TRASTORNOS HEMORRÁGICOS Hereditarios y adquiridos

Bienvenidos a esta clase. En esta oportunidad, vamos a hablar sobre los trastornos hemorrágicos hereditarios y adquiridos. Los trastornos hemorrágicos tienen ciertas manifestaciones clínicas que el médico, en la consulta, va a encontrar en el paciente. Y esas manifestaciones clínicas se correlacionan con un trastorno específico de la homeostasis.

Por ejemplo, el sangrado mucocutáneo se relaciona principalmente con trombocitopenias y función plaquetaria. Y en la enfermedad de Von Willebrand, hematoma encefálico en recién nacido, hemartrosis, hematuria, hemorragia intramuscular, intracelular y o retroperitoneal, generalmente se observan en la hemofilia A y B severas, en la deficiencia severa de factores de la coagulación, en la enfermedad de Von Willebrand tipo 3 y la difibrinogenemia. El sangrado post-traumatismo y o sangrado espontáneo también en la hemofilia. El sangrado del botón del cordón umbilical en recién nacidos se relaciona con afibrinogenemia, hipofibrinogenemia. Cicatrización de heridas, generalmente asociada a una deficiencia de factor 13, que es una deficiencia bastante rara. La púrpura facial en recién nacidos, como la trombastenia de Glanzmann, la trombocitopenia severa y las epistaxis recurrentes de grado severo y anemia crónica por deficiencia de hierro, las telangiectasias hemorrágicas hereditarias.

En el laboratorio, contamos con un grupo seleccionado de pruebas que nos ayudan en el diagnóstico preciso del trastorno hemorrágico que el paciente está sufriendo. Entre ellos se encuentra lo que ya hemos nombrado como hemostasia y, especialmente, las pruebas de tiempo de protrombina, TTP, tiempo de trombina y el recuento de plaquetas.

Cuando tenemos un tiempo de protrombina normal con una TTP prolongada, tiempo de trombina normal y recuento de plaquetas normal, podemos tener dos situaciones: que haya sangrado o que no haya sangrado. Si no hay sangrado, la prolongación puede deberse a una deficiencia de factor 12, de precalicreína, de cininógeno de alto peso molecular, o puede ser debida a anticoagulante lúpico, que la manifestación en este caso sería de trombosis, lo contrario a hemorragia. Pero cuando tenemos sangrado y ese sangrado está relacionado a intervenciones o traumas, puede ser una deficiencia severa de factor 11. En la hemofilia A o B leve o moderada, si hay sangrado espontáneo y este es menor, puede ser debido a una enfermedad de Von Willebrand. Y si es mayor, a la hemofilia A o B severa. En enfermedad de Von Willebrand tipo 3, que haya un inhibidor de factor específico, como es el inhibidor del factor 8, o que sea una enfermedad, una enfermedad de Von Willebrand adquirida severa.

¿Cómo definimos síndrome hemorrágico? Bueno, es aquel que comprende aquellas condiciones que le confieren al paciente la potencialidad de sangrar más que una persona normal en situaciones clínicas comparables. Por lo tanto, ante un paciente que tiene riesgo hemorrágico, tenemos una estrategia para poder evaluar ese riesgo, haciéndonos determinadas preguntas: si existe tendencia hemorrágica, si esta es hereditaria o adquirida, si afecta la hemostasia primaria o a la hemostasia secundaria, si existe alguna enfermedad o situación como causa o que aumente la tendencia hemorrágica, esta tendencia hemorrágica es inducida por algún fármaco, hay antecedentes familiares o personales de hemorragia. Los hallazgos clínicos que el médico va a observar en el paciente y, a su vez, tenemos los estudios de laboratorio que acompañan a ese hallazgo clínico.

Los trastornos hemorrágicos hereditarios generalmente se deben a defectos de una sola proteína y estos pacientes merecen una atención especial porque no solo van a sangrar intensamente, sino que pueden padecer invalidez crónica y requerir un tratamiento, un tratamiento médico especializado. De estos trastornos hereditarios, los más comunes son la hemofilia A, la hemofilia B, la enfermedad de Von Willebrand y la deficiencia de factores de la coagulación.

Por lo tanto, la hemofilia la definimos como un desorden hemorrágico hereditario y congénito originado por mutaciones en el cromosoma X, caracterizado por la disminución o ausencia de la actividad funcional de los factores 8 o 9, hemofilias A y B respectivamente. Esta deficiencia es el resultado de las mutaciones de los respectivos genes de los factores de la coagulación y, debido a que la hemofilia está ligada al cromosoma X con un patrón recesivo, se manifiesta clínicamente solo en los varones y las mujeres son portadoras.

El patrón de herencia. Este es el clásico patrón de herencia de la hemofilia, donde se concluye que todas las hijas de un paciente hemofílico con el cromosoma X afectado son portadoras obligadas. Al heredar el cromosoma X afectado, los descendientes varones serán sanos al recibir el cromosoma Y normal del padre. Para el caso de mujeres portadoras que presentan el cromosoma XX, aquel que está alterado, en cada embarazo existe un riesgo del 25% de concebir un hijo, un hijo varón afectado que sea hemofílico, un 25% de concebir una hija portadora y el 50% de probabilidad restante de tener un hijo o hija no afectados. Pero en términos generales, el 50% de los descendientes varones y el 50% de las hijas de madres portadoras serán hemofílicos o portadoras respectivamente.

Desde el punto de vista genético, la mujer recibe doble información paterna y materna del cromosoma X. Durante el período embrionario, se presenta una activación al azar de uno de los cromosomas X, fenómeno que se conoce como lionización. De tal manera que las portadoras tendrán un promedio de 50% de células que expresan el alelo normal para la síntesis del factor implicado, cantidad suficiente para mantener el nivel del factor alrededor del 50% de actividad y cursar asintomáticas. Sin embargo, en ocasiones, la lionización no es al azar y se produce una inactivación extrema del cromosoma X, lo que genera una doble población celular en donde la mayoría de las células somáticas tienen inactivado el cromosoma X con el gen normal, ocasionando una menor expresión del factor de coagulación y generando el concepto de portadoras con niveles bajos, con manifestaciones hemorrágicas semejantes a un hemofílico leve o moderado y o menorragia. El mismo fenómeno de lionización del cromosoma X es el responsable de los niveles bajos de factor 8 y 9 en mujeres con síndrome de Turner o mosaicismo del cromosoma X.

Aunque la hemofilia es un padecimiento que se manifiesta en el varón homocigoto y la mujer heterocigota portadora y generalmente asintomática, en teoría, una mujer puede ser hemofílica, entre comillas, si el padre es hemofílico y la madre portadora. La hemofilia tiene una prevalencia baja: 26 casos cada 100.000 nacidos vivos del sexo masculino. El número de pacientes con hemofilia en todo el mundo se calcula que es de 1.125.000 personas, de los cuales 418.000 tendrían hemofilia severa. Estos son datos aportados por la Federación Mundial de Hemofilia. La hemofilia A es más frecuente que la hemofilia B, con un 80% o 85% versus un 15% o 20% con la hemofilia B.

Las manifestaciones clínicas de esta patología. Las hemofilias A y B son clínicamente indistinguibles, pero la expresión clínica más característica de ambas es la hemorragia, que se manifiesta en múltiples niveles y localizaciones orgánicas, como el sistema nervioso central, partes blandas y, muy especialmente, en las articulaciones. Esta hemorragia suele ser tardía, no sigue inmediatamente a la lesión, sino que inicia unos minutos después del traumatismo. Y esto se explica porque el paciente tiene integrada la hemostasia primaria. Presentan epistaxis, gingivorragia y hemorragia, pero estas, estas alteraciones son más propias de afecciones hemostáticas primarias, como las trombocitopatías o en la enfermedad de Von Willebrand. Aunque puede haber estas alteraciones, pueden presentarse en un hemofílico, pero son más propias de estas otras alteraciones.

El gen que codifica el factor 8 se localiza en el brazo largo del cromosoma X, en la región Xq28. Tiene una longitud de 186 kilobases, distribuidas en 26 exones y 25 intrones. Se ha reportado en este gen múltiples mutaciones. Y el gen que codifica al factor 9 también se localiza en el brazo largo del cromosoma X, pero en la región Xq27. Tiene una longitud de 34 kilobases y está compuesto por 8 exones y 7 intrones, y también se ha detectado amplia heterogeneidad alélica.

La hemofilia se clasifica según su grado de severidad en severa, moderada y leve. Y de acuerdo a la actividad de factor, tenemos una hemofilia severa cuando la actividad de factor es menor al 1% o nivel de factor menor a 0,1 o 0,01 unidades por mililitro. Y en los casos de hemofilia severa, la clínica característica son las hemorragias espontáneas o no desde la infancia temprana en articulaciones o músculos, y pueden sangrar una o dos veces por semana. El riesgo de esta, de esta hemofilia severa de desarrollar inhibidores, como vamos a ver un poco más adelante, es de 25% para la hemofilia A y de un 5% para la hemofilia B.

La hemofilia moderada, cuya actividad de factor ronda entre el 1 y 5%. Estos pacientes cursan con una clínica de hemorragia secundaria a traumatismos o cirugías. Los sangrados en articulaciones o músculos ocasionalmente son espontáneos y menos frecuentes que en la hemofilia severa. El riesgo de desarrollar inhibidores es alrededor del 1 al 2%. Y en la hemofilia leve, con actividades de factor entre 5,1 y 40%, presentan hemorragias secundarias a traumatismo o cirugía, y el sangrado espontáneo es raro, y el riesgo de desarrollar inhibidores es escaso.

Así tenemos que entender que una unidad internacional de factor es igual a la cantidad existente en un mililitro de plasma normal. Y una unidad internacional de factor por mililitro equivale al 100% del valor normal.

En la fisiopatología, para mantener la hemostasia, el cuerpo humano tiene un sistema complejo que permite el balance de los estados procoagulante, anticoagulante y fibrinolítico, para mantener la fluidez de la sangre dentro del sistema vascular y lograr desarrollar un trombo rápidamente como respuesta a lesiones vasculares. Este es el proceso que vimos en la clase de fisiología de la hemostasia, pero vamos a recordar un poco para poder entender cómo se comporta la hemofilia en este proceso. Es esencial la activación secuencial de los complejos compuestos por factores dependientes de vitamina K, como son el factor 7, el factor 9 y 10, y sus respectivos cofactores: el factor tisular, el factor 8 y el factor 5.

El modelo clásico de la coagulación, que separa las vías intrínseca (activada por factores de contacto) y la extrínseca (que es mediada por el factor tisular), es útil para los fines didácticos y para valorar todos los resultados que obtenemos en el laboratorio. Pero, sin embargo, in vivo, ambos procesos son simultáneos, todo sucede al mismo momento. Por lo que actualmente es lo que se ha denominado el modelo celular de la coagulación, donde el factor 7 activado es activado por el factor tisular. No solo activa este, este complejo entre el factor 7 activado y el factor tisular al factor 10, sino también al factor 11. Posteriormente, el factor 11 activado puede activar tanto el factor 8 como el factor 5. Así mismo, la trombina juega un papel fundamental amplificando todo el proceso.

Según el modelo celular, la coagulación está esquematizada en estas fases, no, en las fases de iniciación, la cual se da en la superficie de la célula portadora del factor tisular (habíamos hablado de los macrófagos, las plaquetas), la amplificación con la activación de las plaquetas y de los cofactores para poder generar mayores cantidades de trombina, y propagación, donde se da la generación de grandes cantidades de trombina o factor 2 activado en la superficie plaquetaria.

Los pacientes con hemofilia A tienen fases de inicio y amplificación de la coagulación relativamente normales y son capaces de formar el tapón plaquetario inicial en el lugar de la hemorragia. Pero, sin embargo, son incapaces de generar una cantidad de trombina en la superficie de las plaquetas que sea suficiente, que es la fase 3 de propagación, para estabilizar el coágulo de fibrina debido a la deficiencia de factor.

El diagnóstico de hemofilia A. Vamos a ver qué debe sospecharse ante hemorragias inusuales en un paciente masculino. El recuento de plaquetas, el tiempo de protrombina son normales, pero tienen una TTP prolongada. Vamos a medir, en el caso de la hemofilia A, la actividad del factor 8. Y la Federación Mundial de Hemofilia recomienda el uso tanto de la prueba de factor 8 de una etapa como es la prueba cromogénica en la evaluación diagnóstica inicial. La confirmación de la hemofilia se va a obtener con el nivel de actividad del factor inferior al normal en dos determinaciones, menores al 50%, tanto por déficit de la proteína como por alteración de su función. La determinación del factor, como decíamos, pueden ser dos pruebas funcionales, como son las coagulométricas, que son las más utilizadas y es la que tiene la, en las que se tiene amplia experiencia, y las cromogénicas, que son técnicamente robustas, o sea, son muy fieles en lo que vamos a obtener. Los resultados son fáciles de usar, los resultados, a su vez, no son afectados por otros inhibidores, como es el inhibidor lúpico, no presentan falsas disminuciones de otros factores de la vía intrínseca. Sus inconvenientes son su elevado costo y la interferencia del epidemia y hemólisis.

Cuando una prueba de TTP es anormal y tenemos como dato que es un paciente hemofílico, el TTP se realiza una mezcla de plasma normal y plasma del paciente, y ambos se incuban de una a dos horas a 37 grados. Y estos pacientes, luego del tratamiento, pueden desarrollar inhibidores. Y ante la presencia de un inhibidor, el TTP posterior a la incubación es prolongado en comparación con los controles sin inhibidor.

En el caso de la hemofilia B, debe sospecharse ante hemorragias inusuales en un paciente masculino. También el recuento de plaquetas y el tiempo de protrombina son normales, pero con un TTP prolongado. Vamos a medir, en este caso, la actividad del factor 9. Y la confirmación también va a ser con el nivel de actividad del factor inferior al normal en dos determinaciones. Cuando una prueba de TTP es anormal, también se debe realizar un estudio de mezclas para definir el déficit.

Entonces, cuando tenemos a un paciente hemofílico que ha desarrollado un inhibidor, lo vamos a investigar en el laboratorio. Los inhibidores son anticuerpos de tipo IgG que neutralizan la actividad de un factor de la coagulación. Los anticuerpos inhibidores de los factores 8 o 9 pueden surgir como aloanticuerpos en pacientes con hemofilia A o B que han recibido transfusiones de factores 8 o 9 exógenos respectivamente. La presentación clínica de estos inhibidores se debe sospechar su presencia cuando la hemorragia de un paciente no es controlada rápidamente con su dosis usual de concentrado de factor de la coagulación. Por lo tanto, la presencia de un inhibidor en un paciente con hemofilia va a dificultar más el control de las hemorragias.

El inhibidor del factor 8 o inhibidor antifactor 8 no solo se encontrará la disminución de la actividad del factor 8 en su concentración, sino que también van a presentar estos pacientes la prolongación típica de la hemofilia en el TTP. Se realiza esta mezcla, esta prueba de mezclas del TTP, que no corrige con el agregado de plasma normal, y se va a verificar que el efecto inhibitorio es tiempo-temperatura dependiente por una técnica de potenciación del efecto luego de la incubación de la mezcla a 37 grados, que es el denominado método Bethesda.

Otros factores de la coagulación pueden verse afectados por el efecto inhibitorio del antifactor 8. Por lo tanto, ante un TTP alargado, realizamos el estudio de mezcla que no corrige. Vamos a ver cómo potencia este inhibidor cuando lo incubamos a 37 grados, porque como decíamos, el inhibidor del factor 8 es tiempo-temperatura dependiente. El factor 8 va a estar disminuido y otros pueden ser normales o puede estar disminuidos, y no hay aumento de la actividad del factor 8 con la dilución por la presencia propia del inhibidor. Por lo tanto, en el laboratorio vamos a realizar tanto la prueba de mezcla como el dosaje de los factores. Nuestro objetivo va a ser demostrar la potenciación del efecto inhibitorio luego de incubar el plasma dos horas a 37 grados, que es característico de este inhibidor.

Vamos a tener, como vemos en la figura que tiene los números, vamos a tener el plasma del paciente, el pool normal, una mezcla del plasma del paciente y el pool normal. Que tienen que tener las siguientes características: tiene que ser tubo de plástico para no activar la coagulación, deben estar tapados para evitar cambios en el pH, y deben tener el mismo volumen de plasma. Todo esto se incuba dos horas a 37 grados en un baño de agua, donde las muestras deben estar bien sumergidas en este baño.

Entonces, vamos a tener el plasma del paciente, el pool normal, la mezcla del paciente y el pool normal incubados a dos horas. Y lo que vamos a hacer es una mezcla inmediata entre el plasma del paciente y el pool normal, o sea, incubamos todo esto y luego, al terminar la incubación, hacemos una mezcla inmediata. ¿Qué estamos buscando con todo esto? Si nosotros tenemos un inhibidor que es antifactor 8, nos va a estar inhibiendo el factor 8 del paciente, y cuando lo mezclamos con el pool normal, el inhibidor del paciente también va a inhibir a este factor 8 del pool normal, y esto lo vamos a ver si lo dejamos potenciando. En cambio, si hacemos una mezcla inmediata, puede ser que el inhibidor inhiba un poco del factor 8 del pool normal, pero este efecto no va a ser tan marcado.

Entonces, a estos tubos los que vamos a hacerles es la determinación del porcentaje de factor 8 y la medición del TTP. Entonces, vamos a comparar la mezcla inmediata versus la mezcla incubada para ver si existe un efecto potenciador. Si hay una diferencia entre estos dos mayor al 10%, ya sea en el factor o en la medición del TTP, vamos a ver que hay un efecto tiempo-temperatura dependiente. Entonces, con esto ya podemos decir que puede tener un inhibidor del factor 8. Esta diferencia la vamos a ver en la mezcla incubada, que generalmente supera los ocho segundos a la mezcla que se realiza en el momento. Vamos a obtener este valor de porcentaje o un índice de inhibición, cuando le restamos a la mezcla incubada el valor del TTP de la mezcla incubada menos el valor del TTP de la mezcla inmediata, dividido el TTP de la mezcla incubada por 100, y ahí obtenemos cuando este índice es mayor al 10%, podemos decir que es una prueba de potenciación positiva y que posiblemente sea un inhibidor específico del factor 8.

También lo que vamos a hacer es la dosificación de factores. Cuando dosificamos factor 8, tenemos el plasma del paciente con sus anticuerpos y el reactivo deficiente en factor 8, que es la primera imagen que vemos acá, con los anticuerpos y los factores. Entonces, tenemos todos los otros factores, medimos el TTP y nos va a dar prolongado porque no tenemos factor 8 del paciente. Pero, ¿qué pasa cuando nosotros hacemos, por ejemplo, una dosificación de factor 9? Tenemos el plasma del paciente con sus inhibidores y el reactivo deficiente en factor 9, que va a tener factor 8. Entonces, los anticuerpos del paciente van a inhibir al factor 8 del reactivo. Y en este caso, también vamos a ver un TTP prolongado. Y si medimos los factores de la vía intrínseca, van a sufrir el mismo efecto. Veremos que están todos disminuidos. Entonces, decimos por esto, por eso decimos, no, que puede llegar a ser que esto no sea un inhibidor, porque veo que todos los factores están involucrados y todos están disminuidos. Pero sí es un inhibidor específico. Y en este caso, hay que hacer siempre una serie de diluciones como para ver si el efecto inhibitorio sigue afectando a todos los factores o solamente a uno de ellos.

Aquí abajo vemos una tabla en la que vemos un ejemplo en el que observamos en una dilución muy baja, tenemos un factor 8 muy bajo, no, una dilución al quinto, tenemos un factor 8 de 1% o menos, y los demás factores también bajos. Pero al hacer diluciones, veremos que el factor 8 no cambia mucho, o sea, sigue estando por debajo del valor de referencia de forma muy marcada, con lo cual podemos ver que es constante la inhibición del factor 8 de la muestra. Pero en cambio, los demás factores vemos que a medida que aumentamos la dilución, aumentan los factores. Por lo tanto, con esto ya podemos decir que es un inhibidor del factor 8.

Entonces, una vez que hacemos estas pruebas de mezclas, podemos pasar a la etapa de titulación del inhibidor. Existen varios métodos. El primer método es el de Bethesda, que nos permite determinar el título del inhibidor y categorizarlo según su potencia, si son de alta o de baja potencia. Y luego, sobre el método Bethesda, se realizó una modificación, que es la de Nijmegen, con el objetivo de evitar falsos positivos. ¿Qué pasa? Estos métodos tienen un alto coeficiente de variación interlaboratorio, pero en general se utiliza el método Bethesda, pero se trata de, en este caso, de evitar tener falsos, tantos falsos positivos, al aumentar su especificidad. Por lo tanto, al realizar esta metodología, debemos tener mucho cuidado de respetar todas las condiciones que antes dijimos y, en lo posible, de hacerlo alguien que tenga bastante experiencia en realizar este tipo de pruebas, porque hay que ser muy meticuloso en los volúmenes y en los tiempos en los que se va a realizar esta prueba.

El método Bethesda. En el método Bethesda, vamos a tener el fundamento de esta técnica. Se basa en la inhibición de la actividad coagulante del factor 8 presente en un plasma normal, medido por el método en una etapa, luego de la incubación durante dos horas a 37 grados con el plasma problema. Y por definición, una unidad Bethesda es la concentración de inhibidor que deja el 50% de factor 8 residual en una mezcla en partes iguales del plasma normal y del plasma del paciente, luego de la incubación durante esas dos horas a 37 grados.

Entonces, en el método Bethesda, tenemos el plasma del paciente, el pool normal, que tiene que tener un 100% de actividad de factor 8. Y vamos a hacer diluciones. Una dilución con el buffer de Owen y el pool normal en partes iguales, y esta va a ser nuestra mezcla control. Con el plasma del paciente y el pool normal, también voy a realizar una mezcla en partes iguales. Se incuba dos horas a 37 grados, y a esto le voy a, le voy a determinar el factor 8. A partir de esta dosificación, voy a poder calcular el factor 8 residual y el título del anticuerpo.

¿Y qué es esto del factor 8 residual? Es la cantidad de factor 8 que a mí me queda en la mezcla luego de haberlo incubado dos horas. Y lo que voy a hacer es calcular el factor 8 residual utilizando estas dos mezclas y voy a interpolarlo en este gráfico estándar, donde me dice que una unidad Bethesda corresponde al 50% de actividad residual y ninguna unidad Bethesda, o sea, no tengo anticuerpos, me corresponde al 100% de factor 8 residual. Lo que hago es interpolar el valor de factor 8 en la curva y obtengo las unidades Bethesda.

Y la limitación que tiene este método es que estamos trabajando con dos, estamos trabajando, perdón, las limitaciones las vamos a ver un poco más adelante. Entonces, ¿qué es la unidad Bethesda? Porque la venimos nombrando desde el principio y lo mencionamos cuando hablamos del fundamento. Es lo que cuantifica y mide la potencia del anticuerpo. Y hay varias definiciones. Una puede ser la concentración de inhibidor capaz de inactivar la mitad del factor 8 de la mezcla, o al revés, es la cantidad de anticuerpo que me deja libre en la mezcla un 50% de factor 8 residual. Y cómo lo calculo es el resultado de la interpolación del factor 8 residual en el gráfico por la inversa de la dilución que estoy utilizando.

La modificación que implementa el método es, en vez de utilizar buffer de Owen, voy a utilizar un plasma deficiente en factor 8, el reactivo comercial para dosificar el factor 8, y al pool normal le voy a agregar buffer. Hago las mismas mezclas, lo incubo dos horas a 37 grados y calculo el factor 8 residual y las unidades Bethesda. El objetivo de esta modificación es aumentar la especificidad y tener un mayor control del pH, ya que al cambiar el pH de la mezcla puedo estar perdiendo factor 8 debido a su labilidad. Entonces, lo que busco con esta modificación es mejorar eso, tener un control sobre el factor 8 y que el factor 8 que yo estoy dosificando es porque me queda libre de la inhibición del inhibidor y no porque se haya caído su concentración en el progreso, en el proceso de la investigación del inhibidor. Además, al usar un reactivo deficiente en factor 8, estoy agregando otras cosas, por ejemplo, factor Von Willebrand, que me permite aumentar la estabilidad del factor 8 en la muestra y tiene un coeficiente de variación interlaboratorio menor. Y bueno, ¿cuál es la desventaja en este caso? Que estamos utilizando plasma deficiente en factor 8, que es muy caro, y además tengo que realizar, se tienen que realizar un montón de diluciones, y por eso es que no se usa.

Las limitaciones, como decíamos hoy, van a ser este tipo, no, que en el método Bethesda hay que tener mucho cuidado con la preparación de los plasmas y las combinaciones y las mezclas. Y en el caso que se utilice el método, obviamente, hay que tener disponible ese factor, ese plasma deficiente en factor 8.

Aquí tenemos simplemente un ejemplo del inhibidor del factor 8, donde tenemos un valor de 9% en el paciente, donde se realizó el factor 8 del plasma normal de un 90% y una TTP del plasma normal de 29. El TTP del paciente inicial sin incubar era 55,2 segundos, alterado. Cuando lo incubamos 120 minutos a la TTP y hacemos una mezcla que es la que incubamos, me dio 56 segundos. Y el plasma normal mezclados en el momento, 44,8. Se realizó la dosificación del factor 8 en cada una de estas mezclas. En este caso, en vez de usar otro buffer que se elimina solo, que llamamos el valor testigo, que es el del factor 8, un 44%. Se realizó el factor 8 del plasma normal y el paciente, 17. Así en distintas diluciones seriadas al medio, hasta que llegó, se llegó a una dilución en la que el porcentaje de factor residual era el 50%. Por lo tanto, me dice que una unidad Bethesda corresponde al 50% de factor residual. Ya las diluciones posteriores dieron valores por encima del factor 8 del 50% de factor 8 residual. Por lo tanto, mi límite para calcular el inhibidor va a ser el 50%. Si estas diluciones hubieran seguido adelante y la dilución al octavo, al 16, al 32, aún no hubiera llegado al 50% de factor residual, voy a seguir hasta encontrar ese valor cercano al 50%. En este caso, la dilución al cuarto me dio como resultado el 50% del factor 8 residual. Se interpoló el valor de 50%, que es una unidad Bethesda, por cuatro, que es la dilución, y me dio cuatro unidades Bethesda.

En el caso del inhibidor del factor 9, lo mismo que sucede con el factor 8. El efecto inhibitorio se manifiesta no solo en la determinación de la actividad coagulante del factor 9, sino también en las pruebas que evalúan la vía intrínseca de la coagulación, como el TTP, y los pasos a seguir para detectar y caracterizar la presencia del inhibidor antifactor 9 son: demostrar en primera instancia la alteración de la vía intrínseca de la coagulación mediante la prolongación del TTP y la presencia de un efecto inhibitorio sobre la misma por la no corrección del TTP por el agregado de plasma normal. El efecto inhibitorio del antifactor 9 sobre el plasma normal es inmediato, sin potenciación del mismo luego de la incubación de la mezcla del plasma normal y el plasma del paciente a 37 grados. La alteración de la prueba global, el TTP, se acompaña de la disminución de la actividad coagulante del factor 9, que no corrige por el agregado de plasma normal, sin alteración significativa de otros factores, excepto que se trate de un efecto inhibitorio extremadamente potente.

En el caso de la inhibición de la actividad coagulante del factor 9, consiste en demostrar el efecto inhibitorio del plasma problema sobre el factor 9 aportado por el plasma normal, mediante la determinación de la actividad coagulante de factor 9 en mezclas de plasma del paciente y del plasma normal. Este efecto, a diferencia del inhibidor del factor 8, no es tiempo-temperatura dependiente, no observándose potenciación del mismo luego de la incubación a 37 grados. La titulación del inhibidor del factor 9 también se realiza por el método de Bethesda, que se basa en la inhibición de la actividad coagulante del factor 9 presente en un plasma normal, medido por el método en una etapa, al igual que la titulación del antifactor 8, pero omitiendo la incubación a 37 grados por dos horas.

Por definición, una unidad Bethesda por mililitro es la concentración de inhibidor que deja lo mismo, el 50%, en este caso, pero de factor 8, 9, perdón, factor 9 residual en una mezcla en partes iguales del plasma problema y del plasma normal. La misma definición que es para el factor 8. El método Bethesda ha sido recomendado como el método estándar para la estimación del título de inhibidor de anti-9. No existen reportes sobre el efecto de la modificación para la cuantificación antifactor 9. Sin embargo, considerando que el factor 9, a diferencia del 8, no es un factor lábil y que la metodología para la titulación no incluye la incubación de los plasmas durante dos horas a 37 grados, podría deducirse que no es necesario trabajar con un plasma normal a pH controlado. Con relación a la utilización del plasma normal diluido en plasma deficiente del factor a determinar, la modificación recomendada en la modificación puede aplicarse a la titulación de los inhibidores anti-9, pero sin embargo, a diferencia de lo que se observa en el factor 8, se ha visto que los resultados de la inhibición del factor 9 prácticamente no se ven influenciados por esta modificación.

Pasamos a otro de los trastornos hemorrágicos que es la enfermedad de Von Willebrand. Es el trastorno de la coagulación más común en los seres humanos y es debido a que, y debido a que a menudo los síntomas son leves, una considerable mayoría de los pacientes permanecen sin diagnosticar. No obstante esto, en todos los tipos de enfermedades, los episodios hemorrágicos pueden ser graves, pueden requerir tratamiento, y especialmente durante o después de cirugía o trabajos dentales. La característica central de la enfermedad de Von Willebrand es la presencia de cantidades reducidas de factor Von Willebrand o de formas anormales del factor Von Willebrand en el torrente sanguíneo.

Como decíamos, la enfermedad de Von Willebrand es un trastorno hemorrágico hereditario caracterizado por el defecto cuantitativo o cualitativo del factor Von Willebrand y, con base en esto, en los datos epidemiológicos, se considera el trastorno hemorrágico hereditario descrito con más frecuencia. Esta enfermedad fue descrita en 1924 por el doctor Erik Von Willebrand, un médico finlandés que describió el primer caso en una paciente de nombre Joridis, de cinco años, nacida en la ciudad de Föglö, en las islas Åland, en el Golfo de Botnia, en Finlandia. Su historia clínica se caracterizaba por epistaxis y gingivorragias y pequeños hematomas. Erik investigó los antecedentes hereditarios y familiares y determinó que un gran número de familiares tenían trastornos similares. Once tenían síntomas similares y tres habían fallecido por hemorragia gastrointestinal. En su publicación, describió una familia de 58 individuos emparentados por cuatro generaciones y de ambas ramas con antecedentes de hemorragias mucocutáneas. A este trastorno, al principio, lo denominó pseudohemofilia, hizo hincapié en diferencias importantes con esta enfermedad, dado que estaban afectados hombres y mujeres, y el efecto hemorrágico dañaba principalmente el sistema de la hemostasia primaria. En la familia de Joridis, varios hermanos tenían manifestaciones similares. Lamentablemente, esta niña falleció en su cuarto período menstrual. Trabajos posteriores, en conjunto con varios colegas investigadores, lograron identificar una nueva proteína que interacciona con las plaquetas y el endotelio, y lo llamaron factor de Von Willebrand.

La prevalencia de la enfermedad es de 1 y 2, entre 1 y 2% de la población mundial. Las formas clínicamente significativas de la enfermedad se observan en 100 personas por millón de habitantes. En 2005, se informó una frecuencia estimada de 8 casos cada 100.000 habitantes en la región nórdica, y se calcula que en el mundo puede haber unas 620.000 personas afectadas por esta enfermedad, de las cuales 496.000 se encuentran en países en vías de desarrollo, que es un reporte anual de la Federación Mundial de Hemofilia. Debemos tener en cuenta que la enfermedad de Von Willebrand es una enfermedad poco conocida y heterogénea, pero si bien esto se conoce de todo bien, no se conoce del todo bien su prevalencia, ya que se considera que es una enfermedad subdiagnosticada. Pero se recomienda sospechar de ella ante una enfermedad hemorrágica de difícil diagnóstico.

El gen del factor Von Willebrand se localiza en el cromosoma humano 12. Y el factor Von Willebrand es una glicoproteína adhesiva y pieza clave en la interacción entre el endotelio dañado y la plaqueta. Participan en la adhesión y la agregación plaquetaria, y también como transportador del factor 8, al que estabiliza alargando su vida media. Esta molécula es sintetizada por células endoteliales, megacariocitos y plaquetas, y se almacena en los gránulos de Weibel-Palade y los gránulos alfa. La síntesis está regulada por un gen que se encuentra en el brazo corto del cromosoma 12, como nombrábamos. La proteína plasmática circula en el plasma con un peso molecular variable, que depende de la polimerización de la molécula, entre unos 500 y 20.000 kilodaltons, siendo los multímeros de alto peso molecular funcionalmente más activos. La vida media del factor Von Willebrand es de 8 a 12 horas.

El precursor del factor Von Willebrand, que se llama pre-pro-factor Von Willebrand, está formado por un péptido señal, un péptido, zona de unión a multímeros de uno y de dos, y finalmente la molécula madura del factor Von Willebrand. La pérdida del péptido señal origina el pro-factor Von Willebrand. Este pro-factor Von Willebrand está organizado en repeticiones de dominios estructurales homólogos, los denominados A, C y D, donde se encuentran las diferentes zonas de unión al factor Von Willebrand y al factor 8. A través del dominio D3, a la glicoproteína plaquetaria 1B, es a través de la subunidad A1. Al sitio de escisión de la proteína ADAMTS13, en la subunidad A2. Al sitio de unión al colágeno 1 y 2, gracias a la subunidad A3. Y ahora, importante zona de unión a la glicoproteína plaquetaria 2b3a, a través del dominio C4.

Para la formación de dímeros y posteriormente de multímeros, se requiere un complejo procesamiento tras la síntesis del precursor en el retículo endoplásmico. El péptido señal se escinde y el pro-factor Von Willebrand se dimeriza mediante enlaces disulfuro en la región C-terminal, en la zona de unión de dímeros. Posteriormente, en el aparato de Golgi, se escinden los propéptidos, gracias a lo cual los dímeros pueden unirse en la región N-terminal de D3 para la formación de multímeros que pueden superar los 20.000 kilodaltons. Por lo tanto, esta proteína es multimérica y estos multímeros están sujetos a la degradación fisiológica por la metaloproteasa ADAMTS13. Y la estructura de este factor Von Willebrand son estos polipéptidos. Y para una adecuada función del factor Von Willebrand, se precisa de la regulación del tamaño de multímero por el ADAMTS13, que se encuentra en las células endoteliales y se encarga de la escisión de los multímeros ultra grandes de gran afinidad con las plaquetas. Si el ADAMTS13 no actúa, los multímeros de muy alto peso molecular provocan la agregación plaquetaria y formación de trombos, lo que se observa en la púrpura trombótica trombocitopénica.

Las funciones biológicas del factor Von Willebrand: este participa en la hemostasis primaria y es esencial para la formación del coágulo plaquetario por sus funciones en la adhesión y agregación plaquetaria a través de los multímeros. Los grandes multímeros de factor Von Willebrand en la hemostasia secundaria integran un complejo con el factor 8, por medio de una unión no covalente, protegiéndolo a este factor de la degradación enzimática. Existen diversos factores que afectan la concentración del factor Von Willebrand, como son la etnia, la edad, el grupo sanguíneo (hay distintos valores de referencia dependiendo del grupo sanguíneo), la epinefrina, mediadores inflamatorios, hormonas endocrinas, en el ciclo menstrual y en el embarazo, el embarazo, en neonatos y en el ejercicio físico moderado a extremo.

Las manifestaciones clínicas típicas de esta enfermedad son las epistaxis recurrentes, laceraciones con hemorragias prolongadas, propensión a hematomas, gingivorragia, menorragia, hemorragias prolongadas posteriores a intervenciones quirúrgicas y hemorragia abundante o prolongada después del parto. Es muy común que estos pacientes sangren. Por ejemplo, aquí, uno de los primeros que le llama la atención a los pacientes que pueden estar cursando una enfermedad de Von Willebrand, que puedan tener una enfermedad de Von Willebrand hereditaria, es el odontólogo, porque ante una extracción dentaria, muchos pacientes son diagnosticados en ese momento o son, comienzan a diagnosticar en ese momento, cuando una extracción dentaria es de difícil parar la hemorragia en ese momento.

El factor Von Willebrand se caracteriza por defectos cuantitativos y cualitativos del factor Von Willebrand, como dijimos. Este último desempeña un papel fundamental en la localización e inicio de la respuesta hemostática primaria y secundaria. Posterior a una lesión endotelial, hay un incremento en la concentración local de factor Von Willebrand por su unión a componentes de la matriz subendotelial, como el colágeno. Esta interacción facilita la unión del factor Von Willebrand al receptor del complejo 1b95 de la glicoproteína plaquetaria, la glicoproteína 1B. Adicionalmente, el estrés por cizallamiento que sucede en la coagulación, o sea, empiezan a entrecruzarse estas fibras y estas proteínas empiezan a chocar unas con otras, produce un cambio en la forma del factor Von Willebrand, facilitando su unión a la glicoproteína 1B plaquetaria. Eso permite la adherencia de las plaquetas circulantes al sitio lesionado, a promover su agregación y favorecer la formación de tapón plaquetario. La ausencia de factor Von Willebrand o una estructura anormal dificulta el proceso de reclutamiento plaquetario y determina una hemostasia primaria subóptima.

Por otro lado, el factor Von Willebrand es responsable de la protección y transporte del factor 8, porque asegura su contacto con los fosfolípidos de superficies plaquetarias activas y endotelio lesionado. En este sentido, la ausencia de factor Von Willebrand implica una disminución en la vida media del factor 8, lo que genera alteraciones en la hemostasis secundaria. El factor Von Willebrand, como dijimos, es el transportador plasmático del factor 8. Luego de una lesión endotelial, el factor Von Willebrand se une a la matriz subendotelial y, gracias a fuerzas de estas fuerzas que nombrábamos, sufre un cambio conformacional que permite la adherencia plaquetaria mediante el receptor proteico 1B. Las plaquetas son activadas e inician el proceso de, inician el proceso de agregación, alterando sus fosfolípidos de superficie y facilitando la unión del factor 8. Este último, en su interacción con el factor 10 activado, favorece la cascada de la coagulación y formación final del coágulo de fibrina.

La enfermedad de Von Willebrand se clasifica en tres tipos: la enfermedad de Von Willebrand tipo 1, donde hay deficiencia leve o moderada del factor Von Willebrand desde el punto de vista cuantitativo. La enfermedad tipo 2, que es la anormalidad cualitativa del factor Von Willebrand. Y dentro del tipo 2, encontramos los subtipos: 2A, con disminución de la actividad del factor Von Willebrand dependiente de plaquetas debido a la deficiencia de multímeros de alto peso molecular y multímeros de peso molecular intermedio. El subtipo 2B, con aumento de las afinidades de factor Von Willebrand por la glicoproteína plaquetaria 1B, con ausencia de multímeros de alto peso molecular. El subtipo 2M, con disminución de la actividad del factor Von Willebrand dependiente de plaquetas con patrón de multímeros normal. Tipo 2N, afinidad de unión al factor...

Bombillo y verán por el factor 8 marcadamente reducida, y el tipo 3 es la deficiencia grave del factor bombín. Los criterios diagnósticos para la enfermedad de bombín leblan debe haber una historia personal de hemorragias muncutáneas excesivas, una historia familiar de hemorragias excesivas, y pruebas de laboratorios de hemostasis que son que sean consistentes con la enfermedad de bombero.

Por lo tanto, en el diagnóstico vamos a tener una primera fase de estudio que son las pruebas de escrutinios que incluimos el hemograma, el tiempo de sangría de ayvi y los tiempos de coagulación de la grasa. Una segunda fase de estudio que son pruebas específicas: el factor bombil de branding higiénico, la actividad del factor bombero eran cofactor de ristocetina, la actividad del factor 8 y la razón entre el cofactor y el antígeno son devaluación inicial y los resultados sugieren del tipo y gravedad de la enfermedad de bomberos. Y aquellas pruebas que van a establecer el subtipo de enfermedad de bombillo eran como son los multímeros del factor bombín, la agregación inducida por ristocetina a dosis bajas, la prueba de Unión del factor bomba lebrán al ocho, la prueba de Unión al colágeno, el propéptido de factor bombín, la prueba de respuesta a la desmopresina y los estudios de biología molecular.

Entonces, tenemos la prueba de antígeno de factor bombíver de bombilebrán es la que mide la cantidad de proteína de bombero en presente. Se utilizan anticuerpos antifactor bombillo Brand, son generalmente métodos inmunoturbimétricos. También existen métodos de ELISA, pero los métodos de ELISA son bastante, llevan bastante tiempo de realización. Por lo tanto, y ahí elisas automatizados que llevan menos tiempo, pero en la mayoría de los laboratorios se encuentran con métodos inmunoturbimétricos más rápidos. Está disminuido en personas con defectos cuantitativos como la enfermedad del tipo 1 y 3, mientras que puede estar normales en las variantes de la enfermedad tipo 2.

La actividad de facto bombilebrón o cofactor de ristocetina mide la interacción de del factor bombillo con la glicoproteína uno b y es un método que mide la función del factor bombín. Se basa en la propiedad de la de un antibiótico que es la ristocetina para adherirse a las plaquetas en presencia del factor bombillo. Esta prueba es la piedra angular en el diagnóstico de la enfermedad. En pacientes con una estructura normal del factor bombín lebrán, como es el tipo 1, el valor de cofactor es similar al del antígeno. Las concentraciones del cofactor son más bajas que las del antígeno en la enfermedad de bomblioan tipo 2. El cociente entre la actividad y el antígeno, el cofactor y el antígeno, existe una reducción, el cociente menor a cero coma seis en los tipos dos a, dos b y dos m.

Con respecto a la actividad del factor 8, es la que mide el factor 8 circulante y puede ser muy bajo en la enfermedad de bombillo tipo dos n y en la tipo tres. El análisis de multímeros se realiza por electroforesis en gel de agarosa de baja o alta resolución, y estos multímeros pueden ser de bajo, intermedio o alto peso molecular. Es útil para el diagnóstico de los tipos dos a, dos b y dos m, pero no sirven para hacer diagnóstico de enfermedades que no se haya realizado previamente con las determinaciones clásicas. En la tipo 1, tipo 2 m y tipo 2n, todos los multímeros están presentes. En la tipo 2a, faltan los multímeros de alto peso molecular intermedios, y en las dos B, faltan los multímeros de alto peso molecular en la mayoría de los casos, aunque hay casos con multímeros relativamente normales.

Entonces, en el proceso de electroforesis se incuban las muestras, se realiza el proceso de electroforesis en una membrana de nitrocelulosa por electrotransferencia. La misma es expuesta a anticuerpos no antigejé de conejo antifactor bombero humano y se le agrega una inmunoglobulina conjugada de conejo que al al revelado de la misma con un cromógeno y peróxido de hidrógeno se pueden observar los multímeros grandes, intermedios y pequeños según su peso molecular en la electroforesis.

La unión, la prueba de unión al colágeno es un ensayo sensible a la ausencia de los multímeros grandes. Puede resultar una alternativa para distinguir entre bombín y brandosa y 2m utilizando el cociente unión al colágeno antígeno en reemplazo del estudio multimérico. La unión al factor 8, el factor bombillo era factor ocho, permite el diagnóstico de la enfermedad 2n donde está disminuida la capacidad de unión para diferenciarlo de la hemofiliada. Es una técnica que presenta dificultades y es poco reproducible.

El propéptido del factor bombín, este y el bombillo eran están unidos en forma no covalente y están depositados en los gránulos alfa de las plaquetas inmediatos y los cuerpos devuelve el paladar de las células endoteliales. En plasma se disocian y circulan en forma independiente con distinta vida media. El cociente entre el propéptido y el antígeno mayor a 1 permitiría de identificar pacientes con enfermedades bombillo tipo 1 con sobrevida acortada y también sería útil para diagnóstico del bombilebrán adquirido.

Las pruebas de respuesta a la desmopresina. El demopresina, la demopresina es un análogo de la vasopresina, la hormona antidiurética, y las demopresina en un inicio y actualmente también se utiliza para el tratamiento de la diabetes insípida. La característica de esta medicación es que aumenta los factores de la coagulación: factor bombín, factor ocho y cofactor de ristocetina. Desde el lado clínico es muy importante verificar que el paciente responde adecuadamente a la demopresina y que corrige fundamentalmente el valor del 8, el cofactor, y que esta corrección dura por lo menos dos horas, que es la duración promedio de las cirugías habituales.

El estudio genético es de utilidad. Tiene utilidad manifiesta en los en la enfermedad tipo dos de fenotipo confuso. No se justifica la enfermedad tipo uno, donde solo un treinta y cinco por ciento habrá mutación. Cuando el factor antígeno de bombillo es menor a 20, es más probable encontrar una variación en la secuencia.

La creación plaquetaria inducida por restosetina a dosis bajas o las siglas RIPA. La mayor parte de los subtipos de la enfermedad de bombillos eran tienen disminución en la respuesta de estosetina en dosis baja, excepto en los pacientes con tipo 2b, que se caracterizan por aumento en la respuesta a la ristocetina. Y esto se debe a la mayor afinidad del bombo ilegal a la agricoproteína 1v. Cuando realizamos la agregación plaquetaria, que ya lo hemos visto en la parte de las técnicas, se realiza en este caso con risto zetina a dos concentraciones: a una baja, donde se esperaría que en concentraciones bajas una persona que no tuviera, que fuera normal y que no tuviera una alteración en la hemostasis y no tuviera enfermedad de bombero, esta concentración baja no agregaría porque es muy baja. Pero en el caso de la enfermedad de bombero eran dos B, existe una hiper agregación y esto sugiere un aumento biológico de la interacción del factor bidinan con la glicoproteína uno B, que es la primera gráfica que se observa. No, esta agregación aumenta al pasar el tiempo y el porcentaje de agregación va aumentando cuanto más va aumentando el tiempo. Y se utiliza también una concentración alta que en este caso estaría disminuida o ausente en los pacientes normales. Veríamos una agregación plaquetaria a la ristocetina porque está provoca que las plaquetas se agregan. En el caso de esta alteración, no en concentraciones altas no estaría presente.

Este simplemente es un cuadro en el que se observan los distintos resultados de laboratorio comunes que están relacionados con los distintos tipos de enfermedad de bombilla. Por lo tanto, ante una dosificación de factor bombillo ibran y este se encuentra ausente, estaríamos hablando de una enfermedad de bombilla bran tipo tres. Y está presente, se realiza el factor 8 y los los correspondientes índices con las distintas pruebas que tenemos que fuimos nombrando en el laboratorio. La unión al ocho, que me estaría llevando al diagnóstico de el tipo 2n. Los índices del factor bombín antígeno y cofactor y antígeno, dependiendo del valor que se pueda llegar a observar, me van a diferenciar en las otros tipos de enfermedades bombillo eran como son la tipo uno y la tipo dos B y la tipo 2m, dependiendo de de los valores que yo obtenga.

Una vez que tenemos los resultados de laboratorio, vamos a tenerlos todos juntos y vamos a tener el patrón que se observa en este complicado cuadro que se observa aquí. Pero si se sigue el algoritmo de acuerdo a los resultados que vamos a obteniendo, nos permite a nosotros llegar al diagnóstico final del tipo de enfermedad de bombilla.

Para prevención y tratamiento de las hemorragias pueden dividirse en dos tipos, simplemente para nombrarlos: son terapias codas suavantes para proporcionar un En beneficio hemostático indirecto y los tratamientos que incrementan las concentraciones plasmáticas de factor bombas liberan y ocho, como es la administración de desmopresina.

En el caso de que tengamos un tiempo de protrombina normal o normal con los un tiempo de protrombina anormal o prolongado con el resto de los tiempos normales, podemos tener situaciones de sangrados como son la deficiencia severa de factor siete o de no sangrado, la deficiencia leve o moderada de factor siete, la deficiencia leve de los factores de vitamina k dependientes y la deficiencia de vitamina k por la ingesta de anticoagulantes orales.

Cuando tenemos un tiempo que una PTT prolongado con un recuento de plaquetario normal, puede haber sangrado, como sucede en la fibrinogenemia y en déficit de otros factores de la coagulación, y no sangrados cuando hay hipofinogenemia, deficiencia leve del 25 y 10 y deficiencia leve de factores vitamina k dependientes, también en la ingesta de anticoagulantes orales.

Por lo tanto, los trastornos hemorrágicos hereditarios, como decíamos, la hemofilia A y la hemofilia B y la bombilla Brain corresponden a un 95% de todos los trastornos hereditarios y solo un 5% corresponderían a otras alteraciones, como son en primer caso la deficiencia de factor 11, que es la denominada hemofilia C. Descubrió hasta 1953 con una herencia autosómica recesiva y una prevalencia de un caso cada un millón de habitantes. Se observan la población de judíos ajenazes, ahí se observa un aumento en estos casos de un nueve por ciento. El factor 11, su función más importante es en la amplificación de la coagulación e inhibición de la fibrinólisis. Las manifestaciones clínicas pueden ser muy variables, variables y no se correlacionan con los niveles de factor 11. En general, no presentan sangrados espontáneos y muchas veces pos injurias de distintos tipos, especialmente en en zonas de gran actividad frinolítica como es la cavidad oral, nariz y tracto urinario. Puede haber y pueden ser variables en un mismo individuo ante un mismo tipo de injuria.

En el diagnóstico vamos a tener un tiempo de protrombina normal con una APT prolongado. En la mayor parte de las combinaciones del activo instrumentos son sensibles a la deficiencia de factor 11, pero algunos reactivos pueden dar normales con niveles entre 40 o 60 por ciento. El tiempo de trombina es normal y el dosaje de factor 11 va a estar disminuido y el límite normal para el factor 11, el más apropiado parece estar alrededor del 60% de valores menores al 60%.

La deficiencia de factor 10 fue descrita en 1956-57 en familias en las familias estuvo Power. Es autosómica recesiva y el factor diésel activador fisiológico de la protrombina tiene una esencia muy baja de menos de un caso cada millones de habitantes y aumenta con la consanguinidad. Hay sangrado variable pero severo en pacientes con valor de factor 10 menor a uno por ciento. La manifestación más frecuente es la epistaxis, también la amenorrea y las hematrosis. También se pueden se pueden ver y pueden llevarla a la artropatía. Los que tienen una deficiencia leve pueden ser asintomáticos o con síntomas leves y ser detectados en estudios prequirúrgicos.

El dosaje del factor 10 funcional pueden realizarse por ensayo coagulable en una etapa de tiempo protrombina, APT o veneno de víbora de Russell y ensayo cromogénico. Se debe, solo se no se debe usar discrimen, pues hay una variante de tipo dos funcional que no se evidencian el ensayo coagulante. También hay dosificaciones de factor 10 inmunológicos por que lo han descrito distintos autores como el Laurel. En estos casos vamos a tener un tiempo de protrombina prolongado con una APT prolongado y un tiempo de trombinal normal. Si tenemos que tener en cuenta que hay deficiencia de factor 10 en la amiloidosis, se debe escapar la deficiencia de vitamina k. Incluso se recomienda hacer la prueba terapéutica con vitamina k y un estudio familiar ayuda.

La deficiencia de factor 7 es la deficiencia severa más común de las consideradas más raras. Con la consanguinidad aumenta el sangrado. No se correlaciona muchas veces con los niveles de factor siete. Hay epistaxis y sangrado mucocutáneo, menorragias y sangrado intracraneal. Es rara la hemartrosis. La determinación del factor siete funcional se realiza por técnica coagulante en una etapa basada en el tiempo de protrombina. Los niveles pueden variar según la tromboplastina utilizada y sería más apropiado usar de origen humano porque podría reflejar los niveles in vivo. Hay técnicas inmunológicas como son los ELISA, pero el ensayo de primera línea es el funcional. Vamos a tener un tiempo de petrotrombina prolongado con APT y tiempo de trombina normales. Descartar también la vista de los deficiencia de vitamina k. Incluso se recomienda también hacer la prueba terapéutica. Si hay estudios familiar, esto va a ayudar en el diagnóstico y se deben tener en cuenta los valores de factores siete según la edad.

La deficiencia de factor 5 fue descrita por Oren en 1947, a la que dominó para hemofilia. Es de transmisión autosómica recesiva y el factor cinco actúa como cofactor no enzimático del factor diez activado para convertir la protrombina en trombina. Es una enfermedad muy rara y las manifestaciones clínicas son sangrados moderados a severos en pacientes homocigotos y mayormente son en mucosas: epistaxis, cavidad oral, hematosis es menos frecuente y hay poco casos de hemorragia intracraneal. Los métodos para medir el factor 7 son por un lado los métodos coagulométricos en una etapa basados en el tiempo de protrombina y lo mismo hay técnicas inmunológicas. El tiempo de trombina y el APT van a estar prolongados y el grado de prómulo prolongación depende de los niveles de factor cinco. El tiempo de trombina es normal. Es mandatorio hacer el dosaje de factor 8 para descartar una deficiencia combinada.

La deficiencia de factor 2, su completa ausencia es incompatible con la vida porque el factor 2 es la protrombina. Si no hay protrombina, no va a haber trombina cuando sucede la coagulación. Hay una muy escasa incidencia y aumenta con la cosaguinidad. Las manifestaciones en los casos de hipoprotrombinemia se observan en el déficit de vitamina k por el uso prolongado de antibióticos, en la obstrucción biliar, en la mala absorción intestinal, en la enfermedad hepática grave y en el uso de anticoagulantes orales. En estos casos hay artrosis, sangrado mucocutáneo, órganos, sangrado de órganos blandos. Es raro el sangrado intracraneal. Y en los casos de disprotrombinemia, que es más rara, la sintomatología es variable y es menos predecible. Los métodos para medir el factor 2 también van a ser coagulométricos en una etapa basados en el tiempo de trombina o basados en aquellos que utilizan veneno de víbora, como son el ecarin, el textarin y el taipán. Hay métodos cromogénicos y también inmunológicos.

La deficiencia de fibrinógeno puede ser congénita y estas pueden ser cuantitativas, como son la afibrinogenemia y la hipofibrinogenemia, y cualitativas, la hipofibrinogenia y las difibrinogenias, donde hay redes de fibrina alteradas. Además, en algunos casos se puede puede producir una baja concentración de fibrinógeno. Aquí se observa en la imagen, en la imagen a la fibrina normal y en los casos posteriores como del B al D son los discrifibrinos, lo que se denominan difibrinógenos.

Las manifestaciones clínicas de la deficiencia de fibrinógeno generalmente tienen tendencia a sangrar desde el nacimiento y hemorragia del cordón umbilical, hemorragias después de traumatismos leves, subcutáneas, epistaxis y sangrado excesivo durante erupciones y caída de dientes. Manifestaciones hemorrágicas graves son poco frecuentes. Y mujeres con afibrinogenemia o hipofibrinogenemia presentan mayor riesgo de aborto, lo cual sugiere que su hidrógeno desempeña un papel importante en la implantación. Las anormalidades del filinógeno pueden ser la ausencia total de fibrinógeno, la afibrinogenemia, un nivel reducido de fibrinógeno con estructura normal o hipofibrinogenemia y fibrinógeno estructuralmente anormal. También hay hipofibrinogenemias adquiridas que suceden en la coagulación intravascular diseminada, en la destrucción aumentada o hiperfibrólisis y en la producción disminuida, como sucede en las hepatopatías.

El diagnóstico no son recomendables los valores de fibrinógeno que se que se determinan por el método derivado del tiempo de protrombino o fibrinógeno derivado y se recomienda el dosaje de fibrinógeno por método funcional de Klaus o dosaje antigénico. En la afibrinogenemia vamos a tener tiempo de predominio, APT y tiempo de trombina muy prolongados con tiempo de sangría que puede estar prolongado y fibrinógeno indetectable. En las hipofibrinogenias, tiempo de protrombina, APT y tiempo de trombina algo prolongados con fibrinógeno disminuido en igual medida el funcional y el antigénico. Y en la fibrinogenemia es el tiempo de protrombina y el APT algo prolongados son normales con tiempo de trombina prolongado o acortado. El fibrinógeno en general está disminuido tanto el funcional como el antigénico y hay un tiempo que se denomina tiempo de reptilasa, que se utiliza para los casos que queramos identificar la contaminación con con heparina. Cuando hay contaminación con heparina, el tiempo de reptilasa es normal y cuando en este caso, por ejemplo, una hidrogenemia, vamos a tener este tiempo prolongado. En el caso de difibrinogenemia, hay técnicas de confirmación genética.

También en los casos de hipofibrinogenemia, cuando tenemos un fibrinógeno funcional y antigénico disminuido, se puede hacer la técnica del fibrinógeno gravimétrico, que consiste en generar el coágulo de fibrina por precipitación del mismo y coagulación de la muestra con calcio. Luego se diseca ese fibrinógeno con la colocación del mismo en en acetona y el mismo se pesa y se observa que el fibrinógeno se encuentra en cantidad de forma normal, pero su función está disminuida.

Podemos tener casos donde los tiempos de coagulación son normales y aún así hay sangrado. Por lo tanto, podemos llegar a tener un tiempo de trombina en este caso prolongado con disminución del fibrinógeno, que es la fibrinogenemia. Un tiempo de trombina normal, donde se va a dosificar el factor 13 y la y puede haber deficiencia de antiplasmina 2 y también las de la gectáceas hereditarias. En otros casos, donde todos estos tiempos son normales, podemos tener un tiempo de sangría prolongado con cofactor de ristocetina normal o disminuido, como sucede en los casos normales de cofactor de ristona. Pueden ser trombocitopatías congénitas o adquiridas y con factores de ristocetina disminuido en la enfermedad de bomberobran congénita o adquirida.

La deficiencia de factor 13 es muy es muy poco común. Suceden hemorragias excesivas de moño no umbilical y colon riesgo de parecer hipertensión intracraneal, la cual podría presentarse de presentarse durante el período neonatal. Son comunes los excesos extensos hematomas y hemorragias cutáneas, hemorragias musculares y articulares. Y en el embarazo está relacionado con el con aborto a menos de que medie tratamiento profiláctico. El diagnóstico sabemos que el factor 13 tiene su síntesis en la en la placenta, en macrófagos y monocitos y mediocitos y hepatocitos. Une y estabiliza los monómeros de fibrina y su dosificación se basa en una prueba cualitativa para factor estabilizante de la fibrina utilizando urea sin. Como la en ausencia de factor 13, el coágulo se disuelve entre 10 a 30 minutos y un coágulo normal se mantiene más de 24 horas sin disolverse. La función principal del 13 es consolidar el coágulo haciéndolo insoluble en urea. Si esta si este está ausente, el coágulo es laxo y soluble en urea.

Y luego tenemos los trastornos hemorrágicos adquiridos, que son más comunes en pacientes hospitalizados y pueden acarrear riesgo de muerte, asociados con coagulación intravascular diseminada aguda o crónica, enfermedad hepática, deficiencia de vitamina que de vitamina k debido a una dieta deficitaria, terapia prolongada con antibióticos y o anticoagulantes orales, terapia con heparina, reemplazo de fluidos en pacientes polidromatizados o en la Transfusión masiva de sangre. Hay múltiples alteraciones de los tiempos de coagulación con disminución de fibrinógeno y plaquetas. Son más comunes y más complejos porque se debe al déficit de muchas proteínas de la coagulación que afectan simultáneamente a la hemostasis primaria y secundaria. Los más comunes son la coagulación intravascular diseminada, la diátesis hemorrágica de la hepatopatías y la deficiencia de vitamina k y las complicaciones del tratamiento con anticoagulantes orales, dicumarínicos, suarfarina y actualmente también anticoagulantes nuevos.

También tenemos trastornos plaquetarios que cursan con petequias y o pequeñas equimosis superficiales y hemorragia de mucosas, gingivorragia, sangrado gastrointestinal, menorragia y sangrado profundo profuso inmediato luego de pequeños cortes. Pueden ser cuantitativos o cualitativos. Y tenemos trastornos plaquetarios congénitos con conteo plaquetario normal. Se encuentran los trastornos de adhesión, el más común como estuvimos nombrando, la enfermedad de bombiles verdad y la enfermedad de permazuliat. Los trastornos de la agregación, como la astrohomastenia de Glassman y la afibrinogenemia y trastornos a la secreción, los síndromes de Wiscope Aldrich, síndrome de Maskidler y los síndromes de Gas.

La coagulación intravascular diseminada es una enfermedad trombohemorrágica sistémica y adquirida originada en la microvasculatura, debida a la activación intravascular y no localizada de la coagulación con generación de trombina y de la fibrinólisis con por acción de la plasmina y evidencia de consumo de factores inhibidores naturales y plaquetas, así como de acción de citoquinas. El daño en la microvasculatura se manifiesta como microangiopatía y falla orgánica múltiple. Y en este cuadro se asocia a situaciones clínicas bien definidas. Por eso es un estado disfuncional sistémico de la microvasculatura y del aparato hemostático producido por este estímulo procoagulante intenso que sobrepasa el potencial anticoagulante y fibrinolítico normal. Constituye un mecanismo fisiopatológico intermedio común en una gran cantidad de enfermedades o condiciones clínicas y desencadenado por la acción conjunta del factor tisular y mediadores inflamatorios liberados o expresados en el endotelio, células mononucleares sanguíneas u otras células extravasculares. Patológicamente se caracteriza por trombosis y hemorragias en diversos órganos, resultando resultados de la activación sistémica de la población que conduce al consumo de plaquetas y factores procoagulantes y al desequilibrio de la fibrinolisis. Los órganos más afectados son el pulmón, el riñón, cerebro, corazón e hígado.

En condiciones normales, la inmunidad innata y la hemostasia eliminan en forma inocua y coordinada los patógenos y las toxinas. En la coagulación intravascular diseminada hay una activación exagerada de la inmunidad innata que lleva a activar también el mecanismo de hemostasis. Solo la intervención médica puede poner freno a este círculo de activación mutua. En las infecciones, los patógenos de cualquier origen exponen o liberan patrones moleculares asociados a patómicos apatógenos, mientras que en diversas formas de traumas se liberan patrones moleculares asociados a daños. Tanto estos patrones asociados a patógenos como las asociados a daños se unen a los receptores del tipo en receptores presentes en los macrófagos y en las células endoteliales e inician la activación de las cascadas inflamatorias. El resultado es el aumento de las interleucinas inflamatorias uno y seis, factor de necrosis tumoral alfa, intermediario será activos de del oxígeno y la expresión del factor tisular en macrófagos y se lo hacen deteriores. Los neutrófilos activan de activados liberan las tasas catexinas y reactivos intermediarios reactivos del oxígeno que dan origen a las trampas de neutrófilos, que son trampas extracelulares de neutrófilos formadas por DNA, histonas y proteasas.

Existen distintas causas de coagulación intravascular, entre ellas las infecciones y la sepsis, y las neoplasias. Se observan muchos en las leucemias, en los traumas, en calamidades obstétricas, en más formaciones vasculares, reacciones inmunológicas y tóxicas, alteras patologías cardiopulmonales, falla hepática severa y otras como son golpes de calor y partemia, shock con acidosis severa, hipotermia, también el hipoxia sostenida de la microvasculatura.

No existe una prueba única diagnóstica y se aconseja combinar la clínica más un algoritmo seriado, que es una combinación de pruebas a las que se le adjudica un puntaje. La coagulación intravascular es un proceso dinámico, mientras que los resultados son solo una fase, una foto instantánea en el momento. Por eso los exámenes deben ser seriados, más de un dato único y lo importante es más bien la tendencia en los cambios de los mismos. Las características estas pruebas que integran el algoritmo deben reflejar la situación clínica, deben estar disponibles en todos los laboratorios y deben ser económicas para permitir un seguimiento seriado. Las determinaciones que cumplen con estos requisitos son cuatro: el recuento de plaquetas, el tiempo de protrombina, los dímeros o productos de degradación de la fibrina y dosaje de fibrino.

Cuando tenemos posible diagnóstico de coagulación intravascular diseminada, el proceso agudo presente neoplasias o puede ser crónico. Hay activación excesiva de la coagulación o casi que ecuación a trombosis y un agotamiento por consumo progresivo de factores de la coagulación. Por lo tanto, hay disminución de plaquetas y se suceden hemorragias generalizadas. En la clínica vamos a tener estas hemorragias o trombosis en grandes vasos y vamos a observar disminución de plaquetas, aumento del tiempo de predomina y APT, aumento de delímeros, disminución de fibrinógeno, aumento de los productos de degradación de las fibrina, disminución de los factores cinco y ocho y disminución de la antitrombina.

En la diátesis borragica de la sepatopatías vamos a observar tiempo de protrombina alargado con APT normal o alargado, aumento de fibrinógeno, trombocitopenia en muchos casos, factor cinco y ocho y siete reducidos, siendo la actividad del factor 8 normal o aumentada, aumento de factor bombilla de dímero normal o ligeramente aumentado y otras alteraciones de laboratorio compatibles con cirrosis hepática o insuficiencia hepática aguda. Los niveles bajos de factor de siete constituyen un factor de pobre pronóstico del funcionario hepático.

Las complicaciones hemorrágicas del tratamiento trombótico. Se sabe que los pacientes anticoagulados con warfarina por cualquier motivo pueden tienen un riesgo anual de sangrado mayor al cero tres cero coma cinco por ciento por año y un porcentaje de cero coma dos por ciento por año de sangrado intracelular. La terapia anticoagulante oral puede ser por dicumarínicos, los antagonistas de la vitamina k, como es la warfarina, y las drogas de inhibición directa o los factores de coagulación actualmente que se utilizan en muchos pacientes ya suplantado la el tratamiento con warfarina por estas drogas de inhibición directa que son los denominados los TOVAS. Tenemos al inhibidor directo de la trombina, la viga trans, y los inhibidores directos del factor diez activado, arriba roxaban y apixaban. Se caracterizan por un comienzo de rápida acción, de brida media corta, con menor interacción con fármacos y alimentos y una farmacocinética predecible que no es necesario el monitoreo del efecto anticoagulante por el laboratorio de rutina. Las desventajas es que no existe un antídoto de uso clínico para su reversión hasta la fecha.

Los las recomendaciones para el manejo de sangrado en este tipo de pacientes se deben contar con protocolos o algoritmos de acción en todas las instituciones que manejan este tipo de pacientes. Investigar alguna casa subyacente que el subyacente que puede determinar el sangrado, por ejemplo, un paciente con hematuria se debe investigar la presencia de infección urinaria o pólipos vesicales. Realizar un control mecánico del sangrado, realizar los los métodos de taponamiento en ante situaciones de hemorragia nasal o gastrointestinal y cauterización de heridas. Mantener las condiciones generales que debe garantizan una hemostasia adecuada, como son mantener el cuerpo del paciente en calor, podría ser una de las condiciones.

Por lo tanto, ante un paciente que está bajo tratamiento antitrombótico o droga antiprombótica, si es tipo marínico o warfarina, se debe solicitar el INR urgente y ante un valor alterado se debe comenzar con las medidas generales para el manejo del sangrado y preservación de la hemostasia. Los inhibidores directo como el de aviatrán y el samaria pixaman se debe determinar la dosis exacta y el horario de la última toma y solicitar urgente función renal y hepática. Ante la heparina de heparina no fraccionada también se puede determinar el tiempo de protrombina o la actividad anti diez y se debe obviamente medir la función renal también ante esto. Saber la dosis exacta y el última la última hora en la que fue la toma. Los las heparinas de bajo peso molecular, los inhibidores directos del factor dos, los ventas a cádidos como es el fondaparinux, agentes antiplaquetarios, también se debe saber la hora la exacta de la dosis y se debe solicitar distintas pruebas que van a ayudar en el manejo de estos casos de sangrado y preservación de la hemostasia.

Ante un sangrado mayor, estos vamos a tener que estos pacientes en los distintos casos hay recomendaciones particulares ante estos distintas distintas alteraciones de laboratorio en estos pacientes.