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Hola, bienvenidos a todos. Y en esta oportunidad, vamos a tratar el tema de leucemias agudas.
Para poder comenzar a hablar sobre las leucemias, primero vamos a hacer un pequeño recordatorio de las posibles causas de leucocitosis, en la que vamos a observar el tipo de leucocito que podemos estar encontrar aumentado y las situaciones típicas y mecanismos fisiopatológicos implicados en esta alteración.
Cuando tenemos neutrofilia, generalmente se debe a infecciones bacterianas agudas, infecciones como pancreatitis, en los casos de infarto agudo de miocardio, en el estrés fisiológico, en el ejercicio, en el trauma, en la menstruación, por corticoides, en el tabaquismo, donde hay una respuesta rápida frente a bacterias o necrosis tisular con liberación de neutrófilos maduros y en banda desde la médula ósea.
Los casos de linfocitosis generalmente se deben a infecciones virales y pueden ser leucemias con activación del sistema inmune adaptativo, proliferación clonal anti antígenos virales o proliferación neoplástica.
La monocitosis con aumento de monocitos, infecciones crónicas, por ejemplo, tuberculosis o carditis, enfermedades autoinmunes, donde hay participación inflamatoria crónica y fagocitosis prolongada que indica procesos persistentes.
Eosinofilia se observa generalmente, si recordamos, en las alergias, en la presencia de parásitos, generalmente o por fármacos, por ejemplo, donde hay una respuesta frente a parásitos y mediadores alérgicos con activación de la inmunidad tipo helper 2.
La basofilia generalmente debido a trastornos mieloproliferativos, las alergias, el hipotiroidismo, donde hay liberación de histamina y mediadores, y su aumento suele asociarse a proliferación celular.
Sí, nos encontramos ante un paciente donde no hay una causa aparente de esta alteración que podemos observar en el hemograma con aumento de alguna de las series de los leucocitos, pero a su vez sí presenta hepatoesplenomegalia, o sea, aumento del vaso y aumento del hígado y adenopatías que se pueden acompañar de plaquetopenia y anemia, y esta leucocitosis es mayor a 30,000. Entra dentro de lo que son los criterios de realización del frotis cuando tenemos un hemograma con esas características.
Por lo tanto, vamos a realizar el frotis. Si tenemos aumento de neutrófilos maduros, estaríamos pensando tener una infección bacteriana o una reacción química o un quemado, por ejemplo. Con aumento de linfocitos de aspecto activado, estaríamos pensando en una infección viral. Si hay un marcado aumento de linfocitos, un mayor a 50%, ya estaríamos pensando en una neoplasia linfoproliferativa crónica como la leucemia linfoide crónica. Si en este frotis se observa mieliemia, o sea, es como si estuviéramos observando la médula ósea en sangre periférica, estaríamos pensando en una neoplasia mieloproliferativa crónica como la leucemia mieloide crónica. Y si hay un incremento de células inmaduras o blastos, ahí estaríamos sospechando de una leucemia aguda.
Entonces, ¿qué entendemos por leucemias agudas? Estas son un grupo heterogéneo de patologías que presentan proliferación de un clon maligno originado de la célula estaminal hematopoyética con producción de células inmaduras que pierden la capacidad de diferenciación, llamadas blastos. En la médula ósea, estos blastos se acumulan y casi no maduran. Hay un stop madurativo a nivel de médula ósea y en sangre periférica los blastos circulan provocando los casos conocidos de hiperleucocitosis. Si no circulan, muchas veces encontramos los casos que se denominan leucemias aleucémicas. Y si vamos a ver que en la mayoría de los casos los blastos desplazan a las células normales, por lo tanto, a nivel de sangre periférica vamos a encontrar las citopenias características de estos casos.
Hiperleucocitosis se define como un aumento de leucocitos en sangre periférica mayor a 100,000 por milímetro cúbico, lo que es clínicamente significativo cuando sobrepasa los 200,000 en la leucemia mieloide aguda y los 300,000 en la leucemia linfoide aguda. Esto es lo que podemos llegar a observar en estos pacientes.
Cuando hay presencia masiva de blastos circulantes puede sobrevenir urgencias debido a la leucostasis en la vasculatura cerebral y pulmonar. Estos leucocitos lo que hacen es acumularse en grandes cantidades y provocar un stop en lo que es la circulación. Entonces, se denomina leucostasis. Los glóbulos blancos quedan estáticos en el lugar donde están.
En las leucemias linfoides agudas, el incremento de blastos produce lisis tumoral, mientras que en las mieloides ocasiona accidentes cerebrovasculares. La hiperleucocitosis aumenta directamente la viscosidad sanguínea al aumentar el número de leucocitos y también en forma indirecta por la mayor tendencia a formar agregados de células leucémicas y trombos leucocitarios. Como los blastos mieloides son de mayor tamaño que los linfoides, la hiperviscosidad es mayor en la leucemia mieloide aguda.
Estas células se unen al endotelio gracias a la sobreexpresión de moléculas de adhesión como la ICAM-1 y la selectina E. El daño pulmonar. Estos agregados leucocitarios dañan el endotelio de los vasos sanguíneos y producen hemorragias secundarias, las que pueden causar muerte cuando ocurren en el sistema nervioso central, corazón o el pulmón. Los agregados leucocitarios a nivel pulmonar degeneran y liberan el contenido intracelular al espacio intersticial, lo que conduce a un daño alveolar.
Un paciente que va a presentar una leucocitosis mayor a 100,000 debe ser tratado rápidamente porque este puede no solo acumularse, sino sufrir un síndrome que es el síndrome de lisis tumoral. ¿Qué ocurre cuando un gran número de células tumorales se destruye rápidamente liberando potasio, fósforo, ácido úrico, calcio y lactato deshidrogenasa o el LDH al torrente sanguíneo, superando la capacidad del organismo para mantener la homeostasis? Esto puede generar hiperpotasemia, hiperfosfatemia, hipocalcemia e hiperuricemia con riesgo de insuficiencia renal aguda, arritmias, convulsiones, incluso la muerte si no se trata oportunamente. Muchos de estos casos del síndrome de lisis tumoral se ven en el proceso del tratamiento porque hay destrucción directamente por las terapias de estas células tumorales.
Las causas más destacadas de hiperleucocitosis son la leucemia linfoblástica aguda o linfoide aguda, la leucemia mieloide aguda, las neoplasias mieloproliferativas crónicas y las neoplasias linfoproliferativas crónicas.
En 1845, Virchow realizó la primera descripción clínica de leucemia y acuñó el término griego "leukemia" literalmente como "sangre blanca". En 1889, ya clasifica las leucemias en agudas, aquellas que tienen una progresión rápida de desenlace fatal, y leucemias crónicas con un curso indolente y alivio transitorio de los síntomas.
Por lo tanto, vamos a tener leucemias crónicas y agudas, las crónicas con expansión de elementos maduros en médula ósea y las agudas con expansión clonal de precursores hematopoyéticos o blastos. Y por otro lado, vamos a tener las leucemias mieloblásticas o mielocíticas agudas y las leucemias linfoblásticas o linfocíticas agudas. Cualquiera de los dos términos está correcto.
Tienen una incidencia anual de 8 a 10 nuevos casos cada 100,000 habitantes por año. Corresponde a un 3% de las neoplasias. La leucemia mieloide aguda es el tipo de leucemia más común en personas adultas. Según la Sociedad Española de Hematología y Hemoterapia, cada año se diagnostican aproximadamente entre 3 a 5 casos de leucemia mieloide aguda por cada 100,000 personas, con una incidencia que aumenta con la edad. En personas mayores de 65 años, la incidencia, o sea, el número de casos nuevos cada año, puede llegar de 15 a 17 casos por cada 100,000 personas.
Por otro lado, la leucemia linfoblástica aguda es mucho menos común en personas adultas. Aproximadamente el 20% de los casos se deben a esta leucemia. La incidencia en la población general es aproximadamente uno a dos casos cada 100,000 habitantes por año. En la población adulta, la incidencia de leucemia linfoide aguda disminuye en comparación con la infantil, aunque puede aumentar ligeramente en personas mayores de 65 años.
La mayoría de las leucemias agudas se presentan de novo, o sea, son nuevas, son de novo, como consecuencia de una mutación genética de un precursor hematopoyético sin motivo aparente, resultando en proliferación maligna sin control de la célula anómala. Dentro de las alteraciones genéticas envueltas en este proceso se pueden citar la mutación de oncogenes y la pérdida de genes supresores tumorales como alteración de procesos regulatorios del control y la diferenciación celular. Estas células pierden la capacidad de diferenciación celular produciendo un número elevado de células inmaduras o blastos en médula ósea que pasan a sangre periférica y pueden infiltrar otros órganos como el sistema nervioso central y otros tejidos.
La célula troncal hematopoyética o madre hematopoyética da origen por medio de diversos estímulos al progenitor mieloide, por cuanto la propia célula madre puede sufrir mutaciones en su material genético, activando oncogenes que antes estaban silenciosos. De esta forma, existe una parada en la maduración de las células que no produce más células maduras como los leucocitos, aumentando solamente las formas inmaduras, los blastos, resultando, por ejemplo, en la leucemia mieloide aguda.
En tanto, se sabe que algunos factores genéticos y ambientales están asociados a predisposición a padecer estas neoplasias, principalmente las mieloides agudas. Entonces, esta transformación maligna que ocurre en las células inmaduras provocan una pérdida en su capacidad de maduración y diferenciación con pérdida de sus funciones, donde persiste el poder de proliferación acelerado.
Acá en esta imagen podemos observar los blastos. Así se observan los blastos generalmente mieloides.
Entonces, cuando tenemos la hematopoyesis normal, si recordamos, tenemos la célula madre hematopoyética que se divide en precursores mieloides, precursores linfoides y en ya progenitores de la línea mieloide y linfoide. Si existe una mutación a este nivel, este proceso de diferenciación de mieloblastos y linfoblastos no se va a dar normalmente. Por lo tanto, van a aparecer células inmaduras. Se van a acumular estas células, los mieloblastos y los linfoblastos, se van a acumular en grandes cantidades en médula ósea, donde puede haber mutaciones de clase uno con bloqueo de diferenciación y apoptosis afectada o mutaciones de clase dos donde hay una ventaja proliferativa y en supervivencia.
¿Cuáles son las consecuencias del fallo de la médula ósea? Cuando tenemos una médula ósea normal, no vamos a tener estas alteraciones, ¿no? Pero cuando estamos ante el caso de una leucemia aguda, hay un fallo a nivel de médula ósea y vamos a observar la anemia típica de este fallo, la disminución de los neutrófilos y la disminución de las plaquetas. La disminución de eritrocitos conlleva a una anemia, la de los neutrófilos con predisposición a infecciones y la disminución de plaquetas a la consecuencia del desarrollo de hemorragias.
Cuando tenemos una expansión clonal extramedular de la leucemia, vamos a tener aumento de leucocitos en sangre periférica, esta presencia de blastos con infiltración, por ejemplo, en el sistema nervioso central, en el pulmón, infiltración renal y otras infiltraciones extramedulares denominadas santuarios. Por lo tanto, esta expansión clonal va a provocar que a nivel de sangre periférica estas células inmaduras aumenten y se produzca, por ejemplo, la leucostasis y la lisis tumoral que mencionábamos hace un rato.
¿Cómo vamos a estudiar las leucemias agudas? Bueno, son muy importantes los datos de laboratorio y obviamente la clínica. La exploración física es muy importante. En el laboratorio vamos a observar la morfología tanto en médula como en sangre periférica y técnicas que se utilizan actualmente como el inmunofenotipo, la biología molecular, la citogenética o FISH son muy importantes en el diagnóstico, estadificación y pronóstico de estos pacientes.
Los datos de laboratorio, por ejemplo, se lo van a solicitar crasis, función renal, ionograma, función hepático, LDH. En el inmunofenotipo me va a ayudar en el diagnóstico y la clasificación. El FISH y citogenética en la clasificación y pronóstico. La biología molecular en la clasificación y pronóstico. Y es muy importante las manifestaciones clínicas de insuficiencia medular e infiltración extramedular, ya que ante un diagnóstico de leucemia aguda que puede involucrar el linaje mieloide o linfoide, lleva al subtipo de leucemia, que puede ser leucemia mieloide aguda, leucemia promielocítica aguda, la linfoide dependiendo de si es célula T o célula B. Y vamos a tener una subclasificación según los factores adicionales de riesgo.
Actualmente se utiliza la clasificación de la Organización Mundial de la Salud, que es la que me permite a mí incluir todos los criterios citogenéticos y de laboratorio necesarios para poder identificar los distintos casos de leucemia aguda. El criterio para la definición de una leucemia aguda con respecto al número de blastos en médula ósea corresponde a más del 20% de presencia de blastos en médula ósea.
En 1976, un grupo de investigadores de Francia, América y Gran Bretaña se unieron para comenzar el estudio de las leucemias agudas y establecieron una clasificación que se denomina clasificación FAB, que hasta la actualidad se sigue utilizando en la mayoría de los casos, aunque actualmente el inmunofenotipo y la citogenética nos han ayudado mucho en la clasificación de estos pacientes, pero en muchos casos van a ver que esta clasificación FAB, en el caso de las leucemias mieloides agudas, se sigue utilizando. Luego, en 1985, es una revisión de esta clasificación FAB con la consecuente reclasificación de estos pacientes y se incluyeron nuevos tipos de leucemias. Luego, en el 2001, ya se empezó a utilizar la clasificación de la OMS y hasta el 2027, incluso el 2022, que es la última actualización de los criterios de la OMS, son los que se utilizan actualmente para clasificar estas patologías.
Entonces, la leucemia mieloide aguda es un grupo heterogéneo de neoplasias de células hematopoyéticas de linaje mieloide que surgen de la expansión clonal de sus precursores en la médula ósea, interfiriendo con la diferenciación celular, lo que conlleva a un síndrome de falla medular. La acumulación de estas células que se encuentran en distintos estados de maduración incompleta debido a fallas en la diferenciación desplaza a los elementos hematopoyéticos sanos, lo que causa insuficiencia medular, infiltración extramedular del vaso, hígado, piel, etc., y el sistema nervioso central.
El cuadro clínico de las leucemias agudas se debe a insuficiencia de la médula ósea y de infiltración de órganos por blastos. La ocupación de la médula ósea por blastos provoca una deficiencia en la producción de elementos sanguíneos normales, causando anemia grave, neutropenia y trombocitopenia. Y los síntomas asociados son astenia, disnea de esfuerzo, palidez, taquicardia debido a la anemia; fiebre, infecciones oportunistas como candidiasis y micosis profundas debido a neutropenia grave y prolongada. También podemos encontrar neutropenia febril, que es un signo poco frecuente y que cuando se presenta se debe investigar como secundaria a infección. Este término de neutropenia febril se utiliza cuando tenemos fiebre persistente oral mayor a 38 grados o axilar mayor a 37.8 y que sea persistente, como decíamos, más de una hora. La neutropenia se define por un recuento de neutrófilos menor a 500 o entre 500 y 1000 con tendencia a disminuir.
Estos pacientes pueden presentar hemorragias desde petequias, equimosis y hematomas hasta hemorragias de mucosas, incluso hemorragias craneales o pulmonares debido a la trombocitopenia grave. Los recuentos elevados de leucocitos en sangre periférica, generalmente superiores a 100,000, se asocian con el aumento de la viscosidad sanguínea y el síndrome de leucostasis, que como mencionábamos en otras oportunidades, se caracteriza por la ralentización y obstrucción de la microcirculación por blastos circulantes que pueden provocar insuficiencia respiratoria, alteraciones neurológicas graves que a menudo progresan a coma o hemorragia cerebral, pleuritis, eventos trombóticos. El mecanismo aún no se comprende del todo, ya que existen indicios de una capacidad para reducir los efectos de la leucostasis mediante la eliminación mecánica de células leucaféresis. Y hay casos en los que el síndrome se desarrolla con recuentos leucocitarios no muy elevados. El tamaño, la deformabilidad y los receptores celulares, así como la capacidad de las células neoplásicas para liberar citoquinas, parecen estar relacionados con la afección.
En raras ocasiones, en la leucemia mieloide aguda ocurre infiltración de ganglios linfáticos o esplenomegalia, pero cuando están presentes, la primera sospecha diagnóstica tras descartar leucemia linfoide aguda es la leucemia monocítica. La infiltración extramedular por blastos se conoce como cloroma o sarcoma granulocítico. Las localizaciones más frecuentes son la piel, como se denomina leucemia cutánea, y las mucosas con la hiperplasia gingival, siendo más comunes en la leucemia mieloide aguda del linaje monocítico. El cloroma puede aparecer prácticamente en cualquier tejido y también se ha descrito detrás de los ojos y las meninges, especialmente en la promielocítica, también epidural, ovárica, intestinal y mediastínica. Su aparición sin detección de enfermedad de la médula es infrecuente pero posible. De ahí la clasificación independiente de la OMS para el sarcoma mieloide y el tratamiento no es el mismo.
El dolor óseo, principalmente en el esternón y los huesos largos, es infrecuente en adultos con leucemia mieloide aguda y corresponde a la expansión leucémica en la cavidad medular. Por lo tanto, las leucemias se presentan con signos y síntomas inespecíficos que pueden simular el cuadro clínico de muchas patologías. Por ejemplo, artritis reumatoide juvenil, fiebre reumática, lupus eritematoso sistémico, púrpura trombocitopénica trombótica idiopática, la aplasia medular, y bueno, mononucleosis infecciosa, entre otras, incluso faringoamigdalitis. Podemos encontrar estos mismos signos en la faringoamigdalitis.
Vamos a observar unas imágenes bastante gráficas de casos de leucemias mieloides agudas con una hiperplasia gingival, la leucemia cutis o leucemia cutánea y el cloroma. Es un cloroma retroorbitario.
¿Cuándo vamos a sospechar de un caso de leucemia? Cuando tenemos un hemograma con anemia normocítica, normocrómica, arregenerativa, leucocitos pueden encontrarse en número muy variable, ya que el 10% de los pacientes no presentan blastos en sangre periférica. En adultos puede haber hiperleucocitosis al debut de la enfermedad. Si vamos a encontrar mieloblastos que corresponden de un 3 a un 95% de los leucocitos en sangre y del 1 al 10% de los blastos contienen bastones de Auer, que son cristalización de enzimas lisosomales. En un 33% de los pacientes van a presentar trombocitopenia, generalmente grave, menor a 20,000 plaquetas al momento del diagnóstico. En los estudios de coagulación vamos a tener liberación de factor tisular por las células con consumo de factores de la coagulación y fibrinógeno, alargamiento de tiempos de coagulación y aumento de dímeros. En la bioquímica, hiperuricemia, hiperpotasemia y aumento de la LDH.
Los blastos mieloides generalmente tienen un citoplasma claro, pero abundante y frecuentemente granular. Los gránulos pueden estar agrupados en lo que se denominan los bastones de Auer, como se observan en esta imagen. Acá se observa uno bien grande y acá se observa uno también, ¿no? Generalmente los blastos contienen nucleolos, es lo que lo diferencia del resto de las células. Aquí se pueden observar esta depresión mucho más clara son lo que son los nucleolos de los blastos.
Inicialmente fueron clasificadas por el grupo de franceses, británicos y americanos, la clasificación FAB, que ya mencionamos, por medio de la morfología citoquímica de los blastos en médula ósea. Y al correr de los años se fueron sumando distintas características y distintos estudios y actualmente también se utilizan datos inmunofenotípicos para clasificar a los pacientes con leucemia mieloide aguda. Esta clasificación morfológica aún es muy útil en la práctica clínica y también sirve de referencia para todas las demás clasificaciones.
Por lo tanto, la clasificación FAB de la leucemia mieloide aguda, en la cual vamos a observar las características morfológicas sugestivas de linaje afectado, van desde la M0 a la M7. La M0 es la leucemia mieloide aguda mínimamente diferenciada. La M1, la leucemia mieloide aguda sin maduración. La M2, leucemia mieloide aguda con maduración. M2 variante, leucemia mieloide aguda con maduración variante. M3, leucemia promielocítica aguda hipergranular. M3 variante, leucemia promielocítica aguda variante hipogranular. Leucemia mielomonocítica aguda. M4 variante, leucemia mielomonocítica aguda variante o sinofílica. M5A, leucemia monocítica aguda sin maduración. M5B, leucemia monocítica aguda con maduración. M6, leucemia eritroide aguda. M7, leucemia megacariocítica aguda.
La clasificación de las leucemias mieloides agudas por la OMS se fundamenta en datos citogenéticos moleculares específicos, en la presencia de displasias y en la historia precedente de la enfermedad. Para los casos que no sean encuadrados en ninguno de estos criterios, la clasificación FAB debe mantenerse. Y aquí tenemos un pequeño resumen de lo que son las clasificación de la OMS para las leucemias agudas.
El inmunofenotipo en las leucemias agudas es fundamental para determinar las líneas involucradas en el clon leucémico o identificar patrones de expresión antigénica anormales o aberrantes que luego serán útiles para cuantificar la enfermedad residual medible o enfermedad mínima residual. El blasto mieloide generalmente es CD11, CD13, CD15, CD33 y HLA-DR positivo. El promielocito CD11, CD13, CD15, CD33 y mieloperoxidasa positivo. El blasto mielomonocítico tiene todas las características del blasto mieloide más CD14 positivo. Eritroblasto CD235 (que es la glicoforina A) y la espectrina, HLA-DR positivos. Y megacarioblasto CD45 (que es la glicoproteína 2B/3A), CD42 (glicoproteína 1B) y CD61 (glicoproteína 3A) positivos.
La citometría de flujo es un método que utiliza anticuerpos monoclonales fluorescentes para analizar patrones de expresión de antígenos, los cluster differentiation (CD) en poblaciones celulares específicas. Existe un tipo de anticuerpo monoclonal para cada tipo de CD. Y en caso de que haya unión CD versus anticuerpo, por la capacidad fluorescente de este, la emisión de luz registrada por un equipo especial, el citómetro, el cual traduce esas señales en gráficos. De la interpretación de esos gráficos, o sea, de la positividad o negatividad de los diferentes CD, surge el diagnóstico específico del linaje comprometido.
Las leucemias son enfermedades que presentan alteraciones cromosómicas numéricas y/o estructurales frecuentes y muchas veces específicas de determinados subtipos, involucrando genes que a su vez, alterados cual o cuantitativamente, actúan como factores de iniciación o progresión neoplásica. Anormalidades cromosómicas caracterizadas por traslocaciones balanceadas y por pérdida o ganancia de cromosomas son encontradas en más del 65% de los casos. La evaluación puede ser realizada por cariotipo convencional o por método FISH (hibridación fluorescente in situ). Y la aplicación clínica es de contribución diagnóstica y pronóstica. La estratificación pronóstica, ya en el estudio citogenético, divide a la enfermedad en cariotipo favorable, intermedio y desfavorable. Como regla general, las translocaciones presentan buen pronóstico, mientras que las deleciones e inversiones, salvo la inversión del cromosoma 16, son de mal pronóstico.
La evaluación genética molecular por medio de métodos de PCR o PCR en tiempo real detectan la fusión génica resultante de la alteración cromosómica, siendo métodos más sensibles de detección de las anomalías conocidas. Tiene un importante valor diagnóstico y pronóstico y en algunas situaciones son utilizadas para el acompañamiento de la respuesta terapéutica. Recientemente han sido estudiadas algunas mutaciones de genes con importancia pronóstica o que tienen vital importancia, en especial en los pacientes con cariotipo normal. Se observa que entre estos, algunos evolucionan de forma mejor, con mayor respuesta a la quimioterapia o sin recidiva de la enfermedad que otros. Fueron así detectadas por medio del estudio molecular la presencia de mutaciones de buen y mal pronóstico, justificando las diversas respuestas de estos grupos.
Por lo tanto, tenemos alteraciones moleculares en el cariotipo normal. Aquellas mutaciones de mal pronóstico son las mutaciones denominadas FLT3 y KIT. Y las mutaciones de buen pronóstico, mutaciones NPM1. Y es importante volver a aclarar que es imprescindible para el diagnóstico de leucemia mieloide aguda la presencia de más del 20% de blastos en médula ósea.
En la clasificación FAB tenemos toda esta clasificación que mencionamos hace un rato de las leucemias desde la M0 a la M7, pero hay una particular que es muy importante poder tratarla y considerarla una entidad clínica, biológica y terapéuticamente independiente del resto de las leucemias, que es la leucemia aguda promielocítica. La leucemia promielocítica aguda o leucemia mieloide aguda M3 según la clasificación FAB representa entre el 10 y el 15% de las leucemias mieloides agudas. Según la clasificación de la OMS se reconoce como leucemia mieloide aguda con translocación entre el cromosoma 15 y 17, con fusión génica PML-RAR alfa.
Este es el proceso de maduración de la serie granulocítica, ¿no? Como recordamos en la formación en la hematopoyesis, ¿no? Tenemos la serie granulocítica, donde tenemos al mieloblasto, promielocito, mielocito, metamielocito, neutrófilo en banda y neutrófilo segmentado al final. En el caso de la leucemia promielocítica, que es la que estamos viendo ahora, nosotros vamos a tener un bloqueo madurativo a nivel del promielocito. Y esto se da precisamente por el desarrollo de un correceptor que hace que la maduración se detenga a nivel del promielocito y sea un promielocito patológico. Esto se da precisamente por esta traslocación del cromosoma 15 con el cromosoma 17. El cromosoma 15 tiene el gen de la leucemia promielocítica aguda y el cromosoma 17 tiene el gen del receptor del ácido retinoico alfa. Esta traslocación balanceada da como resultado un gen de fusión llamado PML-RAR alfa que lleva a la producción de una oncoproteína de fusión PML-RAR y esto conduce precisamente al desarrollo de un correceptor que hace que la diferenciación de los promielocitos se bloquee. Hay un bloqueo en esta diferenciación. Por ende, aumentan los promielocitos patológicos, aumentando el factor tisular que hace que el paciente desarrolle una coagulación intravascular diseminada, coagulopatía y una fibrinólisis primaria, que es lo que condiciona a la alta mortalidad en la etapa inicial de esta entidad.
Podemos observar en el cariotipo la traslocación balanceada que se da entre el cromosoma 15 y el cromosoma 17.
Entonces, la leucemia mieloide aguda promielocítica está caracterizada por la traslocación del gen PML en el cromosoma 15 con el gen R alfa en el cromosoma 17, generando esta proteína de fusión PML-RAR alfa que ocasiona un bloqueo en la diferenciación mieloide y acumulación de promielocitos leucémicos. La promielocítica aguda es una variante clínica y biológica distinta dentro de todas las leucemias mieloides agudas. Este tipo de leucemia presenta una morfología celular característica con promielocitos anormales, núcleos excéntricos y abundantes gránulos en el citoplasma. También se caracteriza por la presencia de múltiples cuerpos de Auer en el citoplasma formando haces o paquetes, lo que da a estas células el nombre de células de fagot, células en haz o túmulos.
Las personas con leucemia promielocítica aguda tienen una alta tasa de mortalidad debido a la coagulopatía que caracteriza esta afección. Se trata, por lo tanto, de una emergencia médica. Esta complicación se debe a la liberación de sustancias fibrinolíticas por los gránulos de los promielocitos, lo que provoca coagulación intravascular diseminada. Los pacientes se benefician del uso del ácido transretinoico (ATRA) que induce la maduración de los blastos mediante acción directa en el punto de bloqueo causado por la traslocación, con una disminución de los promielocitos anormales y la consiguiente mejoría de la coagulopatía. El uso de ATRA ha convertido a la promielocítica en uno de los subtipos más curables y este medicamento debe iniciarse inmediatamente tras la sospecha diagnóstica.
En los casos raros de promielocítica aguda, en los que no se observa dicha traslocación ni su equivalente molecular, el reordenamiento PML-RAR alfa, pueden presentarse traslocaciones variantes como entre el 5 y el 17 y entre el cromosoma 11 y 17, u otras que responden al ATRA, una que es la traslocación entre el 11 y el 7 en los brazos largos 23 y 22. Se trata, por lo tanto, de una emergencia médica. Es muy predominante en adultos jóvenes. Es una neoplasia de muy rápida evolución. No desarrollan visceromegalias ni otros signos de infiltración. Pueden presentarse leucopenia, también plaquetopenia o diátesis hemorrágica. Y las complicaciones trombóticas se pueden presentar al diagnóstico, durante o durante la inducción, que muchas veces son espontáneas o asociadas a catéteres y punciones.
Aquí nuevamente vemos este proceso de formación del gen de fusión PML-RAR alfa que lleva precisamente al bloqueo madurativo en el promielocito patológico. De ahí que una de las dianas terapéuticas es eliminar precisamente este gen de fusión que actúa como correceptor y esto lo hace precisamente el ATRA que hablamos hace un rato y el trióxido de arsénico, eliminando este correpresor, permitiendo que se dé el proceso de diferenciación.
Nosotros sabemos que existe un punto de ruptura en el cromosoma 17 y tres puntos de ruptura en el brazo largo del cromosoma 15 denominados BCR1, 2 y 3. También hay que saber que hay traslocaciones diferentes a las 15 y 17 que también dan origen precisamente a correceptores que bloquean el proceso de diferenciación, por ejemplo, la que se da con el cromosoma 11 y el 17 y el cromosoma 5 con el 17, que dan origen a traslocaciones como la PLZF-RAR alfa y la NPM-RAR alfa. Y observamos la misma translocación entre el 15 y el 17 y como al utilizar el trióxido de arsénico o ATRA elimina este correceptor permitiendo que se dé el proceso de diferenciación. Se ven aquí el promielocito patológico con bastones de Auer y a la derecha el neutrófilo que ha pasado por ese proceso de diferenciación de maduración de manera normal.
Entonces, nosotros nos hacemos una pregunta si actualmente es una realidad que existen buenos resultados en el tratamiento de estos pacientes con leucemia promielocítica aguda. Con la clínica, la morfología, aún sin la citometría de flujo y la confirmación molecular, se debe iniciar el ATRA. Siempre que tengo una clínica, observo la lámina, observo una morfología, pero no tengo los resultados de citometría y confirmación molecular, se debe utilizar el ATRA.
El problema de la leucemia promielocítica aguda es que muchas veces sucede muerte durante la inducción, o sea, cuando se está iniciando el tratamiento. Hay un 15 a un 32% de los pacientes que fallecen en el momento en el que se hace la inducción. Esto es lo real, lo que vemos en el día a día.
Tenemos un ejemplo de leucemia promielocítica aguda, donde observamos un recuento de leucocitos aumentado, presenta anemia, presenta plaquetopenia grave y se realiza el frotis de sangre periférica y se observan estas células, ¿no? Son reconocidos inmediatamente como promielocitos, ¿no? Son células grandes, nucleares con nucleolos y se hace el informe. El hemograma es el que observamos ahí con esas características y se observa el frotis de sangre periférica donde se encuentran blastos con cuerpos de Auer, no se observan agregados plaquetarios y el conteo de plaquetas en frotis es aproximadamente 15,000. Vemos una alteración de los tiempos de coagulación con aumento de los dímeros y una disminución de la TTP, lo que estaría indicando un proceso de coagulación que puede llevar a la coagulación intravascular diseminada.
Aquí vemos otro ejemplo con un recuento de leucocitos un poco más bajo en el que tenemos 10,000 leucocitos, pero sí hay anemia y plaquetopenia. Y cuando se observó la lámina, también se observaron blastos en sangre periférica con identificación de promielocitos, donde tenemos una alteración en los tiempos de coagulación también. Y esto es lo que se observó en sangre periférica y en médula ósea, donde se observan estos promielocitos que son totalmente anómalos, porque en muchos de los casos se observan estos promielocitos que tienen dos núcleos, este que parece un caracol, esto que parece que tuviera dos núcleos mismos, ¿no? Y en sangre periférica y en médula ósea la presencia de promielocitos con bastones de Auer y presentan estas hendiduras como si tuvieran granos de café unos pegados al otro. Son típicos de los promielocitos anómalos o patológicos clonales de la leucemia mieloide promielocítica aguda.
La leucemia linfoide aguda es la transformación maligna de una célula progenitora linfoide inmadura o linfoblasto que tiene la capacidad de diferenciarse en médula ósea y posteriormente en sangre periférica y otros tejidos. Es más frecuente en niños, en 25% menores de 15 años, con una supervivencia de casi 90% a los 5 años en menores de 15 años. Es un trastorno heterogéneo con una variedad de subtipos morfológicos e inmunitarios. Hay infiltración de médula ósea con fallo en la hematopoyesis, lo que lleva a la aparición de citopenias y una infiltración extramedular.
Las manifestaciones clínicas son consecuencias de la falta de producción de células normales sustituida por una población de blastos. Presentan citopenias, anemias y trombocitopenia, neutropenia y síndrome de falla medular con signos de fatiga, disnea, sangrados mucosos, mucocutáneos e infecciones. Ocurrencia de síntomas B de astenia, fiebre mayor a 38 grados y sudoración nocturna. Dolor óseo frecuente en pediatría, linfadenopatía moderada en el 75% de los casos, hepatoesplenomegalia en el 50% de los casos. Síntomas neurológicos comunes: neuropatía del par craneal, hipertensión intracraneal, crisis convulsivas y síntomas meníngeos. Y el diagnóstico se debe prestar especial atención al examen genital en varones, ya que en un 10% de los niños puede haber crecimiento testicular asintomático por agresividad del cuadro y en adultos es menos frecuente.
Ante la sospecha diagnóstica, estamos ante un hemograma en el que se debe evaluar la morfología de los leucocitos, confirmando o no la presencia de blastos en sangre, que siempre es patológico. Puede haber leucopenia en un 15 o un 20% de los casos. Los blastos en estos casos son difíciles de observar. Puede cursar con leucocitosis en 50% de los casos a expensas de linfoblastos. También hiperleucocitosis en 10% de los casos mayores a 100,000 leucocitos. Anemia normocítica, normocrómica, arregenerativa en la mayoría de los casos. Trombocitopenia también. Y la hipereosinofilia puede acompañarlo también. En la bioquímica vamos a tener hiperuricemia, hiperpotasemia y aumento de la LDH.
La morfología celular de los blastos de leucemia linfoide aguda tiene dimensiones menores que los mieloides con un citoplasma basófilo y sin granulaciones. Son monomórficos o pleomórficos sin gránulos o bastones de Auer. Monomórficos que mantienen su forma y pleomórficos que se medio que se deforman, ¿no? La confirmación se va a realizar por un lado el mielograma, en el que va a haber celularidad aumentada normal, con más del 20% de blastos, obviamente, como criterio de la OMS. Los linfoblastos van a ser pequeños o medianos con un núcleo usualmente redondo, cromatina laxa y un nucleolo apenas visible con alta relación nucleocitoplasmática.
La clasificación de la FAB está en desuso en el caso de las leucemias linfoides agudas porque es poco específica y no proporciona datos sobre subtipo o índices pronósticos. Eran las que eran conocidas como L1, L2 y L3. La clasificación de la OMS del 2022, con la aparición de anticuerpos monoclonales y las mejoras en las técnicas de citometría y PCR, permiten clasificar las leucemias linfoides agudas en distintos tipos según el estadio más madurativo de los linfoblastos. Esta clasificación es la más utilizada en la actualidad y tiene implicaciones pronósticas y de tratamiento.
El inmunofenotipo es fundamental para diferenciar el linaje linfocitario, si es B o T, y permite determinar el punto de parada de la maduración del linfocito neoplásico. Me permite también diferenciar del linaje mieloide, principalmente la leucemia mieloide aguda M0 y M1 y algunas veces M6 y M7. Se va a utilizar la expresión de seis a 10 antígenos y van a ver marcadores que se van a utilizar, algunos indicadores de inmadurez, linaje B y linaje T. Los marcadores de inmadurez van a ser el CD34, la TdT y o CD45 débil o ausente. Deben estar presentes al menos uno de ellos para catalogarla como LLA. Marcadores de linaje B: CD19, CD10, CD20, CD22 y CD79A. Y marcadores de linaje T: CD2, CD3, CD5, CD7, CD4, CD8.
Citogenética: en un 60 o un 85% de los casos sí tienen implicaciones pronósticas. En un 30% de los pacientes adultos se encuentra la traslocación entre el cromosoma 9 y 22, que es el cromosoma Filadelfia, igual que en la leucemia mieloide crónica, y confiere mal pronóstico. Permite diferenciar grupos de riesgo según la anormalidad: favorable cuando tenemos la traslocación entre el 12 y el 21 con hiperdiploidía (que tiene más de 50 cromosomas); un riesgo intermedio en el que el cariotipo va a ser normal; y un desfavorable con la traslocación entre 9 y 22, traslocación entre el 8 y 14, traslocación entre el 1 y 19, traslocación entre el 4 y el 11 con hipodiploidía (con menos de 50 cromosomas).
La principal línea de investigación molecular de la leucemia linfoblástica aguda es la fusión génica BCR-ABL, que corresponde a la traslocación entre el 9 y el 22, la cual a veces no se detecta mediante cariotipo convencional. La PCR y la PCR en tiempo real son métodos más sensibles e incluso se utilizan para monitorizar la respuesta terapéutica. Los pacientes con esta translocación constituyen un grupo diferenciado en el tratamiento de la leucemia linfoblástica aguda.
El estudio medular recomendado se debe realizar citometría de flujo para la reconfirmación diagnóstica de la leucemia aguda y asignación del linaje. Y de aplicarse un enfoque estandarizado, EuroFlow. Idealmente, adicionar estudio de ADN y detectar hiper o hipodiploidías en caso de cariotipo fallido. Otros marcadores de utilidad pueden ser el CD66c, que es frecuente en la leucemia linfoblástica B con cromosoma Filadelfia positivo, y otras. La citogenética, el cariotipo convencional y FISH se pueden utilizar. Y biología molecular con estudio de genes de fusión más importantes por PCR como el BCR-ABL y otros menos frecuentes.
Los factores de riesgo adverso en la LLA son: la edad mayor a 35 años, una leucocitosis al debut que sea mayor a 30,000 en la LLA-B y mayor a 100,000 en la LLA-T. Inmunofenotipo: vamos a ver que la leucemia linfoblástica aguda con característica de célula T precursora temprana es adversa. Genotipo: hipodiploidía, mutaciones, distintas mutaciones, reordenamientos, alteraciones de cromosomas, amplificaciones de cromosomas, distintas alteraciones y cariotipos pueden involucrar esta patología adversa. Y cuando hay enfermedad mínima residual mayor a 0.1% postinducción, o sea, no hay mejora en la destrucción, digamos, por la quimioterapia de las células.
La enfermedad mínima residual o medible. Enfermedad mínima medible es la persistencia de un clon clonal de células en niveles bajos durante o posterior a finalizar el tratamiento de inducción, consolidación o mantenimiento. Es el factor pronóstico más importante por su asociación con las recaídas y es la respuesta precoz al tratamiento. ¿Cuáles son las razones para emplear la detección de la enfermedad mínima residual en leucemia aguda? Establecer un estado de remisión completa más cercano a la realidad a través del empleo de metodología objetiva y sensible. Optimizar el tratamiento postremisión y predecir resultados. Identificar la recaída temprana y anticipar una conducta terapéutica rápida. Monitorear de manera segura al paciente postrasplante y emplear dicha información como objetivos terapéuticos para lograr acelerar las pruebas y la aprobación de medicamentos. Esto ha llevado a un cambio en el concepto de remisión completa, la cual se realiza en función de la enfermedad mínima residual y no del número de blastos en médula ósea como se hacía antes. Lo que se hacía era contar los blastos en médula ósea. Ahora se realiza en la enfermedad mínima residual. Refleja las características genéticas de los blastos, las características farmacodinámicas y farmacogenéticas del paciente y el efecto de la quimioterapia sobre las células.
En pacientes menores de un año, el pronóstico es un pronóstico claramente peor que el resto de los pacientes. Y en pacientes que tras las primeras cuatro o seis semanas que dura la inducción no presentan remisión completa, hay una alta tasa de recaída y supervivencia libre de enfermedad muy reducida.
¿Cuáles son los métodos para evaluar? El empleo de técnicas suficientemente sensibles que detecten la presencia de células leucémicas a niveles de 1 por 10 a la 4 o a la 6 leucocitos en comparación con los evaluados por morfología. Es importante conocer las técnicas disponibles y sus límites de detección. Dos metodologías más utilizadas son la citometría de flujo multiparamétrica y la reacción en cadena de polimerasa en tiempo real. Otras: la PCR digital en gota y la secuenciación de segunda generación.