的情况而需要手术的人。所以，现在需要更多手术。开发更好的……比如智能机器人辅助手术，将非常有益于那些今天已经遭受疾病困扰的人，以及最终用于逆转与年龄相关的认知能力下降。
当您谈论这些事情时，听起来非常令人兴奋，但问题是，为什么只针对衰老呢？为什么不针对其他神经退行性疾病领域呢？因为有太多深刻的问题，神经系统疾病，重大的问题。为什么只针对衰老呢？我的意思是，如果您可以替换这些组织，那么大脑中还有哪些其他问题可以用它来解决呢？
任何类型的永久性脑损伤可能都会比衰老更早得到治疗。所以，我们最有可能首先使用这种方法治疗的是中风造成的永久性损伤。这是一个例子。但还有许多其他原因导致永久性脑损伤，比如创伤、肿瘤切除、偶尔的感染。所以，有许多形式的脑损伤目前没有治疗方法。我们正在做的事情可以应用于所有这些，并且很可能在应用于衰老之前就应用于所有这些。但衰老只是最令人兴奋的事情，我认为。想象一下，保持敏锐的时间更长，我认为这非常有趣。
不，不，不，完全理解。我确实相信，如果我们能够暂停或逆转衰老，那将是人类最大的突破，因为有如此庞大的人口正在承受着医疗保健的压力。如果我们能够做到停止或逆转衰老，我认为那将是非常非常酷的。但另一方面，世界上有数百万人患有严重的神经系统疾病。我认为这方面有巨大的潜力。您目前在研究中面临的最大障碍是什么？当您说您正在尝试通过脑组织替换来逆转衰老时，挑战是什么？
我认为这是一个宏大的项目，非常雄心勃勃，需要许多不同学科的专业知识汇集在一起才能实现。这当然需要相当多的资金。所以，我认为最大的挑战是让这些不同的团队协同工作。他们只有在有资金支持他们协同工作时才会这样做。所以，是的，我认为这可能是最大的挑战。
您认为在未来五到十年内，这个领域将走向何方？
我在开头提到，我正在转型。我实际上将辞去大学的职位，以及我创立的公司的职位，开始政府项目，以实现这些目标。所以，我的计划是启动那些拥有大量资源的计划，比在学术界或生物技术初创行业能获得的资源要多得多。希望这将加速并使我能够汇集人们来解决这个问题，并实现我向政府实体 ARPA-H 提出的目标，即在五年内有一个临床前研究的初步概念证明，证明替换组织有效，意味着它可以为宿主编码有用的信息。他们实际上更具雄心，他们让我提出在五年内进入临床。所以，我们会看看，我肯定会努力做到这一点。但我认为这非常雄心勃勃，但并非不可能。
恭喜您，并祝您一切顺利。您能简要介绍一下您的书《取代衰老》吗？
当然。我首先要说的是，这本书是我在2018年写的，已经是六年前了。虽然总体概念仍然是准确的，但我会说它有点过时了，我很想有时间写一个更新的版本，但现在我没有时间了。但总体思想是一样的，这本书分为三个部分。第一部分是介绍我们对生物体（包括人类）衰老过程的了解，以及为什么今天许多被青睐或至少被关注的应对衰老的方法将会失败。这是书的第一部分，我们之前也谈到过。第二部分是关于替换为什么会奏效，以及它们已经在再生医学中用于挽救因器官衰竭或创伤等原因导致器官损伤的人的生命。身体的每个部分都已被手术替换，除了大脑。所以，这种方法并不新颖，但它没有被应用于衰老，但它可以。这是书的第二部分。第三部分专注于大脑，以及我们一直在谈论的，如何通过替换的概念来逆转大脑衰老，以清除所有损伤。这就是这本书的内容。
我采访过塞尔吉奥·卡纳维罗（Sergio Canavero）博士，我认为他是世界上最早考虑进行完整头部移植的人之一。显然，由于伦理问题和顾虑，这个项目从未真正实现。您认为像那样的事情可能吗？我的意思是，我们今天已经在做了，我的意思是，我们已经有了假肢。您对此有什么看法？
是的。虽然在人类身上从未做过，但塞尔吉奥·卡纳维罗并不是第一个想到这个的人。我记得有一个俄罗斯团队在20世纪50年代进行了头部移植，虽然他们不是替换头部，而是给动物添加头部。但在70年代，有另一个人罗伯特·怀特（Robert White）进行了实际的头部移植或身体移植，这比头部移植更有意义。他使用猴子进行了身体移植。这非常有争议，但他取得了一些成功。头部存活了一段时间，并且有反应，保持清醒。所以，在某种程度上，这已经作为概念证明完成了。所以，这并非不可能。罗伯特·怀特曾是教皇的顾问，他非常注重道德，认为我们需要这样做来挽救那些患有退行性消耗性疾病的人的生命。他碰巧是一位优秀的外科医生。所以，这个想法一直存在，虽然有争议，但确实有一些支持者。
您认为在不久的将来，我们可能会进行完整的头部移植吗？
从技术上讲，没有理由不行。挑战在于脊髓必须被切断，以及它在生物学上如何重新连接仍然是一个悬而未决的问题。所以，还不清楚它能有多好地发生。但我们已经看到了很多可以规避这种需求的进展，尽管从生物学上讲，这仍然是最好的方法。但您可以使用脑机接口来规避它。有几家公司，比如Blackrock、Neuralink，我总是记不住第三家公司的名字，但实际上不止三家。它们开发这些技术，很大程度上是为了让瘫痪者或四肢瘫痪者重新控制他们的身体，而无需重新建立生物连接。这只是绕过了脊髓的断裂。所以，我认为手术本身是可以完成的，然后脊髓问题可以被规避，或者我们会找到生物修复的方法。所以，是的，我认为技术上这并不是一个巨大的挑战，与我们试图对大脑所做的事情相比，那要困难得多。
那么，作为一名神经科学家，我们对大脑的了解有多少？800亿个神经元，100万亿个突触，它们如何放电和连接，产生五种感官，但我们仍然知之甚少。我个人沉迷于元宇宙，在虚拟世界中，我们有虚拟现实的圣杯，那就是全沉浸式VR，有一天您将能够创造出与现实无法区分的虚拟世界。那里的意图是，如果我们能够完全在结构和功能上扫描人类大脑的整个认知结构，那么您可能就不需要关注年龄逆转了。您可以将其上传到数字基质，然后进行调整。所以，也许我有点跑题了。问题是，我们对大脑的了解到底有多少？我们是否处于……也许在遥远的未来，您认为我们能够完全在结构和功能上绘制出人类大脑的图谱？
可能可以，但这更像是一个存在主义的哲学问题。因为如果您能做到这一点，您就是在制造一个副本。您对您自己的一份副本满意吗？或者，如果您能制造一个副本，您就可以制造一百个您的副本。所以，可能会有一百个您的上传思想。然后仍然有生物学上的您。您是否满意拥有您的副本，而您自己却随着时间的推移而衰老、退化、失去心智？因为那些副本将没有您也会很好，而您却不会很好。如果您销毁了所有副本，它不会影响您，您仍然会像现在一样有意识，仍然会衰老。所以，这取决于您是否认为拥有您的副本就足够了，您是否不在乎您自己是否屈服于衰老和认知能力下降。我与持不同观点的人都谈过。但有些人宁愿他们继续，而不是他们的副本。
您不认为，在不久的将来，当您进行整体脑组织替换时，您会从添加新的组织开始，然后最终，如果您想要完全再生，那是否意味着您现在只是在添加一些组织？最终，您可能想要更多的改变，您会不断添加更多。这是否仍然保留了您的身份？因为您在添加一些完全新的东西。虽然您并没有完全改变整个认知结构，但最终，如果技术允许您这样做，因为您会想要更多的增强。因为我们人类是贪婪的。所以，这是否意味着我们会逐渐增强？
理论上是可能的。这不是我们正在考虑的，我们只是在考虑维护，而不是增强。但理论上是可能的。只是我们真的不明白如何增强，因为正如您所说，我们对大脑的工作原理知之甚少。要增强功能，您可能需要更好地理解它。所以，现在我们对此一无所知，但理论上应该是可能的。但我认为我们现在最希望的是自我的延续。所以，如果我们以一种允许这种组织正常可塑性，以一种无缝的方式将信息、记忆、功能、自我认同从旧基质的一部分重新编码到新基质的方式进行替换，我认为这就是我们所能希望的最好的。
您提到了您方法的最大挑战是资金。还有其他挑战吗？您是否认为人工智能可能在您的研究领域提供帮助？
我认为人工智能已经开始提供一些帮助。我们所做的很多事情都是实验和调整，而目前的人工智能无法真正为这些做出贡献，因为人工智能目前需要大量数据集，而我们没有足够的数据集来输入学习模型。所以，在这方面它不是非常有用的。但对于许多事情，比如自动化非常繁琐的任务，比如培养干细胞，它们现在确实需要人类科学家来照看它们，观察它们的进展。人工智能结合机器人和成像能力，有可能做得更好。有很多这样的例子，一定程度的自动化，由智能机器人驱动，将非常有助于推动该领域的发展。有一些团体正在开发这些由人工智能驱动的工具。所以，希望它们在不久的将来变得可行。
您的实验室下一步是什么，以使这项研究更接近临床试验？您提到的通过 ARPA-H 的转型，它将扮演什么角色？
希望它将扮演重要角色。通常，这些项目的预算相当大，这应该有助于汇集人们来解决这个问题。所以，还有很多步骤需要完成。一个是组织来源。我们正在采取的方法是逆向工程正常的胎儿样人类脑组织。但我们拥有的资源可能会让我们探索其他方法。然后，在临床前模型中进行移植和测试之后，就是测试它们，看看它们在人类身上表现如何。
除了您的方法之外，您认为还有其他任何方法可以实现年龄逆转吗？不仅仅是组织再生，您认为还有其他方法可以实现年龄逆转吗？
我不这么认为，当然也不是现在正在积极追求的那些方法，比如您早些时候提到的一些方法，如衰老细胞清除疗法、部分重编程、血浆稀释或血浆输注。再次强调，这些可能会产生一些积极影响，但它们并没有真正针对衰老本身。是的，我认为它们现在不会奏效。
您认为您的方法在临床上准备就绪的时间表是多久？
对于大脑，再次强调，非常雄心勃勃，五年。我认为我们有可能在五年内实现中风等疾病的临床应用。这将是目标。仍然雄心勃勃，但可行。所以，是的。如果我们能做到这一点，我认为会有更多的兴趣，我们可以更快地朝着神经退行性衰退的方向发展。
太好了。祝您一切顺利。您能给我们描绘一幅未来十年世界的样子吗？当所有这些技术汇聚在一起，并产生实际的现实效用时。您能描绘一下未来十年世界的样子吗？
这非常具有挑战性，因为在一个理想的世界里，如果我们被允许在不受不断变化的政府和社会结构限制的情况下追求科学和技术，那么我认为十年看起来会非常光明。但考虑到世界政治和当前政府的不确定性，您永远不知道会发生什么。所以我不会冒险猜测。我的意思是，这里有一些超出科学和技术范围的影响因素。希望我们能继续做我们正在做的事情。
谢谢您，谢谢您，医生。非常感谢您抽出宝贵时间参与播客。我认为我们生活在一个非凡的时代，但我们也生活在一个不确定的时代。我希望像您这样的科学家、研究人员……我认为这些事情现在对我们来说可能看起来非常奇怪，因为它超出了常规，但我相信，也许在20到30年后，我们会说，为什么你们当时没有早点做？所以，我希望这些技术能为所有人提供。我希望我们能找到一种方法，无论是什么方法，我真的不知道哪种方法可以实现大脑的……我的意思是，年龄逆转。但无论哪种方法能实现这一点，我认为普通民众都会非常高兴。所以，向您这样走在技术前沿的研究人员和科学家致敬。祝您一切顺利。我的听众们，如果您喜欢您所看到的，请订阅。下次再见，各位。谢谢。谢谢。谢谢。