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Infiammazione. In questo video cominciamo a parlarne davvero. Partiamo dall'attivazione del processo infiammatorio. La domanda che tutti dovremmo farci quando parliamo di attivazione dell'infiammazione è: da un lato, quali segnali sono capaci di attivare l'infiammazione e, dall'altro, quali recettori sono predisposti a leggere tali segnali?
In questo breve video facciamo dei cenni sui segnali di danno, nozione che sarà completata nei prossimi, quando parleremo dei recettori capaci di percepire questi segnali di danno. Ma dal momento che oggi cominciamo a parlare davvero dell'infiammazione, occorre definirla. L'infiammazione è una risposta di difesa innata e non acquisita, predisposta alla rimozione del danno e, in ultimo, anche alla sua riparazione. L'infiammazione non è solo un fenomeno distruttivo, in quanto essa è capace anche di avviare i fenomeni riparativi.
Il danno contro cui l'infiammazione si innesca può essere di vari tipi. Ovviamente, abbiamo il danno infettivo, ma è danno anche la rottura delle cellule, nonché uno stress fisico a cui il tessuto può essere sottoposto. E infine, il danno capace di attivare l'infiammazione è anche quello mediato dallo stesso sistema immunitario.
Esistono due forme di infiammazione principalmente: l'infiammazione acuta e quella cronica. L'infiammazione acuta dura minuti, ore, al massimo qualche giorno, mentre l'infiammazione cronica dura settimane, mesi, anni. L'infiammazione acuta è una forma molto essudativa, cioè il tessuto colpito produce una gran quantità di essudato, che è il risultato della aumentata permeabilità vascolare. Il liquido che si forma quindi in infiammazione non è nient'altro che un derivato del plasma. Invece, in corso di infiammazione cronica, questo fenomeno non esiste ed è invece molto maggiore l'infiltrazione cellulare. A proposito di cellule, l'infiammazione acuta fa ricorso principalmente a una risposta neutrofila, mentre nell'infiammazione cronica è molto più comune trovare linfociti e macrofagi, che sono cellule capaci di risposte più elaborate.
Ma torniamo al discorso di oggi: segnali di danno. I segnali di danno possono essere percepiti sia dalle cellule infiammatorie specializzate, come appunto linfociti, macrofagi e cellule dendritiche, ma anche dalle cellule tissutali in generale, poiché l'infiammazione non deve partire per forza da delle cellule competenti. Altrimenti, è probabile che si attiverebbe troppo tardi. Chi attiva l'infiammazione di solito sono le cellule tissutali non specializzate. Nell'immenso, i segnali molecolari associati al danno cellulare, mentre i PAMPs sono i segnali molecolari associati ai patogeni. Parleremo meglio dei PAMPs nella prossima lezione, quando analizzeremo vari recettori capaci di identificarli.
I DAMPs, invece, sono segnali che vengono dall'interno. Sono segnali che possono essere rilasciati dalle cellule morte o che possono essere prodotti e secreti secondo la classica via della proteosintesi, reticolo endoplasmatico, apparato di Golgi, per capirci. Ma sono considerabili DAMPs anche alcune molecole di segnale espresse dalle cellule dendritiche per attivare altre cellule infiammatorie. E, in ultimo, alcune molecole appartenenti a questo settore sono capaci di indurre la riparazione tissutale, che è l'ultima fase dell'infiammazione.
Capiamo quindi come la classe dei DAMPs sia estremamente eterogenea. Per questo è stata divisa. Abbiamo DAMPs costitutivi, che sono tutte quelle molecole rilasciate dalle cellule danneggiate, quindi prodotte passivamente. Questi DAMPs sono rappresentati, ad esempio, dalle purine e dall'acido urico. Sono molecole che si devono trovare solo nelle cellule. Se si trovano fuori dalle cellule, vuol dire che le cellule sono state rotte. Purine e acido urico sono capaci di attivare il sistema purinergico. Recettori, ad esempio, molto implicati in questo sono il P1, il P2Z e il P2X7, che sono capaci di indurre la degranulazione dei mastociti e quindi il richiamo di un infiltrato infiammatorio, nonché la vasodilatazione.
Poi abbiamo anche le Heat Shock Proteins, che sono capaci di attivare le cellule dendritiche. Stesso discorso: vengono rilasciate dalle cellule danneggiate, non sono presenti normalmente nell'ambiente tissutale. Allo stesso modo, il DNA e l'RNA, sia nucleare che mitocondriale, sono dei potenti segnali infiammatori. Più specifico è il gruppo di proteine S100, un insieme di proteine capaci di legare il calcio e che regolano trascrizione, omeostasi del calcio e le reazioni di fosforilazione a livello cellulare. Queste proteine hanno otto domini ad alfa elica e sono forti segnali infiammatori, poiché non si devono mai trovare al di fuori delle cellule.
Un discorso un po' più avanzato va fatto per HMGB1, proteina che rimodella la cromatina. Anche questa dovrebbe stare solo nelle cellule, quindi se si trova fuori è perché le cellule sono state rotte. In realtà, si è visto come le cellule ematopoietiche staminali siano in grado di cerniera attivamente come segnale.
Esistono poi dei DAMPs modificati, che non sono costitutivi, nel senso, non vengono rilasciati solo dalle cellule morte, ma si formano a seguito dell'azione di alcuni enzimi. Un esempio di enzima capace di indurre questo tipo di DAMPs è l'insieme delle proteasi lisosomiali che cimano le paransolfati. Le paransolfati, assieme all'acido ialuronico, quando viene frammentato, funge da forte segnale infiammatorio ed è capace di attivare soprattutto le cellule dendritiche. Il motivo è che se un componente base della matrice viene fortemente frammentato, vuol dire che c'è un danno sufficiente per richiedere l'intervento dell'infiammazione.
In ultimo, esistono DAMPs inducibili. Questi sono prodotti solo attivamente. L'interferone di tipo 1 viene prodotto da numerose cellule, non solo dalle cellule immunitarie, e attiva in maniera eccellente le cellule dendritiche e i macrofagi. Allo stesso modo, i radicali prodotti da macrofagi e neutrofili durante l'infiammazione fungono da DAMPs, in quanto normalmente non dovrebbero essere presenti nei tessuti. Altro DAMP molto particolare è il CD40 Ligand, che viene espresso come segnale costimolatorio dalle cellule dendritiche per potenziare l'attivazione dei linfociti B.
In ultimo, abbiamo il TNF-alfa e l'interleuchina-1, che sono le citochine infiammatorie primarie prodotte da cellule T e cellule dendritiche attivate. Sono dei veri e propri segnali associati al danno, poiché sono le prime citochine a essere prodotte in corso di infiammazione. E, oltretutto, possono essere prodotte anche da cellule non specializzate.
Con questo, abbiamo visto i principali segnali di danno di tipo endogeno. Nel prossimo video cominceremo a parlare dei recettori dell'infiammazione e dei loro ligandi, facendo luce anche sui PAMPs.