Aula 02 - Toxicocinética e Toxicodinâmica

[Música]

Então, o que eu vou mostrar agora é um esqueminha que eu costumo mostrar em todas as minhas aulas de farmacologia. Eh, só que eu vou adaptar para que a gente traga isso no contexto da toxicologia. Vocês vão ver que a diferença é bastante sutil. Eu vou mostrar as diferenças. Eu não vou, a gente não vai ter tempo aqui nesse curso para se aprofundar nesses aspectos de toxicocinética e toxicodinâmica. Eu vou pincelar isso, mas depois eu vou indicar materiais, tá? Tanto material dentro do meu curso para quem já é aluno, quanto materiais externos ao curso para quem não for aluno conseguir também, eh, acompanhar, tá?

Eh, então aqui a gente vai começar com xenobiótico. Então, que é aquela substância, eu não sei se faz bem, se não faz, se faz bem, se não faz, se traz malefício, se não provoca nada. Com a substância que é exógena do meu organismo. Esse xenobiótico, ele vai, ele pode, né, chegar até o meu organismo de que forma? Através de uma via de exposição. Quando a gente fala de farmacologia em geral, a gente fala via de administração, porque eu tô administrando um fármaco, né? Então, a gente vai administrar o fármaco pela via oral, pela via injetável, né? Então, pela via intramuscular, endovenosa. Então, eu estou administrando.

Quando a gente fala em xenobiótico em toxicologia em geral, eu não quero me expor a substâncias tóxicas, né? Então, em geral, a gente chama de exposição. Eu estou exposto, né? Eu estou exposto ao agrotóxico que tem no meu alimento, eu estou exposto à poluição na minha cidade, né? E eu estou exposto aos efeitos tóxicos de quando eu uso, por exemplo, um medicamento numa dose alta. Então, a gente vai trabalhar com via de exposição. Vai ser a mesma coisa que uma via de administração, só que eu vou ter, além das vias que eu tô acostumado, eu posso estar exposto pela via oral, pela via injetável, etc. Eu ainda vou ter vias acidentais, né? Que eu não esperava que acontecesse. Uma, uma ferida, por exemplo, eh, uma lesão, perfuração de um tímpano, alguma coisa assim. Tudo isso pode ser uma via de exposição, tá?

Então, o fármaco ou a droga ou o agente tóxico, ou seja, o xenobiótico, ele vai chegar até um sítio de exposição, até um local de exposição. Pode ser o meu intestino, se se a exposição for pela via oral. Pode ser, eh, o meu pulmão, se se eu acabei inalando essa substância ou fumando essa substância, por exemplo, né? E uma vez que ela tá nesse sítio de exposição, ela vai ser absorvida e vai cair na circulação sistêmica, né? Então, vai chegar até a circulação sistêmica. Às vezes, é uma absorção que já leva diretamente pra via sistêmica, como por exemplo, fumando, né? Ou injetando uma substância. Ou pode ser algo que demora um pouquinho mais, que tem que passar por mais etapas, eh, para chegar na circulação sistêmica, como na via oral. A via oral é uma via que tem algumas mecanismos de proteção, né? Que fazem com que a absorção seja um pouquinho prejudicada. Depois eu vou mostrar para vocês, ãh, onde vocês podem se aprofundar nisso, tá?

Uma vez que chega-se na circulação sistêmica, essa substância, esse xenobiótico, está biodisponível para ser distribuído até os tecidos, né? Então, diversos tecidos. Isso pode chegar a em qualquer lugar do nosso organismo virtualmente falando. E se tiver uma capacidade suficiente, se tiver características físico-químicas que permitam que ele atravesse membranas biológicas com facilidade, pode ser que ele chegue até o sistema nervoso central, ultrapassando a barreira hematoencefálica. Isso depende do grau de lipossolubilidade, depende do pKa e do pH. Então, do pKa da substância, do pH do meio. São muitos, muitas variáveis que a gente não vai se aprofundar aqui nesse momento, tá? Vejam que a, a substância é distribuída pros tecidos e depois redistribuída pra circulação. Então, existe uma troca. E teoricamente, se as coisas ficassem assim para sempre, isso ia ficar em equilíbrio eterno, né? Mas isso não acontece. Por quê? Porque a gente tem aqui a biotransformação. Então, nosso fígado e outros órgãos biotransformam e enzimas estão trabalhando para desintoxicar o nosso organismo, né? Então, quem desintoxica é o fígado. Quem desintoxica são enzimas presentes nos pulmões, presentes no sangue, né? Ele, esses são os verdadeiros terapias detox, né? Que nós temos no nosso organismo, não um suco detox, né? Eh, e eles aqui acabam então biotransformado e favorecendo a formação de metabólitos que, em geral, a gente espera que sejam metabólitos menos tóxicos, mais fáceis de serem excretados pela urina e pelas fezes. Então, eu começo a desviar a saída do do medicamento do do nosso organismo, né? Então, os rins também vão ter papel fundamental nisso. E com isso, o, a, a substância química, o xenobiótico, é, vai sendo eliminado do nosso organismo, né?

Pode acontecer também desse xenobiótico ser eliminado diretamente pela urina e pelas fezes, sem precisar ser biotransformado. Vai depender, de novo, dessas características aí físico-químicas que a gente falou, tá? E veja, quando essa substância, ela chega em alguns locais de ação, pode ser que ela encontre estruturas com as quais ela tem afinidade. E aí ela pode provocar efeitos tóxicos. Então, ela pode encontrar um receptor, ela pode encontrar uma enzima que ela vai se ligar e atrapalhar o funcionamento, vai inibir o funcionamento dessa enzima. Pode ser que ela se ligue a material genético e provoque dano no material genético, levando a mutações, levando a morte celular, necrose, e por aí vai, né? Então, tem muitas coisas que podem acontecer quando o xenobiótico encontra um local com o qual ele tem afinidade, uma estrutura que ele tem afinidade, certo? E essa diferença aqui é o que vai separar, então, a toxicocinética, que é o movimento desse agente tóxico pelo organismo, cinética de movimento, da toxicodinâmica, que é o efeito tóxico no local de ação, tá? Muita coisa influencia a toxicocinética e muita coisa influencia a toxicodinâmica. E é muito parecido quando a gente estuda farmacocinética e farmacodinâmica, tá?

Então, gente, o que que eu quero recomendar para vocês nesse momento, tá? Para quem já é aluno do meu curso de psicofarmacologia, eh, já tem lá lá no curso os primeiros módulos. Existe um módulo inteiro que é introdução à psicofarmacologia, a farmacologia geral, na verdade. E depois tem dois módulos completos sobre, eh, farmacocinética e farmacodinâmica. Então, vocês olham esses dois módulos, farmacocinética e farmacodinâmica, e vocês troquem a informação. O que vocês chamam de, o que eu chamo de fármaco, lá vocês trocam por xenobiótico. E basicamente, todo o resto vai ser a mesma coisa. Então, tudo que eu tô falando lá sobre absorção, sobre distribuição, sobre biotransformação, excreção, sobre ligação em receptores, tudo isso a gente pode considerar, eh, aplicado à toxicologia, tá? Então, vocês trocam farmacocinética por toxicocinética, farmacodinâmica por toxicodinâmica, e imaginam, ao invés do fármaco, uma substância tóxica, tá? E aí vocês vão ter todo o aprofundamento sobre isso tranquilamente, né? Eh, vão estar bem servidos aí da, da toxicocinética e toxicodinâmica.

Para quem não tem acesso ao curso, eu vou recomendar o seguinte: acessa essas duas playlists. Elas estão no meu canal do YouTube. Vocês vão ter, ah, nessa primeira aula aqui desse curso aqui desse frand bula dos psicofármacos, que é um minicurso de três aulas, eu falo um pouco sobre farmacocinética, farmacodinâmica, tá? Eh, e também lá na terceira aula, eu falo sobre efeitos adversos, sobre esses alguns desses danos que os medicamentos podem causar. E aqui nesse outro, que é bases biológicas da psicofarmacologia, eu vou dar toda a base da neurofisiologia e eu acabo puxando muito da farmacodinâmica e da toxicodinâmica aqui. Vou mostrar quais são os receptores, onde que no neurônio uma substância pode atuar. Tudo isso vai ser muito útil, principalmente para entender depois o efeito das drogas que atuam no sistema nervoso e da dependência e tudo mais, tá?

Além disso, pessoal, eu vou deixar o link para vocês baixarem esse PDF. Que é um PDF que, né, quem é aluno também do curso já tem acesso, é só acessar lá, é um dos materiais que está nas aulas lá do curso. Mas que é um PDF de interpretação de bulas de medicamento. E por que que eu quero que vocês acessem esse PDF? Eu quero que vocês entrem nesse PDF e nessa parte onde eu começo a falar sobre a farmacologia da bula, aqui eu falo sobre a farmacocinética e a farmacodinâmica, né? Que são essenciais. E aí tem um vídeo que você clica, é um link dentro do PDF que você clica aqui e você cai de direto num vídeo sobre farmacocinética e farmacodinâmica. É um resumão de 15 minutos onde eu falo o essencial de farmacocinética e farmacodinâmica. E aí vocês já adaptam esse pensamento para toxicocinética e toxicodinâmica, substituindo o fármaco pelo xenobiótico, tá bom? Combinado? Então, vou deixar isso aqui de tarefinha para vocês. Quem tá lá no curso online já assistiu essas aulas, então se não assistiu ainda, assista as aulas de farmacocinética e farmacodinâmica e adapta isso pro contexto da toxicologia. E quem não tá no curso, pega depois esse PDF que eu vou deixar aqui o link e entra nesse link aqui para vocês também assistirem isso e complementar, tá? Vai ser importante fazer isso antes de assistir aulas futuras e para conseguir entender, ah, a, depois, né, melhor isso tudo que a gente tá falando aqui. Tudo bem? Assim, eu não, não, não vou me aprofundar nisso nesse curso aqui para não ficar algo repetitivo.

Muito bem, então, para, para a gente fechar essa parte introdutória aqui, eh, eu vou, eu vou querer só mostrar para vocês essa questão aqui, que é a consequência que leva finalmente, então, à toxicidade, que é o que vai levar à intoxicação. Então, a gente tá falando aqui de um agente tóxico, também posso chamar às vezes de xenobiótico, etc. Mas aqui a gente já tá deixando mais claro, é uma substância capaz de provocar intoxicação, né? Então, agente tóxico, quando ele é distribuído lá, que eu mostrei naquele outro esquema, né? Aqui, quando ele é distribuído para os tecidos e chega no sítio de ação e pode provocar um efeito, o que acontece, né? Ele alcança o seu tecido alvo e ele pode interagir com moléculas alvo. E tá errado a figura original, teve uma digitação, né? Interação com a molécula alvo, né? E também pode ser que esse, esse agente tóxico altere o ambiente biológico, né? Então, altere outras questões ali, altere o pH, por exemplo, né? E etc. O que vai promover alterações que podem levar a uma disfunção celular ou injúria, né? Então, levar um, uma alteração nessa célula que pode trazer prejuízos. Isso pode levar um dano. Só que o nosso organismo muitas vezes é capaz de ter sistemas de reparo. Então, o nosso organismo às vezes, às vezes não, na verdade, frequentemente, a gente tá sendo exposto a questões, a, a algo que tá causando dano na gente, por exemplo, consumo do álcool, né? Mesmo que seja num happy hour, você tá consumindo uma substância tóxica que tá provocando algum tipo de dano. O uso do paracetamol que gera um metabólito tóxico que pode causar dano hepático. Tudo isso a gente tá exposto no dia a dia, mas se a dose for baixa o suficiente, muitas vezes o nosso organismo, através dos seus sistemas antioxidantes, dos seus sistemas de reparo, conseguem, eh, planejar lidar com esse dano e evitar a toxicidade. Mas se isso passar de uma determinada dose, ou se isso for um, um tipo de ação que o nosso organismo não é capaz de fazer reparo, ou se desviar, então aí sim, a gente acaba tendo de fato a toxicidade sendo manifestada. Então, a intoxicação mesmo, né?

Então, só para mostrar para vocês que não é toda exposição a agente tóxico que leva a uma intoxicação. Dependendo do quanto que o que eu me exponho e o meu organismo é capaz de lidar. E é isso que faz com que eu consiga fazer ajustes e possa fazer uso de substâncias às vezes tóxicas de maneira controlada, né? Sem colocar, eh, em grande risco a minha vida. Isso é a base de qualquer tratamento, principalmente tratamentos que envolvem substâncias tóxicas, a quimioterapia, por exemplo, né? A gente vai usar um agente tóxico e a gente, eh, tenta fazer com que, mesmo sendo tóxico, a gente consiga tolerar esses efeitos suficientemente para que aquilo seja, eh, consiga eliminar, por exemplo, as células tumorais sem trazer um dano tão expressivo para nós. Então, a gente vai buscando seletividade, por exemplo. E é isso também que faz com que eu possa, eh, consumir às vezes uma determinada substância química por um uso, sei lá, recreacional, mas sem ainda trazer uma consequência muito grave, pelo menos imediata, né? É claro que depois a gente tem que avaliar a toxicidade crônica desse consumo. Então, de repente, fumar um cigarro isoladamente, nossos sistemas de reparo, etc., consigam resolver. Mas às vezes fumar um cigarro todos os dias já é diferente, né? Vão ter outras coisas envolvidas, certo, pessoal?

Então, tudo isso pode levar a determinadas consequências, né? E aqui vocês estão vendo o que acontece quando uma substância química com potencial tóxico interage com, eh, eh, estruturas do nosso organismo que são importantes, por exemplo, para a regulação celular, sinalização, para a manutenção da homeostase celular. E se eu, essa substância desregular, por exemplo, a expressão gênica, pode ser que eu tenha uma divisão celular errada. Isso pode levar a uma neoplasia, por exemplo. Então, eu posso ter substâncias químicas que causam câncer, né? Ou que favorecem o câncer, aumentam o risco, por exemplo, o próprio cigarro que eu falei para vocês, o tabagismo, né? Tem substâncias ali no, no, na queima do cigarro que podem provocar esse câncer. Ou então, eu atrapalho a divisão celular durante o desenvolvimento. Uma gestante que usa uma substância química que acaba atrapalhando a divisão celular ali do embrião, por exemplo, né? Ou então, substâncias químicas que favorecem a apoptose, né? Que favorecem a morte de algumas células. Ou que atrapalham síntese de proteína. Ou então, desregulação da função celular. Então, atrapalha, por exemplo, a atividade muscular e isso leva a tremor, convulsão, espasmos, né? Eh, paralisia. Ou altera a, a questão de sinalização bioquímica interna da célula, atrapalhando a síntese de ATP, regulação de cálcio, síntese de proteína. E tudo isso podendo levar, por exemplo, a uma lesão celular, a morte celular, a função inadequada, né? E essa função inadequada podendo comprometer, então, externamente. Então, atrapalhar, por exemplo, a, a hemostasia, né? Levando a quadros de hemorragia, por exemplo, um, um possível efeito tóxico. Então, veja que tem muitas consequências de quando o nosso organismo não é capaz de eliminar a tempo essa substância, ou a capacidade nossa de biotransformar, de excretar, de regenerar e de trabalhar com questões antioxidantes, a gente não consegue dar conta.

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