Respuesta Inmune Innata Parte 2 2026

Bueno, ahora seguimos con el teórico dos. En esta segunda parte vamos a abordar los mecanismos efectores celulares de la respuesta inmune innata, la relación de la respuesta inmune innata con la respuesta inmune adaptativa y vamos a hablar un poco de eh memoria innata o lo que se conoce hoy como inmunidad entrenada.

Bueno, al comienzo de el teórico hablamos de que hay diferentes tipos de células de la inmunidad inata y que estas podían clasificarse eh en grupos en función de su principal función, ¿no? Por un lado teníamos las células fagocíticas que son los macrófagos, los neutrófilos y las células dendríticas. Dijimos que estas células son capaces de capturar y degradar patógenos en los fagos lisosomas, es decir, en el interior de la célula. La célula dendrítica. Eh, si bien una células fagocíticas, dijimos que tiene un rol muy importante en presentar eh eh a los patógenos a los linfocitos de la respuesta inmunadaptativa y dar inicio a la respuesta inmunadaptativa. Y lo que le presenta a los linfocitos son pequeños pedacitos de ese microorganismo que ha sido digerido.

Entonces, por un lado tenemos estas células fagocíticas que ingieren y destruyen y por el otro lado tenemos células que se caracterizan por contener gránulos que liberan para llevar a cabo la destrucción extracelular. Y dentro de estas células tenemos a las células NK. Son células que liberan el contenido de sus gránulos, que tienen proteínas, que inducen la apoptosis de células infectadas por virus y células tumorales. Y también teníamos a los eocinófilos y basófilos, que también contienen gránulos, que tienen muchas moléculas tóxicas que cuando las liberan son capaces de llevar a cabo la destrucción de parásitos grandes. Entonces, las células NK, los veocinófilos y basófilos se van a encargar de la destrucción extracelular de los microorganismos. Y en el caso de las células NK, de las células infectadas por virus o de las células tumorales.

Ahora vamos a ver con más detalle las funciones efectoras y las características de cada uno de estos tipos celulares. Veamos ahora en qué orden se activan las células de la respuesta inmuninata cuando un patógeno logra atravesar las barreras naturales. Las primeras células en actuar van a ser aquellas que están presentes en el tejido y por lo tanto van a ser las células epiteliales, células del parénquima y también los macrófagos tisulares residentes en los tejidos, tal como se puede ver acá. Entonces, ante una lesión tisular y hay ingreso de patógenos, estos van a activar a los macrófagos residentes y también a las células epiteliales y fibroastos. Estos van a secretar mediadores inflamatorios que van a actuar a nivel del endotelio, aumentando la permeabilidad vascular, la expresión de moléculas de adhesión y la permitiendo la extravasación de células desde la sangre hacia los sitios de infección.

Pero ahora vamos a hablar un poco más en detalle de qué hablamos cuando hablamos de macrófagos. Bueno, como lo mencionábamos, los macrófagos tienen como principal función la fagocitosis de los patógenos, pero no solamente de los patógenos, sino también de células apoptóticas y de restos celulares. Y además tienen como otro rol fundamental la secreción de citoquinas para eh promover respuestas proinflamatorias. Cuando yo describo este tipo de patógeno, me estoy refiriendo principalmente al macrófago clásico, que se conoce como macrófago con un fenotipo M1. Pero como vamos a ver más adelante, hay macrófagos que tienen otro fenotipo que es antiinflamatorio, que se los conoce como macrófagos M2.

Los macrófagos se encuentran ubicados prácticamente en todos los tejidos, ya sea tejido conectivo, hígado, pulmón, vaso, cerebro. Tienen dos orígenes diferentes. Los macrófobos generalmente los tejidos derivan de eh células que provienen de órganos hematopodiéticos fetales como son el saco vitelino o el hígado. Durante el desarrollo embronario, estas células mayopoyéticas dan lugar a precursores que se que luego van a sangre y que en los diferentes tejidos se van a diferenciar a macrófagos propios del tejido. Y eso se esa diferenciación está dada por eh factores que son secretados por el propio tejido. Entonces, por ejemplo, el encéfalo tiene macrófagos que le son característicos, que son las células de la microglía, el hígado a las células de coofer, que son los macrófos del hígado, el pulmón a los macrófos alveolares y el vaso a los macrófos sinusoidales. En estos órganos van a tener una función muy particular propia de cada tejido y además van a tener un rol importante no solo en la defensa contra los procesos infecciosos, sino también en responder a señales locales de estrés o de daño.

Hay otros tipos de macrófagos que son aquellos que se eh inducen cuando hay un proceso inflamatorio o un tejido infectado. En ese caso, esos macrófos derivan generalmente de un que se originan en la médula ósea a partir de un precursor que da lugar a los monocitos. Esos monocitos circulan en sangre y como consecuencia del proceso inflamatorio son reclutados los monocitos a los tejidos, donde en el tejido se van a diferenciar a macrófagos.

Las células de la inmunidad nata se pueden clasificar en función de la expresión en su superficie de moléculas que les son características. Es así como los macrófagos se caracterizan por la expresión de los clásters de diferenciación CD11B, CD14 y CD68. En ratones también se observa que los macrófagos expresan F480, que es otra molécula de superficie. Cuando un macrófago ha sido activado como consecuencia del reconocimiento de PAMS. y presentes en la superficie de microorganismos o por la acción de citoquinas proinflamatorias va a empezar a expresar en su superficie MHC de clase 2 y CD80 y 86.

Ahora dijimos al comienzo de la clase que había dos fenotipos de macrófagos, los macrófagos M1, los macrófagos clásicos y un macrófago M2 que es un macrófago antiinflamatorio. Ahora, ¿qué hace que un macrófago se diferencie a un fenotipo M1 o M2? Bueno, esto va a depender del contexto de citoquinas en el cual se lleva a cabo la diferenciación del monocito a macrófago. En la presencia de un lipopolisa cardiobacteriano de interferón gama y de TNF alfa, ese monocito que ha sido reclutado a los tejidos infectados va a diferenciarse en un fenotipo M2, M1, perdón. Este macrófago M1 es capaz de expresar la sintasa del óxido nítrico inducible. es una enzima que convierte la arginina en óxido nítrico y además estos macrofos M1 están especializados en la producción de citoquinas proinflamatorias y de quemoquinas. Por lo tanto, su principal función vale ser la eliminación de los patógenos y de promover procesos inflamatorios y van a expresar en su superficie CD80 y 86 que son los marcadores de activación de los macrófagos eh M1 y van a expresar la Inos, que es la sintasa de óxido nítrico inducible.

Por el otro lado, aquellos monocitos que se diferencian a macrófago en presencia de interleuquina 4, 13, 10 o ties beta, se van a diferenciar a un fenotipo M2. Estos macrófos M2 expresan arginasa1, una enzima que convierte la arginina en poliaminas y también expresan CD206. Estos macrófagos van a secretar principalmente citoquinas antiinflamatorias como interlauquina 10, factores proangiogénicos como vi y metaloproteas. y son los típicos macrófagos que uno puede encontrar en los tejidos tumorales e que contribuyen a la progresión del tumor. Entonces, estos macrófos M2 van a tener un rol muy importante en la reparación tisular, en la inmunorregulación y obviamente que en contextos patológicos, como en el caso de un tumor, van a ser los que van a estar eh van a contribuir al desarrollo de ese tumor y se encuentra generalmente en el tejido tumoral.

Bueno, antes de continuar con la clase, quiero que eh les quede claro qué es laización. Cuando un fagocito como un macrófago o un neutrófilo reconocen a un patógeno, lo pueden hacer ya sea de manera directa a través de sus receptores que están presentes en las superficies, que reconocen pams en los microorganismos, pero también lo pueden hacer de manera indirecta a través del reconocimiento de opsoninas. Las ozoninas son moléculas que se unen a la superficie de los microorganismos y que permiten que estos sean fácilmente engullidos por la célula fagocítica. ¿Quiénes son inas? Son, por ejemplo, los anticuerpos, principalmente de la clase Igas subclases en particular. ¿Por qué? Esos anticuerpos pueden ser reconocidos por los receptores FC que están presentes en algunos fagocitos, como por ejemplo los macrófagos, que reconocen el fragmento FC de la inmunoglobulina G. Entonces, cuando el anticuerpo, la inmunoglobulina esta se ha unido al patógeno, este complejo antígeno anticuerpo, va a ser reconocido por esos receptores FC presentes en la superficie de la célula fagocía, de esta manera este microorganismo fácilmente va a ser fagocitado y luego destruido. Pero como ustedes imaginarán, para que haya anticuerpos capaces de obsonizar a los microorganismos, es importante que se haya llevado a cabo la respuesta inmunadaptativa. Sin embargo, la inmunidad inata también cuenta con sus propias obsoloninas. Ciertos componentes del complemento como son C3B, C4B y C3BI se adhieren covalentemente a la superficie de los patógenos y pueden ser reconocidos por receptores de complemento que están presentes en las células fagocíticas, tal como se observa en la figura. De esta manera se facilita la captura de ese patógeno y la destrucción del mismo.

Una de las funciones más importantes de los macrófobos y también de los neutrófilos es la fagocitosis y destrucción de los microorganismos. El proceso de fagocitosis tiene varias etapas. La primera etapa es el reconocimiento de los patógenos a través de receptores de reconocimiento de patrones que están presentes en la superficie del macrófago. Estos receptores pueden reconocer directamente pan sobre la superficie de el patógeno, por ejemplo, como este receptor de manosa o los receptores basureros que también reconocen psarse de receptores como MAC 1, que reconoce eh opsoninas, es decir, compon el componente C3B del complemento que está pegado a la superficie de un microorganismo o anticuerpos que se han unido a la superficie de microorganismos a través del receptor específico para el FC de esos anticuerpos. cualquiera sea el mecanismo de reconocimiento, el resultado final es que ese microorganismo es englobado en una vesícula, esta es llevada al interior de la célula y se conoce como fagosoma, que luego va a ser fusionado con un lisosoma. El isosoma va a volcar el contenido de esa vesícula eh al en el fago lisosoma que se ha formado y eh su contenido involucra enzimas que van a contribuir a la muerte de ese microorganismo, por ejemplo, enzimas hidrolíticas, lactoferrina, defensinas, disocosimas, proteínas catiónicas. Estos mecanismos que están medidos por proteínas y enzimas presentes en los lisosomas y que se activan en el ambiente del fago lisosoma se conocen como mecanismos independientes del oxígeno.

Pero el reconocimiento de PAMS por los receptores de reconocimiento de patrones también activa el macrófago e induce la expresión de la oxidaza fagocítica. Esta enzima que se eh está formada por varias unidades que se ensambla en la membrana del fago del lisosoma, usa el NAPH como cofactor y transforma el oxígeno molecular en ion superóxido. Exenio superóxido es altamente reactivo, oxidante, también se va a transformar en presencia de hidrógeno en peróxido de hidrógeno y el peróxido hidrógeno en presencia de amiroperoxidasa va a dar lugar a iones hipovalurosos que también son altamente oxidantes. Entonces, se generan numerosos intermediarios reactivos del oxígeno que van a contribuir a oxidar proteínas de las superficies de los microorganismos intentando destruir al mismo. Y además hay que tener en cuenta que si ese macrófago activado estuvo en contacto, ¿no?, fue estimulado por interferón gama o por el LPC bacteriano, lo que va a ocurrir es que se va a también inducir la expresión de la inox, que es la óxido nítrico sinintasa inducible. es una enzima que convierte la arginina en óxido nítrico. Este gas puede eh difundir a través de las membranas y en el interior del fago del lisosoma reaccionar con el anión superóxido para formar eh aniones eh eh otros radicales de el nitrógeno altamente oxidantes como los peróxinitrilos y eh tanto los intermedios reactivos del nitrógeno como del oxígeno van a contribuir a eliminar ese agente agresor y es importante que la célula fogocítica logre, si bien matar al patógeno, controlar todos los procesos que tienen lugar dentro del fagolisosoma para evitar que todos estos intermediarios altamente oxidantes y reactivos también dañen a las células del huésped.

Otra función importante de los macrófobos es la producción de citoquinas y de mediadores inflamatorios. Y esto principalmente lo van a hacer los macrófagos M1 capaces de producir TNF alfa, interlauquina 1, beta, interlauquina 6. Ya vimos cuál es el rol de estas citoquinas, promoviendo la vasodilatación, activando el endotelio, aumentando la permeabilidad vascular, reclutando células o los focos infecciosos, pero también ejerciendo efectos sistémicos como por ejemplo la fiebre o actuando a nivel de la médula ósea, induciendo la hematopoiesis. También los macrófogos M1 van a contribuir a la eliminación de patógenos con la producción de óxido nítrico y especies reactivas del oxígeno. Van a secretar interlauquina 12 e interlauquina 18 que son importantes en promover un perfil del tipo TH1 en los linfocitos P durante la respuesta inmuneadaptativa y en el en la activación de las células NK para que estas produzcan interferongama. Los macrófagos también van a liberar siquemoquinas que van a reclutar otras células a los focos infecciosos. Y en el caso particular de los macrófagos con perfil M2, van a secretar mediadores antiinflamatorios como son interlauquina 10 y ties beta, que van a participar en la resolución de la inflamación y en la reparación tisular.

Otra función de los macrófagos es contribuir en la activación de la respuesta inmuneadaptativa y particularmente en este caso de eh activar a los linfocitos TG perfectores. ¿Cómo ocurre esto? Un macrófago que ha fositado un patógeno, además de intentar destruirlo, lo que va a hacer es presentar péptidos de ese patógeno asociados al complejo principal de hisoccompatibilidad de clase dos presente en su superficie celular. Este péptido en este contexto es reconocido por un linfocito TG per1 efector y ese reconocimiento induce en el linfocito TG per1 la liberación de interferón gama. Interferón gama va a actuar en el sobre el macrófago aumentando la capacidad microbicida del macrófago, aumentando la generación de especies reactivas del nitrógeno y del oxígeno para tratar de intentar destruir de manera más eficiente a los patógenos intracelulares. También va a inducir el macrófago la síntesis de citoquinas proinflamatorias. y un aumento de la expresión de moléculas coestimuladoras. Entonces, los macrófagos colaboran con los linfocitos TGP1 y viceversa.

Bueno, volviendo a esta diapositiva donde nos preguntábamos en qué orden se activan las células de la respuesta inmune, dijimos que las primeras células en activarse van a ser aquellas que están en las superficies mucosas, como son las células epiteliales y los macorrófagos tisulares que residen en el tejido. También mencionamos ya cuáles son las funciones de los macrófagos, sus funciones efectoras y ahora vamos a ver cuáles son las primeras células en llegar desde la sangre hacia los tejidos infectados. Y estas células que son reclutadas como primera línea de defensa son los neutrófilos.

Bueno, como lo mencionábamos al comienzo de la clase, los neutrófilos son células granulocíticas que se caracterizan por tener un núcleo núcleo multilobulado. En sus gránulos contienen gran cantidad de enzimas antimicrobianas, son la primera línea de defensa, principalmente frente a bacterias extracelulares y hongos. y se eh diferencian a partir de eh la línea meloide en la médula ósea. Son los más abundantes en sangre, representan del 50 al 70% de los leucocitos circulantes. Tiene una vida media muy corta y eso hace que necesiten ser constantemente generados a partir de sus precursores en la médula ósea. Los principales marcadores de estas células son CD6B, CD15, CD11B y también la el receptor para la obsonina Igd.

Dijimos que los neutrófilos son la primera línea de defensa, son las células más abundantes en circulación, están presentes en la sangre periférica y migran desde la circulación a los focos infecciosos por quimiotaxis. Un poco les contó el drctor Baldi en la primera clase cómo es este proceso de reclutamiento de leucocitos a los foscos infecciosos, pero vamos a repasarlo. Entonces, como consecuencia de la activación de los macrófos que han reconocido patógenos en los tejidos o como por efecto también de los mismos pans de los patógenos, incluso de productos de eh de activación del complemento como C3A y C5A, el endotelio se activa, se activa y expresa exelectina que permite en un principio eh retener, ¿no?, eh más lentamente a los leucocitos sobre su superficie, sobre todo los neutrófilos y estos van rodando. En un momento esos neutrófilos entran en contacto a través de su receptor con la quemoquina interleuquina 8 y otros quimiotractantes que son característicos de para neutrófilos. inducen en estos neutrófilos la activación y la expresión de integrinas como ICAM de alta afinidad que le permite interactuar con su ligando en la superficie del endotelio, haciendo que estas células dejen de rodar, se detenga en el endotelio y luego a través de un proceso que se conoce como diapédesis logre atravesar las paredes vasculares para llegar los focos infecciosos.

¿Cuáles son entonces ahora sí las funciones de los neutrófilos que han sido reclutados a los focos infecciosos? Entonces, repasemos. Estos son están circulando en la sangre, son atraídos una vez que el endotelio ha sido activado, principalmente por la acción de la quemoquina interlauquina 8o. Y en el tejido los neutrófilos van a ejercer su función efectora. Este neutrófilo activado va a inducir fagocitosis aumentando la generación de especies reactivas del oxígeno, intentando destruir esos patógenos que han sido fagocitados. como consecuencia de la activación también se van a degranular, va a liberar el contenido de sus gránulos que contienen mieloperoxidases,as, las tasas y colagenazas, enzimas que van a degradar al patógeno. También son capaces de eh liberar trampas extracelulares de neutrófilos que se por un proceso que se conoce como netosis. Estas trampas están formadas por ADN y por proteínas antimicrobianas. Entonces, de esta manera y en la respuesta inmune inata, los neutrófilos van a ser capaces de activar diferentes mecanismos que llevan a promover el proceso inflamatorio, pero también a la destrucción de los patógenos, principalmente bacterias y hongos. también para contribuir a activar diferentes células de la respuesta inmuneadaptativa. Y es importante notar que si bien los neutrófilos son muy importantes en la respuesta inmuninata, ¿no?, en la defensa contra patógenos, cuando su activación es excesiva puede generar daño tisular y es por ello que están asociados a enfermedades eh crónicas, como por ejemplo enfermedades autoinmunes y también en procesos inflamatorios severos como la sepsis.

Recién mencionábamos que una de las funciones efectoras más importantes de los neutrófilos es la netosis, es decir, esa capacidad que tienen para liberar trampas extracelulares de neutrófilos que están formadas por ADN, por estonas y también por proteínas antimicrobianas que les permiten atrapar y neutralizar patógenos. Las NET están formadas principalmente por ADN, ¿no?, que está descondensado, también por istonas. H2A, H2B, H3 y H4 y por proteínas de los gránulos de los neutrófilos como son la elastasa de los neutrófilos, la mieloperoxidasa y la lactoferrina. También pueden tener HMGB1 y también el L37, que es un péptido cationónico antimicrobiano.

Ahora veamos cómo se ve la netosis. Si ustedes hacen una inmunofluorescencia en neutrófilos que han sido activados, van a ver acá en azul se ve cada una de estos puntos en azul corresponde al ADN de una célula que no ha sufrido el proceso de netosis. Y acá en tanto en esta figura como en esta se puede ver en azul cómo se forman esas net, esas trampas este extracelulares de ADN que ha sido liberado por los neutrófilos y además van a ver que los puntos verdes van a corresponder a la mieloperoxidasa que ha sido liberada junto con las net y los puntos rojos van a corresponder a la hisona citrulinada. Entonces, cuando el neutrófilo se activa, libera estas net que permiten capturar bacterias, hongos y parásitos. También tiene una alta concentración de agentes antimicrobianos y esto permite que estos agentes destruyan a esos patógenos que han sido atrapados y de esta manera se previene la diseminación microbiana. Obviamente las NET también van a estar implicadas en procesos patológicos inflamatorios.

Pero ahora veamos en más detalle cómo son los mecanismos por los cuales los neutrófilos liberan estas netas. El primer mecanismo de netosis que se describió fue la netosis suicide. En este mecanismo puede ser inducido por bacterias y también por citoquinas proinflamatorias que luego de ser reconocida por los receptores presentes en las superficies del neutrófilo, llevan señales de activación al interior de la célula, induciendo la liberación del calcio desde el retículo endoplásmico. El aumento de calcio en el citoplasma activa la proteíquinasa C, que a su vez activa a la oxidaza fagocítica. Esta libera especies reactivas del oxígeno que actúan a nivel de la envoltura nuclear y de la envoltura de los gránulos. La tasa de los neutrófilos y la mieloperoxida, que son componentes de los gránulos que ahora están han sido liberados, van a dirigirse al núcleo y van a colaborar junto con la peptida y la arginasa de aminasa 4 a a la diaminación de las histonas y a la descondensación de la cromatina. De esta manera, una vez que se ha producido la ruptura de las membrana plasmática, se liberan las NET, que no solamente contiene el ADN, sino también proteínas que están presentes en los gránulos de los neutrófilos. Y esto lleva finalmente a la muerte del neutrófilo. Este proceso suele tardar varias horas.

Otro mecanismo de netosis que se ha descrpto es la netosis vital. Este mecanismo ha sido descrito para estafilococus áureos y también para eh teletas. En este caso, las netadas a través mediante vesículas desde la envoltura nuclear hacia la membrana plasmática. La liberación de estas vesículas no lleva a la muerte de la célula, pero sí el neutrófilo luego de eh sufrir este proceso de netosis se transforma en un citoplasto que aún conserva la capacidad para migrar y otras funciones de los neutrófilos. Este proceso suele durar minutos y e puede ser activada por patógenos y también por TLR, como por ejemplo TLR4.

Luego del reclutamiento de los neutrófilos, las próximas células en ser reclutadas a los sitios de infección son los monocitos que migran desde la sangre a los tejidos infectados y eh atraídas por quemoquinas liberadas por las células que han sido eh activadas. Y una vez en los tejidos estas se van a diferenciar a macrófagos. Eh y por último tenemos las células dendríticas. Las células dendríticas ya están presentes en los tejidos, cerca de de los epitelios y en el parénquima del tejido. Y a medida que eh ingresan los patógenos, estas células se van a ir encontrando con los patógenos. Estas células se van a activar, van a fagocitar esos microorganismos y luego de activar se van a migrar hacia los órganos linfoides secundarios para dar inicio a la respuesta inmune adaptativa.

Bueno, en la primera y segunda parte de la clase ya vimos todos los mecanismos que terminan generando estos procesos inflamatorios. Es decir, la inflamación es una respuesta estereotipada en la cual el sistema inmune innato favorece la acumulación de células y de mediadores solubles en los sitios de infección o injuria. Y nosotros ya vimos gran parte de este proceso. Sabemos que los fagocitos activados en los tejidos infectados producen mediadores inflamatorios que actúan a nivel del endotelio, aumentando la permeabilidad vascular, permitiendo la llegada de plasma con proteínas, obviamente que van a contir a la eliminación de ese patógeno, como por ejemplo el sistema de complemento, pero también de células inmunes como son los neutrófilos y más tarde los monocitos. ese aumento de la permeabilidad vascular, esa mulaulación de líquido y de células genera enrosquecimiento, calor y rubor y a su vez las células inflamatorias que han migrado van a liberar mediadores inflamatorios que van a causar dolor. Entonces este proceso inflamatorio termina generando estos signos cardinales de la inflamación de las cuales estuvimos hablando al comienzo de de este teórico, que son calor, rubor, tumefacción, dolor y pérdida de función.

Otras células granulocíticas importantes en la respuesta inmune innata son los basófilos, eosinófilos y mastocitos. Estas células tienen un rol muy importante en la defensa contra parásitos, en la respuesta a los regenos y a otros patógenos, sobre todo a nivel de las mucosas y de los tejidos. Los mastocitos residen en los tejidos y actúan como centinelas. detectan patógenos a través de receptores de reconocimiento de patrones y una vez que se activan desgranuran liberando mediadores preformados como que como histan promover la vasodilatación y el reclutamiento de células inmunes. Los vasófilos circulan en sangre y se reclutan a los tejidos inflamados. Tienen un receptor para el fragmento FCIL de la de la inmunoglobulina E y por lo tanto son capaces de reconocer a este anticuerpo unido a los patógenos. Como consecuencia de ese reconocimiento, liberan el contenido de sus gránulos y secretan histamina y citoquinas que promueven la inflamación. Los eocinófilos por el otro lado se activan por señales como por ejemplo interleuquina 5 y en presencia de patógenos multicelulares. contienen gránulos con proteínas que son altamente tóxicas, como por ejemplo la proteína básica mayor y la peroxidad seocinofílica, que van a actuar directamente sobre los parásitos grandes como los elmintos, generando citotoxicidad directa y contribuyen a la inmunidad de las barreras en las mucosas. En general, los mecanismos efectores de estas células son, primero el reconocimiento a través de receptores de reconocimiento de patrógenos o a través de receptores, como por ejemplo para la IGE que contienen los basófilos. Luego del reconocimiento, hay un proceso de de granulación con liberación de mediadores inflamatorios que van a reclutar células que van a contribuir al proceso inflamatorio y eliminación del patógeno, ya sea por la inflamación que se genera o también por una citotoxicidad directa como la que ejercen los geocinófilos contra los elmintos.

Otra población de la cual vamos a hablar hoy, que es muy importante tanto en la respuesta inmune innata como en el inicio y activación de la respuesta inmunidativa son las células dendríticas. Estas células están especializadas en la captura, procesamiento y presentación de antígenos a los linfocitos T y además de su función en la activación de la respuesta inmuneadaptativa, desempeñan un papel clave en la detección de patógenos, en la producción de citoquinas y en la regulación de la inflamación y la tolerancia inmunológica. A esta población la van a ver en numerosos teóricos porque tiene un rol clave en la respuesta inmune adaptativa. Las células dendríticas se van a clasificar entonces en tres grandes grupos. Por un lado tenemos las células delríticas convencionales que o también conocidas como clásicas que se caracterizan por presentar antígenos los linfocitos vírgenes para dar inicio a la respuesta inmunedad. Dentro de esta población hay dos subpobulaciones, las cédulas dendríticas convencionales de tipo uno y las de tipo dos. Las de tipo uno van a presentar antígenos en el contexto de MHC de clase 1 a los linfocitos de CD8 positivos y por lo tanto van a ser importantes en la respuesta antiviral y antitumoral. Las células deendríticas convencionales de tipo dos van a presentar antígenos en el contexto del complejo principal distocompatibilidad de clase dos a los linfocitos TCD4 positivos. Por lo tanto, son importantes la respuesta contra bacterias extracelulares y hongos. Y si ustedes ven en la figura, cada supolación expresa diferentes receptores de tipo tol. Las células tendríticas convencionales de tipo 1 expresan TLR3, mientras que las convencionales de tipo 2 expresan principalmente TLR2, TLR5, TLR4.

Las células dendríticas plasmacitoides son otra población importante, son una de las principales productoras de interferones del tipo uno y por lo tanto son muy importantes en la respuesta antiviral. De hecho, expresan receptores del tipo que le permiten reconocer a los virus y son reguladoras también de la inmunidad inata y adaptativa. Por último, vamos a hablar de una última población. Estas células tendríticas no están siempre presentes, sino que se originan a partir de monocitos en un contexto inflamatorio y se las conoce como células dendríticas inflamatorias. Expresan altos niveles de CD14 y CD11 y van a participar en las respuestas inflamatorias.

Las células dendríticas van a cumplir numerosos roles durante la respuesta inmuninata. Por un lado, son células fagocíticas y, por lo tanto, expresan numerosos receptores de reconocimiento de patrones que le permiten detectar tanto ps como dams y responder con producción de citoquinas. De esta manera contribuye a la respuesta inflamatoria contra las infecciones. Participan también en la presentación de antígeno y activación de los linfocitos T. Esto se debe a que a las células dendríticas se encuentran en un estado inmaduro, en los sitios de ingreso de los patógenos y esto generalmente es en las mucosas. En estos sitios, la célula dendrítica captura los patógenos, se activa y sufre un cambio fenotípico dejando de expresar receptores de fajocitosis y aumentando la expresión de moléculas que le van a permitir presentar pequeños péptidos de ese patógeno a los linfocitos T en los ganglios linfáticos. Esto lo van a ver en detalle seguramente en los próximos teóricos y es a través de este mecanismo que la célula dendrítica actúa como un puente entre la respuesta inmune innata y el inicio de la respuesta inmuneadaptativa. Además, las células dendríticas son clave en la producción de citoquinas como interlauquina 12, que va a activar a las células NK y va a favorecer la diferenciación a a los linfocitos del tipo TH1. Y también son muy buenas productoras de interferones de tipo uno, sobre todo las células dendríticas plasmacitoides y por lo tanto van a contribuir a la respuestas antivirales.

Por último, vamos a hablar de los linfocitos de la inmunidad innata. Dentro de los linfocitos de la inmunidad innata hay diferentes eh tipos. Todos tienen como origen común eh células madres hematopoyéticas en la médula ósea y si bien comparten el origen con los linfocitos de la inmunidad adaptativa, no reordenan los genes del receptor para el antígeno. Dentro de estos tipos de linfocitos de la inmunidis nata, tenemos a las células linfocíticas innatas o Ilic por sus siglas en inglés. Estas células se originan a partir de un precursor en la médula ósea que expresa el factor de transcripción ID2. Y en respuesta a interlauquina 7 o interlauquina 7 e interlauquina 15 se van a diferenciar o desarrollar en tres suppobaciones. La primera son las ILC1 que expresan el factor de transcripción Tibet y secretan interferong gama que ustedes saben que es importante en la defensa contra patógenos intracelulares. Tenemos después a la población ilce2 que tiene como factor de transcripción Agata 3 y secreta interleuquina 5 e interleuquina 13, las cuales son importantes en las defensas contra parásitos y en los procesos alérgicos. Y por último tenemos a las HILC3 que expresan el factor de transcripción rorgama T, secretan interleuquina 17 e interleuquina 22 y son importantes en mantener la función de la barrera intestinal. En general, estos linfocitos de la inmunidad innata no expresan eh receptores de reconocimiento de patrones, excepto ilc, pero responden a citoquinas o quemoquinas secretadas por células que están infectadas, por células inmune, también a señales de daño o señales de estrés y responden rápidamente sobre todo porque se encuentran localizados en los sitios de ingreso de los patógenos, es decir, en la piel, en el intestino y en el pulmón. Esto permite eh activar otras células inmunes, ejercer eh inducir mecanismos efectores que destruyan a los patógenos hasta que la respuesta inmunedad se ha montado.

Otra población de linfocitos importantes a nivel de la mucosa son los linfocitos tegama delta. Estos linfocitos se dice que están en la interfaz entre la inmunidad innata y la inmunidad adaptativa. Si bien pertenecen a la familia de los linfocitos T, se caracterizan por reconocer antígenos sin la necesidad de que haya habido una presentación antigénica. ¿Qué quiere decir esto? Que la el reconocimiento antigénico no está restringido a la presentación en MHC de clase uno o dos, es decir, no requiere del complejo principal doocompatibilidad. tiene un TCR gama delta que tiene eh limitada diversidad de reconocimiento cuando uno lo compara con el receptor de reconocimiento de antígenos de los linfocitos T de la inmunidad atativa. Pero el hecho de que no requiera de presentación antigénica hace que estos linfocitos T puedan reconocer de manera muy rápida a los patógenos y responder. Cuando se activan secretan interloquina 17 e interferongama, son capaces de regular la respuesta de otras células inmune e incluso son capaces de inducir citotoxicidad directa. En algunos casos son muy importantes en la defensa de las mucosas y representan un nexo entre la inmunidad innata y la inmunidad adaptativa.

Si bien las células de la inmunidad innata pueden activarse a través de sus receptores frente al reconocimiento de PAMS presentes en grupos de microorganismos, eh para cada tipo de patógeno y particularmente para patógenos que tienen ciertos ciclos de vida, va a haber una un tipo de respuesta inmulignata que va a ser más eficiente a la hora de tratar de eliminar o de controlar ese proceso infeccioso. ¿Qué les quiero decir con esto? Lo veamos con un ejemplo. En el caso de que la infección se produzca por un patógeno extracelular, la respuesta inmuninata más eficiente va a implicar, por un lado, la activación del complemento, permitiendo la elisis por el complejo de ataque a la membrana y la opsonización. Y también va a requerir de eh la destrucción de ese patógeno extracelular por las células fagocíticas, principalmente por los neutrófilos y también por los macrófagos. Sin embargo, cuando la infección la provoca un patógeno que es intracelular, o sea, que puede vivir dentro de la célula infecta, es importante, por ejemplo, en el caso de una bacteria intracelular, que el macrófago active sus mecaminismos microbicidas para tratar de eliminar al patógeno que tiene dentro. Y esto se va a hacer mediante citoquinas que promuevan la eh el estallido respiratorio, ¿no?, en ese macrófago. Entonces, eh para cada tipo de patógeno va a haber eh un tipo de mecanismo efector de la inmunidad innata que va a ser más eficiente en su erradicación.

Entonces, ¿qué pasa con las infecciones virales? Bueno, y acá tenemos otro repertorio de mecanismos efectores de la inmunidad innata que van a ser importantes en el control de las infecciones virales. Cuando hay una infección viral, este va este este virus va a ser reconocido eh por células dendríticas, principalmente plasmacitoides, y también va a ser reconocido por las células infectadas. Como consecuencia de ese reconocimiento va a haber producción de interferones de tipo uno, que son un tipo de citoquinas muy particular del cual vamos a ampliar en un ratito. Y estas interferenas de tipo uno tienen la característica de inducir en las células, tanto infectadas como en las vecinas, un estado antiviral. Por otro lado, durante las infecciones virales, las células más importantes que van a participar eh en el control de desinfección van a ser las células CNK. Eh, entonces las células natural killer van a reconocerl las células infectadas y van a inducir en esa célula la muerte celular por apoptosis. De manera, el objetivo de esta muerte es eliminar el reservorio viral y evitar que ese virus siga propagándose e infectando células vecinas. Entonces, ahora vamos a hablar en más detalle en el resto de la clase de los eh componentes humorales y aquellos celulares implicados en las respuestas antivirales.

¿Qué son entonces los interferones de tipo uno? Bueno, como les comentaba, los interferones de tipo uno son citoquinas que tienen un rol muy importante en la respuesta antiviral. son secretados por las células desinfectadas y sobre todo por las células dendríticas plasmacitoides. Y eh tiene la característica de que una vez que han sido secretados se unen al receptor ifnar activando la vía de shack stat y promoviendo la expresión de genes antivirales que son que se conocen como genes estimulados por interferón que van a inducir en la célula un estado antiviral bloqueando la replicación del virus. Este interferón va a actuar tanto sobre las eh células infectadas, pero sobre todo sobre las células vecinas. Y la idea es proteger a las células vecinas de la infección viral. Y también va a tener otro rol, además de inducir en las células un estado antiviral. El interferón de tipo uno va a activar la célula CNK y también va a inducir en las células la expresión de la molécula de MHC de clase 1, lo cual es importante para mejorar la presentación de antígenos y la respuesta adaptativa antiviral.

Otra población importante de linfocitos de la inmunidad innata son las células asesinas naturales o células natural killers en inglés. Esta población de células son muy importantes en la defensa contra infecciones virales y en la inmunovigilancia tumoral. Estas células representan entre el 5 y el 20% de los linfocitos de la sangre y su origen es común el de los linfocitos T y B de la inmunidad, es decir, que se originan a partir de precursores linfoides comunes en la médula ósea. Las células NK se caracterizan por la expresión en su superficie de CD56 y la ausencia de CD3 y esto permite diferenciarlas de los linfocitos T de la inmunidad adaptativa. se dividen en dos subpoblaciones principales con funciones bien diferenciadas. Por un lado, tenemos la población de células CD56D, CD16 positivas, también conocida como población citotóxica que predomina en sangres y en sitios de inflamación. tiene un alto potencial citotóxico y generalmente expresan receptores inhibidores. Su función importante va a ser la de eliminar a la célula blanco mediante la liberación de sus gránulos que contienen perforinas y granzimas o induciendo a DCC que citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos. Y ahora lo vamos a ver en más detalle. Y por el otro lado tenemos una población que es CD56 bright, CD16 negativa o reguladora, que predomina en ganglios linfoides y que tiene la característica de producir grandes cantidades de citoquinas cuando es activada, como serf alfa, interleuquina 10, eh interferongama y tiene menor capacidad citotóxica.

Las células asesinas naturales o células natural killer cumplen un rol muy importante en la respuesta inmune contra las infecciones virales. Esto es así porque estas células son capaces de detectar cambios en la expresión de la molécula del complejo principal de histocompatibilidad de clase uno en la superficie de las células infectadas. Todas las células nucleadas de nuestro cuerpo expresan MHC de clase 1. Cuando hay infecciones virales y algunos virus, lo que hacen es alterar la expresión de esta molécula en la superficie de la célula infectada para evitar ser detectados por los linfocitos de la inmunidad adaptativa. Y es allí cuando se ocurre ese cambio en la expresión en superficie de la molécula del complejo principal decompatibilidad de clase uno, cuando las células NK pueden activarse, detectar cambios en la expresión de esta molécula e inducir la muerte de esa célula que está infectada. Otro rol importante de las células natural killer es matar células tumorales que muestran alteraciones en la expresión de MHC de clase 1.

Además de ser muy buenas asesinas, las células CNK cumplen otra función en la respuesta inmune innata y adaptativa. contribuyen a estas respuestas secretando grandes cantidades de interferón gama, que como ustedes ya saben aumenta la capacidad microvisida de los macrófagos, permitiendo la eliminación de los patógenos que han sido fagocitados. A su vez el macrófago cuando se ha activado va a secretar interlauquina 12, la cual induce la activación de las células natural killer para que secreten interferón gama.

Ahora, ¿cómo las células asesinas naturales pueden identificar a las células infectadas o a las células tumorales? Las células NK cuentan con un sistema de vigilancia muy personalizado y específico para esta población que está basado en un equilibrio entre señales activadoras y señales inhibidoras. Este nomecanismo les permite distinguir entre células sanas y aquellas que deben ser eliminadas. Para ello va a contar con receptores activadores que detectan señales de estrés u infección en las células blanco, como lo son el receptor NKG2D, que va a reconocer ligando de estrés como mica y MIB, que se expresan en células dañadas. También cuenta con receptores naturales citotóxicos como son NKP30, NKP4 y NKP46 o el eh receptor activador CD16 que en realidad reconoce a los anticuerpos. es un receptor que reconoce a eh la clase IGG de anticuerpos y está implicado en desencadenar la citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos, permitiendo la eliminación de células que están recubiertas por anticuerpos, es decir, que han sido opsonizadas. Y por último vamos a tener receptores inhibidores, los cuales son muy importantes porque garantizan que las células NK no ataquen a células sanas al reconocer al complejo principal de histocompatibilidad de clase uno y de esta manera previenen la autoinmunidad. Estos receptores son, por ejemplo, los KIR, que reconocen moléculas de MHC de clase 1 y regulan su activación, la activación de las células NK y también receptores como NKG2A que detecta al antígeno leucoitario humano E y por lo tanto inhibe la respuesta de las células CNK en las células sanas. Este equilibrio dinámico que se da entre los receptores activadores e

Los inhibidores permiten que la célula NK se adapte a diferentes contextos y contribuyen a la vigilancia inmunológica sin generar un daño colateral a los tejidos sanos.

Ahora veamos un poco cómo funcionan las señales que recibe la célula NK a través de los receptores activadores e inhibidores que recién mencionamos, en ausencia de enfermedad, ¿no? Ya sea de una infección o de una transformación tumoral, la célula NK va a patrullar a las células del cuerpo y va a recibir señales a través de sus receptores activadores e inhibidores. En condiciones normales, las señales que recibe a través de los receptores inhibidores superan aquellas señales que recibe a través de sus receptores activadores y, por lo tanto, la célula NK no se activa y no induce la lisis de esa célula blanco.

Ahora, existen dos estrategias por las cuales esta célula NK sí se va a activar. Una es lo que se conoce como "missing self", es decir, cuando una célula está infectada o ha sufrido una transformación tumoral y ha alterado la expresión de MHC de clase 1 en su superficie, lo que va a ocurrir es que la señal inhibidora que recibía a través de MHC de clase 1 se pierde y la célula NK solo recibe señales activadoras, por lo tanto, esa célula se activa y lisa a la célula blanco, que puede ser una célula infectada o una célula tumoral.

Y otra estrategia para activarse es lo que se conoce como "induce self", donde las células estresadas expresan ligandos activadores y la señal activadora que recibe la célula NK supera a la señal inhibidora que recibe a través del reconocimiento, principalmente, de MHC de clase 1. Por lo tanto, esta célula NK también se va a activar y va a inducir la lisis de esa célula blanco.

Existen varios mecanismos por los cuales las células NK pueden inducir la apoptosis de las células infectadas o de las células tumorales. Un mecanismo que les comentaba y ahora lo vamos a hablar en profundidad es el mecanismo mediado por las perforinas y granzimas. Recuerden que las células NK tienen gránulos citotóxicos que contienen, por un lado, perforina, que en la proximidad con la célula blanco, una vez que la célula NK se ha activado, va a liberar el contenido de esos gránulos. Esta perforina va a formar poros en la membrana de la célula blanco, permitiendo el ingreso de la granzima que, una vez en el interior de la célula, va a activar las caspasas que llevan a la apoptosis de la célula blanca.

Otro mecanismo es a través de los receptores de muerte, es decir, vía Fas, Fas ligando. Este mecanismo es importante en la eliminación de células activadas o estresadas que expresan, cuando están estresadas, CD95, que se conoce como Fas. Cuando Fas se une a su ligando expresado en la célula NK activa, se inicia una vía de las caspasas que llevan a la muerte por apoptosis de la célula blanco.

Y el tercer mecanismo por el cual las células NK inducen muerte de la célula blanco es el que se conoce como citotoxicidad celular mediada por anticuerpos. Un poco ya lo adelantamos este mecanismo y ahora lo vamos a hablar un poco más en detalle. Recuerden que hoy hay una subpoblación de células NK que expresa CD16, que es un receptor para la fracción Fc de la inmunoglobulina G. Entonces, si una célula blanco, una célula diana, está recubierta con anticuerpos que la reconocen específicamente, CD16 se va a unir a la IgG que está unida a la célula, activando a la célula NK. Esta célula NK se va a activar, va a liberar el contenido de sus gránulos y, a través de la perforina y granzima, va a inducir la apoptosis de esa célula que había sido. Esta estrategia o esta capacidad que tienen las células de NK para mediar ADCC es clave en inmunoterapia. Se han desarrollado anticuerpos monoclonales como rituximab y otros, que están dirigidos específicamente a células tumorales, permitiendo mediar ADCC por las células NK y, de esta manera, eliminar a las células tumorales.

Bueno, a pesar de que existen numerosos mecanismos que permiten eliminar a los patógenos, hay algunos patógenos que han desarrollado estrategias para evadir la respuesta inmune innata y esa evasión puede actuar a diferentes niveles. Por ejemplo, interfiriendo con las vías de señalización de los TLRs y evitando de esta manera la expresión de citoquinas proinflamatorias, degradando receptores en la superficie de la célula, inhibiendo la presentación de péptidos en el contexto de MHC de clase 1 en la superficie de la célula, inhibiendo, por ejemplo, la fagocitosis, expresando moléculas en su superficie que, por ejemplo, actúan como inhibidoras del complemento. Entonces, hay una amplia diversidad de estrategias empleadas por diferentes tipos de patógenos para tratar de contrarrestar la respuesta inmune innata.

Entonces, el resultado final de esta batalla entre la inmunidad innata y el patógeno va a depender de la patogenicidad, de esas estrategias con las que cuenta ese patógeno y también de la capacidad de respuesta que tiene el individuo para montar una respuesta efectiva frente a ese agente agresor.

Bien, la respuesta inmune inflamatoria es importante para contener los procesos infecciosos y tratar de resolverlos. Cuando esta es excesiva, como lo vimos la primera parte de la clase, con diferentes citoquinas que, cuando se producen en exceso, generan condiciones patológicas. Es importante que haya mecanismos que permitan regular la respuesta inmune innata o que permitan limitarla.

Entonces, uno de esos mecanismos es a través de la producción de citoquinas antiinflamatorias, como por ejemplo son interleuquina 10 y beta-interferón. Interleuquina 10 inhibe la producción de citoquinas proinflamatorias, mientras que beta-interferón suprime la activación de macrófagos y neutrófilos. Estas citoquinas antiinflamatorias son secretadas por macrófagos que tienen un perfil M2, que también van a contribuir a la reparación tisular.

También puede ocurrir que haya presentes células dendríticas tolerogénicas que induzcan tolerancia inmune. Y una manera importante de contribuir a la activación de la respuesta inmune innata es a través de la activación de los receptores de reconocimiento de patrones, controlar esa activación. Esto se puede hacer ya sea porque haya una expresión regulada de estos receptores o a través de proteínas inhibidoras intracelulares que suprimen las vías de transmisión de señales que son activadas por receptores de citoquinas.

Otra manera de limitar la respuesta inflamatoria es eliminar las células que se han activado, por ejemplo, a través de la esferocitosis, que es la fagocitosis por parte de los macrófagos de neutrófilos apoptóticos. Y de esta manera se reduce la inflamación porque se previene la liberación excesiva de enzimas que puedan generar daño tisular.

Hay células que también son capaces de liberar metabolitos lipídicos pro resolutivos, como por ejemplo resolvinas, lipoxinas y marexinas, que promueven la resolución de la inflamación. Y uno de los mecanismos más importantes es la misma respuesta inmune innata, que va a contribuir a eliminar al patógeno y la ausencia de señales tanto de PAMPs como de DAMPs como consecuencia de esa eliminación hace que haya menor producción de citoquinas y de moléculas de adhesión y menores señales que lleven a un proceso inflamatorio. Entonces, la misma eliminación del patógeno contribuye a resolver la inflamación.

Veamos ahora cómo se relacionan la inmunidad innata con la respuesta inmune adaptativa. Como les fuimos comentando en la clase, una de las células más importantes que actúa como puente entre ambos tipos de respuesta inmune es la célula dendrítica. Esta célula, que está ubicada estratégicamente en la periferia, captura microorganismos patógenos, los digiere y presenta péptidos provenientes de esos microorganismos en su superficie asociado a las moléculas del complejo principal de histocompatibilidad de clase uno o de clase dos. Por lo tanto, puede presentar antígenos a los linfocitos T CD4 vírgenes en los ganglios linfáticos o a los linfocitos T CD8 vírgenes y de esta manera dan inicio las respuestas citotóxicas.

Por otro lado, los macrófagos también son células presentadoras de antígeno, capaces de presentar antígenos no a los linfocitos T vírgenes, es decir, aquellos que no vieron el antígeno, pero sí a los linfocitos T efectores en la periferia.

Otra manera de contribuir es proveyendo de las segundas señales necesarias para que los linfocitos se activen. Un ejemplo que se muestra acá: los linfocitos B tienen un receptor que le permite reconocer al microorganismo, pero además requieren de una segunda señal para que la activación sea completa. Y esa segunda señal, por ejemplo, puede venir de una molécula de la respuesta inmune innata, por ejemplo, de un fragmento del complemento. Entonces, es acá como la respuesta inmune innata contribuye también a iniciar y a potenciar la respuesta inmune adaptativa o humoral.

Además, durante la respuesta inmune innata se van a secretar citoquinas proinflamatorias que van a ser importantes para inducir la proliferación y, sobre todo, la diferenciación de los linfocitos T. Y por otro lado, tenemos a las células dendríticas plasmacitoides, productoras de interferón alfa y beta, las cuales también van a ser importantes en potenciar la activación de las células T, tal como lo comentamos en las diapositivas pasadas.

Entonces, si ustedes ven, hay numerosos puntos donde la respuesta inmune innata y adaptativa se unen, ¿no? Contribuyen, colaboran entre sí para generar respuestas más potentes y eficientes frente al ingreso de un agente agresor.

Bueno, ¿qué podemos decir en base a estos teóricos de la respuesta inmune innata? Primero, una de las características más importantes de esta respuesta es que actúa de manera muy rápida, sea en minutos u horas luego de la exposición del patógeno, ya hay componentes humorales y celulares que están dando inicio a la respuesta inmune innata. Esto se debe a que muchos de estos componentes ya están preformados en el organismo, ¿no? Entonces contamos con macrófagos, neutrófilos, células dendríticas, células natural killer, interferones, péptidos antimicrobianos, o sea, muchos elementos están preformados y, por lo tanto, la respuesta que se puede montar es una respuesta rápida.

El reconocimiento de los patógenos se va a hacer a través de los receptores de reconocimiento de patrones que reconocen patrones moleculares microbianos que son conservados entre grupos de microorganismos y que los definimos como PAMPs, pero también van a ser capaces de reconocer señales de daño de células propias que están estresadas, ¿no?, o dañadas. Y es importante, ¿no?, pensar que la inmunidad innata tiene un rol muy importante en iniciar la respuesta inmune adaptativa, porque es la célula dendrítica la encargada de dar inicio a la respuesta inmune adaptativa y también de potenciarla y orientarla a la respuesta inmune adaptativa a través de la producción de mediadores inflamatorios.

Y una de las características muy típicas de la respuesta inmune innata es que no tiene una memoria inmunológica clásica como tiene la respuesta inmune adaptativa. Es decir, que la respuesta no va a mejorar significativamente tras exposiciones repetidas al patógeno. Sin embargo, en los últimos años se ha determinado y se ha descubierto que esto no es tan así y que ciertas células de la inmunidad innata pueden tener un tipo de memoria que se conoce hoy como inmunidad entrenada o memoria innata, que le permite generar respuestas potenciadas y mejoradas frente a una reexposición por un patógeno.

Entonces, en las próximas diapositivas vamos a hablar un poco de lo que hoy se conoce como inmunidad entrenada o memoria innata.

Entonces, ¿qué es la inmunidad entrenada? La inmunidad entrenada es la capacidad de las células del sistema inmune innato, macrófagos, monocitos y células natural killer, de generar una respuesta más intensa frente a una segunda estimulación, incluso si el patógeno de la segunda estimulación es diferente al que dio inicio a la activación de las células de la inmunidad innata. ¿En qué se diferencia con la inmunidad adaptativa? Primero, que a diferencia de la memoria de la inmunidad adaptativa, no es mediada por linfocitos T ni B, ni es específica para el antígeno, y se basa más en cambios funcionales que son duraderos que han ocurrido en esas células de la inmunidad innata y que le permiten responder de manera más eficiente frente a una segunda estimulación con un patógeno o con un antígeno.

Bueno, para que puedan comprender un poco mejor de qué hablamos cuando hablamos de memoria entrenada, comparemos estos tres casos hipotéticos. Por un lado, tenemos la respuesta inmune innata clásica, de la cual veníamos hablando en este teórico. Dijimos que las células de la inmunidad innata se activan como consecuencia del reconocimiento de PAMPs, de DAMPs, incluso de citoquinas, que como consecuencia de esa activación hay una respuesta proinflamatoria que es temprana y, a medida que transcurre la infección, esa respuesta luego vuelve a niveles basales, ¿no? Y ante un reestímulo, estas células de la inmunidad innata no pueden generar una respuesta superior, ¿no?, en cuanto a magnitud, es decir, que no había memoria inmunológica en la respuesta inmune innata.

En la respuesta inmune adaptativa, vamos a ver que luego de la presentación antigénica de las células dendríticas a los linfocitos T, va a haber un tiempo bastante largo hasta que estas células puedan ejercer su función efectora, ¿no? Y esto se ve recién a tiempos bastante tardíos postinfección. Esto es característico de la respuesta inmune adaptativa porque la célula debe diferenciarse una célula efectora y esto va a llevar tiempo. Entonces, la respuesta efectora se va a ver de manera mucho más tardía. Pero como consecuencia de esa presentación antigénica y bajo ciertas condiciones que la vamos a ver en los próximos teóricos, se van a generar luego de esta respuesta células de memoria que van a quedar presentes en el organismo, capaces de responder de manera mucho más eficiente ante un segundo encuentro con el mismo antígeno. Estas células de memoria son específicas de ese antígeno, de ese patógeno.

En la inmunidad entrenada, lo que ocurre es que las células de la inmunidad innata y ciertos estímulos activan a estas células de una manera que generan cambios funcionales que son duraderos. ¿Qué quiere decir? Después de la primera respuesta, que es una respuesta temprana, esa activación que se generó en estas células de la inmunidad innata generan cambios duraderos que persisten en las células y ante un reestímulo, que puede ser por el mismo patógeno que dio origen a la activación de esas células o por un patógeno diferente, esas células de la inmunidad innata pueden responder de manera mucho más rápida y, sobre todo, de manera mucho más eficiente, o sea, con una mejor magnitud frente a la segunda reestimulación. Y esto es lo que hoy se conoce como inmunidad entrenada.

¿Quiénes son los inductores de inmunidad entrenada? Hay diversos estímulos, como por ejemplo componentes microbianos, tales como beta-glucanos, que es un componente de la pared celular de hongos, el lipopolisacárido bacteriano y el muramil dipéptido. También señales de daño celular como el colesterol LDL oxidado o el ácido úrico y vacunas como la BCG. Esta última es la más estudiada, se administra para proteger contra la tuberculosis, pero también se ha demostrado que es capaz de proteger contra infecciones no relacionadas, como por ejemplo infecciones causadas por bacterias como Candida albicans e incluso contra virus como el SARS-CoV-2. Y esto demuestra que la inmunidad entrenada tiene efectos cruzados y duraderos.

Veamos ahora cuáles son los mecanismos que están involucrados en la generación de inmunidad entrenada. La inmunidad entrenada se sostiene sobre dos pilares: por un lado, la reprogramación epigenética y, por el otro lado, la reorganización metabólica. Las células entrenadas modifican su epigenoma, por ejemplo, abriendo la cromatina mediante acetilación o metilación de histonas. Esto facilita la transcripción de genes proinflamatorios, como por ejemplo genes que codifican para citoquinas como interleuquina 6, interleuquina 1 beta, TNF alfa. Y estos cambios epigenéticos son persistentes y permiten una respuesta más rápida y robusta ante un nuevo encuentro con un patógeno.

A su vez, en la célula va a haber también cambios a nivel metabólico. Aumenta la glucólisis aeróbica y se producen metabolitos como por ejemplo el acetil-CoA y fumarato, que refuerzan estas modificaciones epigenéticas, es decir, que son capaces de regular directamente las modificaciones epigenéticas y esto permite que se genere un circuito de retroalimentación entre el metabolismo y la expresión génica. Y en esta reprogramación metabólica tiene un rol muy importante la vía de mTOR y la vía de HIF-1 alfa.

Vemos acá el ejemplo de una célula que no ha sido desafiada y una célula entrenada. En el caso de la célula que no ha sido desafiada, ante el estímulo por un PAMP, un DAMP, un microbio o citoquinas, lo que va a ocurrir es que estas van a actuar a nivel de sus receptores. La célula se va a activar, se van a activar factores de transcripción que llegan al núcleo para inducir la expresión de genes proinflamatorios y un aumento de la producción de citoquinas proinflamatorias. Va a haber activación de la respuesta inmune, pero esta va a ser limitada.

En una célula que ya ha sido entrenada, va a ocurrir exactamente lo mismo. Es decir, los DAMPs, los PAMPs o los microbios van a señalizar a través de su receptor. Se van a activar factores de transcripción que, una vez en el núcleo, van a promover la expresión de genes proinflamatorios. Pero, ¿qué ocurre acá? Estos factores de transcripción se encuentran con una cromatina abierta, por lo tanto, va a haber un aumento importante, una elevación de la expresión de los genes proinflamatorios, una producción de citoquinas proinflamatorias mucho más exacerbada, ¿no?, y mejorada. Y esto se debe a que esta célula ya ha sufrido modificaciones epigenéticas y apertura de cromatina y también cambios a nivel metabólico.

Recuerden que las células entrenadas cambian su metabolismo a una glicólisis oxidativa con producción de lactato, de mediadores lipídicos y también de intermediarios que son importantes tanto como el acetil-CoA, el succinato o fumarato, que a su vez van a ser reguladores claves a nivel genético. Entonces, esta célula va a ser capaz de responder de una manera mucho más robusta y duradera.

Llegamos al final de la clase. Bueno, aquí tienen toda la bibliografía para consultar sobre la primera y segunda parte de este teórico y la bibliografía correspondiente a Inmunidad Entrenada está como pie en las diapositivas que corresponden a revisiones de los últimos años sobre este tema. Cualquier duda o consulta tienen mi mail al inicio de cada parte de este teórico para poder comunicarse conmigo. Muchas gracias por escucharme.