Bom dia. Atropelando tão pouco acelerada. Então, bom dia a todos. Hoje a gente vai ter nossa primeira aula de Patologia. Essa aula era para ter acontecido em janeiro, mas enfim, infelizmente não tive como. Então, hoje a gente vai ter, nós teremos duas aulas: uma agora de manhã e uma à tarde. Tá? Então, vamos lá. Eu vou compartilhar aqui para a gente começar. Se por acaso o som ficar ruim ou parar de compartilhar a imagem, ficar falhada, eu peço que vocês me avisem, porque quando a gente compartilha, não consigo mais ver o chat. Então, vou até diminuir aqui a caixinha com as imagens.

Na primeira aula de Patologia, a gente vai dar início, né, no primeiro capítulo. Aliás, o primeiro capítulo depende de acordo com o livro, mas nos primeiros temas, a gente vai começar a falar dos processos de lesão e de adaptação celular que ocorrem no organismo frente aí algumas situações, né, patológicas que podem ocorrer de forma geral. Aqui, nesse primeiro capítulo do livro de Patologia, eu tô utilizando do Robins. Para quem reconhece ou não, eu vou até mostrar para vocês aqui a versão que eu estou utilizando, uma versão mais atualizada, só para vocês saberem. Esse daqui você está parecendo sim. Aí, então, todos os conteúdos das nossas aulas, eles são tirados deste, incluindo também as imagens. Eu tenho uma versão online dele. Nas imagens, as micrografias histológicas são todas retiradas deste livro.

Então, vamos começar a gente falar especificamente das lesões, das adaptações celulares. A gente precisa entender, fazer uma breve introdução da Patologia, né, de uma forma geral. Patologia é estudo do sofrimento e vai, obviamente, abordar aí quatro grandes áreas, né, ou tópicos, vamos dizer assim. Então, a etiologia, que são as causas da doença. Então, anormalidades genéticas, desequilíbrios nutricionais, trauma, anormalidades imunológicas, infecções, toxinas, ou seja, tudo que é possível de causar, né, um desequilíbrio na homeostase do organismo, levando ao desenvolvimento de uma doença. Logo, a partir desse pontapé inicial, né, dessas vidas causas da doença, todo o processo patogênico, ou seja, quais são os mecanismos daquela doença, né? Mecanismos celulares, vasculares, moleculares, genéticos, ou seja, sempre do macro ao micro, tentando entender desde os princípios bioquímicos, moleculares e genéticos até a manifestação, né, nos tecidos, nos órgãos, nos sistemas e tudo o que vai acarretar diante dessas alterações. Nem aí está falando de alterações bioquímicas e estruturais. Todas essas alterações que são causadas, causas da doença, disfunções e, consequentemente, vai levar à manifestação clínica, né, com sinais e sintomas e doença. Mais para frente, quando a gente chegar nas aulas de carcinogênese e compreender o desenvolvimento, a tumorigênese, é o momento das manifestações clínicas, né, dos sinais e doenças que o indivíduo, ele de fato percebe. Isso não tô falando, tô falando de indivíduos sem um acompanhamento clínico, né, de repente percebeu alguma coisa e foi verificar e é um desenvolvimento tumoral, né? E a gente vai observar que essas manifestações, ela já começaram há muito tempo antes, mas elas não são percebidas pelo indivíduo. Então, todo esse processo é muito importante: clínica, sinais, doenças e etiologia, patogenia e toda essa modificação molecular, morfológica nas células, tecidos e órgãos é o que abrange o universo da Patologia.

Esse livro de Patologia que eu mostrei para vocês, os primeiros capítulos, ele é uma abordagem geral, né, de falar de adaptação celular, lesão, inflamação aguda e crônica, reparo, distúrbios hemodinâmicos, movimentos neoplásicos, tudo de uma forma geral. Depois, né, continuando no livro, ele vai dar introdução, então, à Patologia do sistema. Não sei se vocês vão ter acreditado que sim, mas aí já é com outro, então, comigo, com o professor Thiago. Futuramente, vocês serão de introdução da Patologia geral. Vamos falar agora especificamente, né, dos processos de lesão celular reversível e irreversível e todo o processo de adaptação de organismo em vai desenvolver frente àquela modificação. A gente sabe, né, no ambiente normal, obviamente, as células, elas interagem, né, com o ambiente. Então, tá sempre no processo de modelação, a gestão da estrutura, né, a sua função, tudo no sentido de acomodar todas essas demandas, essas demandas, alterações, os estresses provocados, né, pelo próprio metabolismo celular, né? Então, para a gente recapitular, a célula, todo aquele a barreira de membrana biológica, ela vai limitar os espaços. E essa celular no espaço entre, a gente vai ter todas as organelas trabalhando na fisiologia no mercado livre celular para manter uma homeostase, né? Quando a gente fala assim: "Ah, eu não tenho equilíbrio", não necessariamente o equilíbrio é uma coisa linear. A gente sabe que o organismo, ele tá em constantes desafios e as células vão trabalhar como um todo para manter o seu padrão de regularidade frente àquelas modificações.

Então, como esse meio intracelular, ele é regulado, né? E tem da permanecer numa constância, a gente denomina todo esse estado de homeostase. E aí, então, frente ao estresse etiológico, é uma alteração, uma sobrecarga ou uma condução que seja potencialmente prejudicial, e a gente pode falar de privação profissional, déficit de oxigênio, depressão de ATP no sentido de moléculas energéticas, dentre outras modificações que podem levar ao estresse celular. Todo esse organismo pode sofrer uma adaptação para justamente tentar fazer com que o organismo continue mantendo os processos fisiológicos e metabólicos, mesmo diante daquela situação no organismo, né? Então, é um novo estado que pode surgir no sentido de preservar a viabilidade. Mas aí, a gente tem um ponto crucial, né, que é importante a gente sempre em mente: esse estímulo, por mais que seja prejudicial, e o organismo sempre vai trabalhar no mecanismo adaptativo, a gente tem um limite, né? Ou seja, até que ponto esse estímulo é contínuo e essa lesão, ela possa ser reversível, né? E em qual momento esse estímulo prejudicial faz com que essa célula mude, né? E passa de uma lesão reversível para uma lesão que é irreversível. E aí, frente a uma lesão irreversível, o organismo, ele tem duas saídas, né? Que é a morte celular. E aí, essa morte celular, ela pode se dar de formas fisiológicas, né? No processo de apoptose, comumente conhecida como morte celular programada, ou necrose, né? Então, se a capacidade dessa adaptação, ela exceder esse limite, ou esse estresse, né, ele foi muito intenso, de forma muito prejudicial para o organismo, a gente vai ter um processo de desenvolvimento de uma lesão celular.

Então, deixa eu pegar aqui. Então, essa figura, ela exemplifica, né, de uma forma bem didática, esses processos. Então, célula normal recebe um estímulo que é prejudicial. Até um determinado momento, essa lesão, ela pode ser reversível, né? O organismo, ele vai trabalhar para reverter esse processo, finalizar esse estímulo prejudicial. E aí, a gente tem todos aqueles mecanismos de ativação do sistema imune, dependendo do processo, dependendo do estímulo que vai correndo, enfim. Sendo essa lesão, se a lesão for possível ser revertida, OK, o organismo vai dar continuidade. Sendo muito intenso, né, a lesão, tá sendo progressiva, a ponto que ela passa por um processo de invencibilidade. Nós temos então dois mecanismos distintos, né, de morte celular, que vai combinar nas duas principais, dois principais tipos de morte celular.

E aí, então, a gente tem algumas possíveis causas, né, dessa lesão celular. Então, hipóxia e isquemia, né, que seria a privação de oxigênio, privação de nutrientes, acúmulo de resíduos metabólicos, quando a gente tem aqueles processos, né, de limpeza celular, de autofagia, de bem no funcionamento dos lisossomos, né? Fiz de uma forma bem genérica, que poderia dizer que é uma organela que está associada aos processos de reciclagem de células envelhecidas e produtos metabólicos, enfim, fazer aquela "gostosa" de todo aquele resíduo, ainda celular e até resíduo mesmo de células envelhecidas, a sua capacidade metabólica e que vão passar por um processo de reciclagem. Isso de uma forma bem superficial. Nutrientes, de acúmulo de resíduos metabólicos podem levar ao processo de lesão celular, assim como também toxinas, né, que podem ser encontradas diariamente no meio ambiente, e a gente pode falar de poluição do ambiente, a utilização de inseticidas, de agrotóxicos de forma descontrolada, amianto, monóxido de carbono, o máximo de cigarro, etanol, drogas. E aí, a gente, dentro dessa questão das drogas, a gente pode falar tanto brasileiro, tanto que são listas, como muitos cargos, muitos medicamentos utilizados sem critério, podem também levar lesões com relação à toxicidade celular. Podemos ter também agentes físicos como trauma mecânico, temperaturas extremas, radiação, choque elétrico, dentre outros. Aqui são apenas em alguns pontos, a gente poder compreender se são amplitude, né, de causas possíveis. Como vírus, bactérias, fungos e protozoários, então, nós temos aí uma grande, um grande leque de possíveis causas de lesão celular, né? Temos também reações imunes. E aí, a gente tem aquelas reações de hipersensibilidade alérgica, doenças autoimunes, reações inflamatórias. Durante todo esse processo, nós passamos da pandemia, né? O quanto a reação inflamatória exacerbada acabava sendo prejudicial também no organismo, piorando o quadro de muitos pacientes, né? Então, o processo inflamatório, ele é fundamental para o nosso organismo, mas dessa reação, quando ela passa a ser uma reação inflamatória muito intensa, né, muitos assim dada todo esse os produtos metabólicos oriundos do processo inflamatório, eles também trazem prejuízo para o organismo, os tecidos como um todo. Néticos metabolismo, desequilíbrios nutricionais e o processo natural do organismo, que é o processo de envelhecimento. E aí, a gente tem essa essência celular que vai levar a uma diminuição na capacidade de resposta. A gente pensar que no processo de envelhecimento, né, que ocorre naturalmente, a gente tem uma diminuição da resposta do sistema imune e, obviamente, aí as pessoas acham isso mais idosos, têm uma tendência a serem mais acessíveis a determinadas doenças, até pela diminuição da singularidade da medula óssea. Para quem teve aula comigo lá nas bases, né, lá no início, quando a gente falou do processo de hematopoiese, surgimento das células sanguíneas, da célula de defesa, nós vimos que a capacidade de produção dessas células, ela vai diminuindo, né? Então, ela vai sendo substituída por qual é o processo de envelhecimento? Essa capacidade é um processo natural do organismo.

Bom, e aí nós temos uma sequência de eventos que vão compreender essa lesão e morte celular, né? Como eu mostrei para vocês lá no início, quando a gente está à frente uma lesão celular reversível, né, esse é o estágio da lesão que a função da célula é educada e a morfologia celular, ela também é lesionada, mas ela ainda tem a capacidade de retornar, né, à sua normalidade, cada sistema, ele seja retirado, esse sistema prejudicial, seja removido do organismo. Então, a gente tem a célula normal passando por um processo de lesão reversível, e a gente tem um processo de recuperação. Ao longo desse processo, que parada desse tipo social e recuperação dessa célula, a gente tem algumas modificações, mas que ainda são celular, né? Seja um aumento dessa célula, desses componentes celulares, justamente pela falha no desenvolvimento natural das funções determinadas organelas, principalmente retículo endoplasmático e mitocôndria, né? Também que vai levar aí a processos de falha, vocês bombas iônicas, que são dependentes aí da produção de ATP, ou seja, tenta sem capacidade de manter ao eu fazia, né? E essa dificuldade da manutenção dessa formas de ônibus tem como se a célula aumentasse de tamanho, justamente por conta dessa entrada, né, de líquidos do meio entra no meio. Essa desculpa para o meio entra, fazendo com que a célula aumente. Ela é feita. Temos também o aparecimento de figura de meninas bolhas na membrana, né, que bom que fazem parte desse processo. E aí, é só a instabilidade membrana. Se existir uma prejudicial por retirado, essa célula consegue ativar e fazer com que ela volte à sua normalidade. Porém, se existir uma prejudicial, ele não for envolvido, ou seja, a gente tem uma progressão na lesão, toda aquela instabilidade de membrana, instabilidade vamos da bombônica, a gente vai levar então a um processo de morte celular. E aí, a gente está falando aqui de movimento de membrana, né, rompimento das organelas, extravasamento esse conteúdo intercelular no tecido, né? E aí, a gente vai ter o movimento dessa desse conteúdo intracelular e esses conteúdos sendo despejado, vamos dizer assim, né, no tecido. A gente vai ter então toda mecanismo de sinalização do organismo de um processo inflamatório e vai levar à morte, lá, possivelmente, independente, dependendo da intensidade desse estímulo, por necrose, né? Então, a gente tem essa lesão celular e ainda pode ser reversível. A célula vai migrar à morte celular por necrose. Caso a gente tenha movimento celular e desencadear, é uma, uma outro tipo de morte, quando a gente tem a integridade dessa célula, ainda está mantida, né? Não é uma lesão tão intensa a ponto de desencadear um processo de morte celular. É importante a gente ter em mente que sempre que eu tenho mortes, necrose, obrigatoriamente, eu tenho processo inflamatório ocorrendo naquele tecido, ainda que seja um processo inflamatório não tão intenso, mas o processo inflamatório, ele está ali. Então, de membrana, desequilíbrio das bombasiônicas, rompimento das membranas das organelas celulares, rompimento nuclear, morte e necrose, extravasamento conteúdo celular nos tecidos, desencadeamento de um processo inflamatório.

Bom, e aí a gente tem alguns critérios que são considerados, né, na questão da irreversibilidade da célula. Então, a lesão celular até aquele determinado ponto, como eu comentei com vocês. Então, a gente quando a gente tem perda da penalidade seletiva da membrana, né? Ou seja, a membrana já não está tão estável, já começa a ter um desequilíbrio na questão da do que entra, do que sai da célula, destruição esse símbolo das proteínas, também vai levar minha célula para a morte. Bom, e aí a gente tem algumas principais com relações morfológicas, né, no caso, dor com relação à lesão celular reversível, que é a trimestração celular e alteração gordurosa, tá? Então, a gente tem uma sequência, né, uma figura. A gente tem aqui mais nessa primeira foto micrografia, a gente está vendo a arquitetura estrutural desse tecido, não seja da íntegra. A gente consegue observar delimitação, não membranas, aqui a característica do núcleo, africanas. E nas outras formas, a gente vai ver, a gente consegue observar as diferenças na lesão celular. Tanto uma inflação, ela é comente observada na lesão celular, porque ela está associada a maior permeabilidade membrana, né, como eu falei para vocês, nos equilíbrio nesse processo de penalidade seletiva, e é uma das principais funções da membrana plasmática, né, controle do cliente sai esse conteúdo do meio interno. Então, quando a gente tem começa a ter uma perda nesse processo penalidade, um desequilíbrio das ondas biônica dessa célula, começa a ficar mais inchada, né, uma forma mais, mais comum, ou seja, ela começa a ficar com defeito. Isso pode ser difícil de visualização na microscopia óptica, mas quando a gente olha para o órgão de uma forma macro, a gente consegue observar aumentado, né? Tem características diferentes no padrão de normalidade. E aí, quando a gente tem, né, essa lesão afetando muito as células em um órgão, pode ter um processo de palidez por conta da compreensão dos capilares, seja órgão, fica mais pálido, um aumento do peso do órgão. E aí, no exame microscópio, a gente começa a observar a presença de pequenos vacúolos, como se fossem espaço vazios entre a arquitetura celular do tecido, né, justamente por conta da entrada de líquido nessas células. E aí, esses vacúolos, eles se apresentam, né, de formas pequenas, para dentro. E é esse padrão de lesão, por enquanto, ainda não é letal, ele é chamado de alteração e ou degeneração vacuolar. Já as alterações Gordurosas, a gente vai ter no processo de aparecimento de vacúolos lipídicos, né, com conteúdo de triglicerídeos nos propus. Então, a gente consegue observar aqui, ó, túbulos renais normais, normalidade, arquitetura tecidual presepada. Aí, nós temos uma lesão isquêmica, né, que ainda reversível, ou a gente começa a observar pequenas bolhas, né? E também por conta da degradação do RNA, essa célula começa a ficar com padrão mais acidófilo, né? E aí, a gente tem então o que a gente chama de células erros enofílicas, né? Que lembra que a coloração histológica padrão de hematoxilina, elas têm afinidades, né, para cada especificamente celular, né? Então, a gente tem características básicas e eosinofílicas em células, justamente por isso que a gente consegue fazer a visualização microscópica. E aí, por conta da degradação do RNA, esse citoplasma, que tem uma determinada característica, ele começa a ficar mudar, né, com padrão mais erros e uma pílico. Então, a gente consegue observar essa característica, justamente também com maior aumento dessas células, por conta já a lesão passou por processo, não é mais reversível, essa célula migrar de acordo com o padrão de lesão, né? E com estímulo prejudicial por necrose, e a gente começa a observar então uma pedra nuclear. Olha que a gente consegue ver aqui, como se fosse um só um acabou do núcleo, né? Já não é mais tão orado, tão intenso como a gente observa nas células anteriores. Começa a observar também fragmentação dessas células e extravasamento os conteúdos. Lembrando que isso aqui vai estar sempre associado com um padrão e inflamatório, né? A gente tivesse com essa lâmina total ali no microscópiosódio, presença, né, de células inflamatórias ali, que vão fazer parte desse processo. Tudo bem, pessoal? Vocês podem interromper a qualquer momento. Bom, então, a gente tem esse gráfico, né, um defeitos da lesão frente à duração, então, e obviamente o declínio dessa função celular. Então, conforme essa duração dessa lesão, ela vai aumentando, a função celular, ela vai caindo, né? Até o ponto que essa lesão, ela ainda é reversível e passa para um processo de lesão celular irreversível. E aí, a gente tem então, quais os efeitos, né? Morte celular, alterações outra estruturais, alterações que são visualizadas à microscopia ótica e também morfológicas e marcos costas entre essas lesões, conforme elas vão ocorrendo. Nessas alterações, elas podem ser vistas tanto na macro quanto na missa.

Então, nós temos alguns mecanismos que compreendem essa lesão e essa morte simular. Nós temos então a lesão celular que vai levar à morte por necrose. E aí, a gente está falando de um tipo municipal, mecanismo bioquímico dessa lesão por hipóxia, isquemia, e vai levar a uma depressão dos níveis de ATP, justamente, né? Por afetar a função mitocondrial, né, que está relacionada à produção de moléculas energéticas, com utilização de glicose, redução do oxigênio molecular, e vai desencadear todo aquele processo, né, do ciclo de crédito, consolidação dativa, que vai fazer a produção de ATP, né? Diadema usina de glicospatos gene. Quando eu tenho uma depressão, né, nesse ATP, obviamente, eu vou ter uma queda nas funções que são dependentes de energia e vai me levar uma lesão celular e um processo de depósito. Ele estabilidade. [Música] Nessa células de exercer a tua função, que é uma função fundamental aí nas células eucariotas. Temos também a múltiplos estímulos nocivos associados a lesões mitocondriais, justamente no processo fisiológico normal de produção de ATP. A gente tem uma produção dos pés reativas de oxigênio pela mitocôndria no seu processo metabólico normal, mas essa produção dos testes reativas de oxigênio, né, a gente tem associado a isso o nosso mecanismo de defesa enzimática, através de enzimas como catalase, superóxido desmontado, as a família do Cromo, a gente tem também que são enzimas que vão degradar essas espécies reativas de oxigênio, mantendo um padrão. Essa produção dos testes sem utilizar oxigênio e a minha defesa entre Março do organismo, ela trabalha em conjunto para manter essa homeostase. Ao passo quando eu tenho um desequilíbrio nessa balança, onde também a produção dos testes reativas de oxigênio, ela é maior do que o mecanismo de defesa enzimática, eu vou começar a ter então danos celulares, mudando celulares, danos ao DNA. A gente sabe que as espécies de oxigênio, elas são deletérias, elas trazem prejuízo, né, o nível dos três antes da ativos. Por isso que eu tenho essa minha capacidade enzimática que trabalha junto, né? Quando eu tenho mais estabilidade dos mecanismos, eu tenho um aumento dessas espécies reativas de oxigênio, que vai levar, consequentemente, a dano aos lipídios, proteínas, ácidos. Temos também, né, preenche a essas lesões por mutação, por estresse o lar, ou algumas infecções que podem levar uma instabilidade no meu retículo endoplasmático. Tô falando da organela, né, que está associada ao processo final de produção das proteínas. Vamos recapitular, né, o fluxo da expressão dele. Quando eu tenho DNA, RNA mensageiro, formação de proteínas, né, lá com pelo Tribulus Livres, essa proteínas sintetizado, muitas vezes, ela precisa passar ainda por alguns processos e repassar por um processo de dobra dessas proteínas para que ela possa exercer a sua função, né? Lembrando que a gente tem problemas primária, secundárias, terciárias e quaternárias, que está relacionado à característica morfológica e estrutural dessa proteína, né? Estão falando de alfa, e folha aberta, lembre-se dessas características das proteínas. Quando eu tenho uma instabilidade no meu retículo endoplasmático, eu posso ter uma falha nesse processo de dobra dessas proteínas. E aí, eu vou ter um acúmulo de proteínas que não vão exercer a sua função de forma correta. Nesse nesse momento, eu tenho proteínas, né, outras proteínas que fazem uma verificação no sistema, né, que são as proteínas, os mecanismos de reparo. Esses mecanismos de reparo, né, vão fazer aquele cheque, aquela checklist para verificar, tá tudo OK? Frente a algo que não está correto, vai acionar o mecanismo de reparo própria da célula. Se tiver tudo certo para que essa célula seja essa proteína, ela seja reparada, a célula vai encaminhar o seu processo naturalmente, aquela proteína vai ser separada, vai ser tudo, vai ser reorganizado para ela cumprir sua função. Caso não seja possível, isso vai levar a uma exclusão essa proteína, uma fagocitose pelos mecanismos próprios da célula. Caso esse acúmulo seja intenso e a célula não consiga ativar esses mecanismos de reparo, a gente tem então os próprios mecanismos de morte celular sendo ativados daquela célula para que ela entre a apoptose. É uma morte celular que a gente diz que é a morte celular fisiológica. A mesma forma acontece quando a gente tem aqui dano ao DNA, né? Por radiação ou outros tipos de lesão, e também não acionar os meus mecanismos de reparo. Caso seja possível reparo naquele material genético, a célula continua o seu processo. Caso esse mecanismo de reparo não seja possível, ou muitas vezes ele esteja montado, a gente tem então encaminhamento essa célula para morte celular. E o outro mecanismo de lesão em maior celular, que são aquelas causadas por infecções e distúrbios imunes que vão acionar os meus processos inflamatórios. E aí, então, todo esse processo inflamatório, ele pode ser intenso para o meu organismo, né? Por conta da liberação de muitas citocinas e quimiocinas inflamatórias e até mesmo por conta do próximo do próprio processo desenvolvido pelo agente patogênico, vai ter aí o processo de liberação de moléculas tóxicas. Essas células pode encaminhar para necrose ou para a apoptose. Lembrando sempre que necrose sempre tem um processo inflamatório associado, OK?

Então, aqui a gente tem os principais mecanismos bioquímicos e os locais de dano, né, na lesão celular, e a gente tem uma variabilidade de causas e mecanismos que vão levar. A gente pode ter uma sobreposição, pode contribuir aí para a morte celular. Vamos lá, então. Hipótese isquemia, está falando, né, com relação à deficiência de oxigênio, que vai levar falhas das vias metabólicas que são dependentes de ATP, em última análise, a morte singular. Então, vou estar falando da da célula que ela é submetida a um processo de hipóxia, né? Ela não vai morrer imediatamente, ela vai passar por um processo. E aí, esse processo, essa passagem, sequência de evento, vai ativar alguns mecanismos que são compensatórios, né? Esses mecanismos são induzidos por fatores de transcrição, né, especificamente pelo fator H e F1, e é uma, um fator de transcrição de uma família, né, que são fatores induzidos por hipótese. Então, a gente tem mecanismos, né, no nosso organismo que detectam essa depressão aí de tanto de nutrientes que vai levar desencadeamento aí de mecanismos compensatórios. Então, essa família, né, esse fator de transcrição da família, e vai estimular a síntese de várias outras proteínas no sentido de compensar aquele déficit, tudo para fazer com que a célula possa sobreviver naquela situação de hipóxia, né? E aí, um dos mecanismos é um processo de angiogênese, que é o estímulo da criação de novos vasos sanguíneos para tentar aumentar o fluxo sanguíneo no sentido de fornecer maior, fornecer mais oxigênio para aquela célula. E aí, então, essa esse fator pela hipótese vai estimular, né, o VGF, e é um fator de crescimento vascular endotelial, e vai levar aí ao desenvolvimento, serão estimulados a ser criado para que essa célula tenha sanguíneo no sentido de elevar os níveis de oxigênio e acabar com a hipótese. Além disso, tem outros proteínas induzidas também pelo fator induzido pela epóxi, e vamos encadiar alterações adaptativas. Lembra que o nosso organismo, ele vai sempre tentar se adaptar àquele novo padrão que está surgindo, né? Caso não seja possível adaptação, a célula vai entrar no processo de morte, mas até isso ocorrer, a gente tem todo o mecanismo adaptativo próprio do organismo que vai ser ativado. Então, essas adaptações metabólicas, elas vão estimular a absorção de glicose e também a quebra, né, dessa glicose e armazenada através de um processo de glicólise, e vai também diminuir a conspiração, justamente para tentar fazer com que haja um mecanismo adaptativo naquela célula. Isso vai levar o quê? A glicólise anaeróbia, né, que vai gerar ATP na ausência de oxigênio, de forma utilizar essa glicose, e é derivada, né, do próprio processo circulatório e também dados estoques de glicogênio e intracelular da glicose que ela é armazenada glândulas quando nós células musculares. Então, a gente observa, tem todo o mecanismo adaptativo para fazer com que haja um aporte maior de dióxido, bem como também um aporte maior de ATP. E aí, se essa hipóxia, ela é persistente ou grave, né, no caso, também pensando no processo isquêmico, e em última instância, a gente vai levar a falha na geração de VTP e o esgotamento, né, dessa molécula energética na célula, que vai levar, obviamente, então, depressão JP mecatórios para poder fazer com que haja um processo adaptativo. Então, nessa imagem aqui, a gente vê, né, o processo de isquemia e vai levar a desequilíbrios mitocondriais. O organismo, no processo adaptativo, vai diminuir o processo de construções oxidativa e, consequentemente, diminui o processo de formação do ATP. E em contrapartida, a gente vai ter aula acionamento, né, e o recrutamento aí, no caso, dos estoques de glicogênio para que a gente tenha um processo de glicose anaeróbia. Lembrando, né, a gente está falando de um mecanismo de depressão de oxigênio, de hipóxia. Então, o meu organismo, ele vai começar a produzir, tentar produzir ATP por um processo que não necessite de oxigênio, e vai levar, obviamente, a diminuição do meu glicogênio para armazenado, ao aumento do ácido lático, que encontra a partida, vai ocorrer uma diminuição do meu PH ali do organismo. Então, é uma tentativa de adaptação, mas que também vai trazer alguns prejuízo no organismo. E aí, a gente tenta toda uma tentativa de manutenção desse PH, até porque a gente sabe que as proteínas não desempenhar suas funções dentro de um padrão de PH, e é um limiar para que elas possam trabalhar em organismo. Consequentemente, a todo esse processo de epóxi, isquemia e instabilidade nos processos de produção de ATP pela mitocôndria, a gente tem também uma diminuição, né, da função da fomos iônicas, mantém uma diminuição da bomba de sódio e vai fazer com que haja um aumento de cálcio intracelular. Esse aumento de cálcio intracelular vai levar ao desequilíbrio, né, em todo meu processo celular, como eu comentei com vocês lá no início, que é a tumefação da célula e também do retículo endoplasmático, perda, né, da capacidade da permeabilidade seletiva da membrana, instabilidade necessita o esqueleto e vai fazer com que comecem a surgir bolhas em toda essa super, né, da membrana plasmática das células. Ou seja, eu tenho todo um desequilíbrio, essa minha célula começa a passar por vários processos que são instáveis e que podem, que se não for você sabe esse estímulo, né, da hipótese da isquemia, essa célula vai entrar em morte celular, né? Então, a instabilidade da bombônica leva um aumento de fluxo de cálcio e, consequentemente, né, tem um aumento aí do aporte de líquido intracelular. Essa celular por meio intracelular, a gente tem um refluxo de potássio saindo dessa célula do terceiro, todo um padrão metabólico alterado, né? E aí, a gente tem então aqui do outro lado, com relação aos ribossomos, ou seja, uma diminuição na síntese proteica, né? Ou seja, aquelas proteínas, elas vão parar de ser sintetizado, o que a gente tem todo um outro processo ocorrendo, né, com as outras organelas dentro daquele espaço celular. Então, ocorrer a nível molecular, todo esse processo aqui no organismo para combinar na morte.

Lesão por isquemia e reperfusão, né? Então, muitas vezes, no órgão que ele passa por uma restauração de fluxo, né, ele passou por uma isquemia, por uma lesão isquêmica, mas aquele fluxo, ele é restaurado e a gente tem uma repercussão tecidual, né? Muitas vezes, essa restauração do fluxo precido que estava isquêmico, que é viável ainda, mas ele pode resultar no aumento da lesão celular, né? Que alguém chama de lesão de isquemia e reperfusão. E isso, ele é clinicamente importante, porque ele contribui de forma significativa para um dano tecidual, principalmente química miocárdica e cerebral. E aí, a gente tem os mecanismos relacionados a essa lesão, justamente é futuro pela presença aumentada na geração de espécies reativas de oxigênio. Todo aquele processo de reoxigenação, vai ele pode levar um aumento nessas espécies de oxigênio, e os meus mecanismos de defesa enzimática ainda não estão tão ativos, que a gente está falando de uma célula que passou por um processo isquêmico para fazer essa manutenção. Bem como também a gente tem aí, por conta da lesão mitocondrial, um aumento nesse processo da liberação dessas espécies, né? Então, a gente tem mecanismos que explicam essa exacerbação da lesão celular intensa por conta dessa reperfusão. Então, uma nova lesão pode ser iniciada durante o processo de rede de Nação pelo aumento da geração de oxigênio, está levado justamente pela lesão mitocondrial, que ela não vai conseguir fazer o processo natural, né? Você vai não consegue reduzir esse oxigênio da mesma forma que ela faria em situações normais, né? Porque é uma célula que passou por um processo de isquemia. Ao mesmo tempo, a gente tem os mecanismos de defesa antioxidante comprometido. Então, aquele desequilíbrio que eu comentei com vocês. Ao mesmo tempo, a gente tem uma infiltração lepositária que também contribui para esse dano celular, porque, né, quando a gente tem leucócitos invadindo o tecido, a gente tem liberação de mediadores inflamatórios que contribuem para essa lesão. Então, a inflamação que é induzida pela lesão isquêmica, ela pode aumentar quando a gente tem um processo de reprodução por conta desse fluxo de leucócitos e proteínas e vão levar a uma exacerbação desse processo. Consequentemente, né, a gente está falando de infiltrado inflamatório e ativação do sistema imune, a gente tem o sistema complemento, né? Sistema imune que contribui para essa lesão, porque, porque essas proteínas do sistema imune, eles vão se ligar, né? Eles podem se ligar lesionado ou aos anticorpos que foram depositados ali naquele tecido, é potencializando, né, essa lesão celular e esse processo inflamatório. Então, a gente tem um combo, né? A gente pensar nessa questão da lesão por isquemia e reperfusão, é um tecido que já está danificado com a sua mitocôndria. E aí, a gente tem, né, processo de redução de oxigênio danificado, nem estabilidade nos mecanismos de defesa enzimática frente ao aumento das espécies de oxigênio. Consequentemente, eu tenho infiltrado inflamatório migrando para esse tecido. Esse infiltrado inflamatório, naturalmente, por ser da sua função, vai ativar a proteínas, o sistema complemento e mediadores inflamatórios que vão ser liberados, potencializando a lesão celular.

Vamos falar então de geração e remoção das espécies reativas de oxigênio. A gente sabe que essas espécies, elas são produzidas por duas vias principais, né? Então, em pequenas quantidades no processo fisiológico, né, são aquelas reações de redução e oxidação que é o sistema redox que ocorre nos processos de respiração celular e produção de energia, mesmo falando das mitocôndrias, e também espécies reativas de oxigênio produzida pelos próprios leucócitos, né? Que bom que fazem parte aí do da defesa do nosso organismo, né? E aí, eu tô falando de produção de fagossomas e fargolisossomos, são fagócitos, né, que vão ter a sua função de defesa do organismo. Esses fagócitos, eles catalisam a geração de superóxido, e é que vai levar também a esse superóxido, ele converte em peróxido de hidrogênio, e peróxido de hidrogênio, que depois vai ser no processo de reação enzimática, ele é convertido num composto altamente reativo que é o hipoclorito. Até coloquei aqui, ó, principal componente de branqueamento doméstico, porque isso também ocorre no nosso organismo, só que ele, ele é convertido pela mielo Por oxidase, que está presente nesse propósito. Então, a gente tem esses dois mecanismos, essas duas principais, e vão produzir espécies reativas de oxigênio, só que, obviamente, a gente tem os mecanismos de remoção naturais e no processo fisiológico vão fazer com que ocorra esse equilíbrio e não seja tão, não traga tanto dano para o nosso organismo. Mas quando a gente está falando de uma célula que já está passando por um processo de lesão e tem esses mecanismos em desequilíbrio, a gente tem uma exacerbação da nesse desse processo inflamatório e desses mediadores e desses espécies de oxigênio que vão potencializar a lesão dessa saúde. E aí, a gente tem aqui uma tabela com as principais radicais livres. Então, superóxido, né, que vem da redução incompleta do oxigênio durante a circulação nativa, né? E por oxidase dos fagócitos, presentes dos leucócitos. E a gente tem mecanismo de remoção, que a conversão para peróxido e, consequentemente, vai ser convertido depois em água e oxigênio pela catalase e também pela superóxido desmontado. Em caso de emoção, não está funcionando de acordo, por conta de uma lesão celular lipídica, e também o peróxido de hidrogênio, principalmente a partir da supera dos peróxido pelas troncos peróxidos notáveis. A gente vai ter no mecanismo de remoção a conversão oxigênio desse peróxido e desse superóxido pela catalase e pela glutationa, pela cidade, e a gente vai ter então, no caso, efeitos patológicos, caso não haja essa conversão, essas espécies reativas de oxigênio que vão destruir aí célula também bem organismo, dentre outros como radical hidroxila, peróxido nitrito, e são todos produzidos, né, a partir daí de reações químicas. Um mecanismos de remoção, eles são convertidos para outras enzimas, né, que não volta esse dano tecido. Em caso de redução, mecanismos, efeitos danosos nas células, proteínas e o DNA. Então, basicamente, esse é um processo de erosão e de remoção das espécies.

Então, aqui nessa figura, a gente tem todo um processo de produção dessas espécies reativas e a remoção desses radicais livres, né? Quando eu tenho um defeito nesses mecanismos de remoção, a gente tem efeitos patológicos que vão levar a danos específicos. Então, peroxidação lipídica, danos na membrana, membrana, lembrando, lembrando que a membrana, né, ela tem uma bicamada lipídica, ou seja, os lipídios presentes nelas sofrem um processo de peroxidação que vão levar os danos nessa membrana, consequentemente, é uma instabilidade da permeabilidade seletiva e toda aquele processo. Quem já viu modificações de proteínas que vão levar a degradação e também a falhas na dobra estrutural dessa proteína e danos ao DNA, que podem ocasionar mutações e mutações. A gente sabe que elas são deletérias do nosso. Então, todos os efeitos patológicos polinização decorrentes desse processo de produção de espécies ativos de oxigênio, frente a um déficit na remoção desses radicais. Tudo bem, pessoal? Posso continuar aqui? A gente tem bastante conteúdo, tá? Patologia, por mais que seja uma Patologia geral, ela tem bastante conteúdo. E então, vou continuar aqui, tá tranquilo? Vamos lá.

Falando especificamente do estresse endoplasmático, né? Falando das obras das proteínas, aquela função, como eu já comentei com vocês, e aí o acúmulo dessas proteínas mal dobradas, né? Ou seja, o estresse endoplasmático vai levar à morte celular por apoptose, né? Então, se a gente tem aqui, deixa eu pegar de novo. A gente tem um estresse, né? As proteínas mal dobradas, a gente vai levar todo um ativação de mecanismos de reparo, né? De proteína chaperonas que vão levar a uma resposta adaptativa desse organismo. Se esse estresse, ele é muito intenso, a gente vai ter então a sinalização para que essa célula entre em morte celular, ou seja, tenho todo uma ativação de proteínas que fazem parte da família das proteínas da morte celular, que vai ativar essas caspases que vão quebrar essa, levar todo o desenvolvimento da apoptose, né? Pela formação de fragmentos que vão ser posteriormente fagocitados aí pelos mecanismos próprios das células, sem desencadear o processo inflamatório. A gente está falando aqui de morte celular por causa. Tá? Então, tem um limite, né? Para que esse estresse ocorra e essas proteínas possam ser aí recuperadas, ou essa célula entre no processo de morte celular. Então, e aí, caso a gente tenha uma falha nesse processo, a gente tem algumas doenças que podem ser causadas, né? Então, por proteínas mutadas que são degradadas, levando sua deficiência, fibrose cística. Proteínas mal dobradas que resultam na perda celular que é envolvida pelo estresse, pigmentosa, doença de qualquer, doença de Alzheimer, e causadas por mal proteínas mal dobradas, né, pela indução do estresse e, consequentemente, com deficiência funcional proteica, a gente pode ter então exemplos de doenças que podem ser causadas.

Falando agora de dano ao DNA, né? Lembrando que o DNA é o principal aí do nosso, da nossas células e que comanda todos os processos metabólicos e fisiológicos, né? Todas as informações estão guardadas no nosso material genético e é ele que vai fazer todo esse processo de diferenciação celular, de especialização das células, de produção das proteínas, enfim, é quem comanda todas as nossas células. Então, a exposição dessa célula à radiação ou agentes quimioterápicos podem levar a danos que não pudesse ser corrigido. Essa célula vai entrar em morte por apoptose. E aí, a gente tem, né, você já deve ter ouvido falar no gene P53, que codifica a proteína do mesmo nome, que ela tem chama de guardião do genoma, né? Então, esse P53, ele é como se fosse um sentinela, que vai fazer todo o processo de leitura desse material genético da célula, tá? No processo de divisão celular, né, dos próprios metabolismo da célula, que vai fazer um checklist naqueles pontos específicos do ciclo celular, lembra G1, S, G2, que são as fases que compreende todo o preparo da célula para que ela entra em divisão celular por mitose, enfim. E aí, a gente tem P53 para fazer esse checkpoint nos momentos G1 e G2. Se ele detecta danos no celular que podem ser corrigidos, vai tentar o dia todo no mecanismo de reparo da célula para que não seja corrigido. Caso esse dano não seja corrigido, ele vai acionar então a morte celular por apoptose, né? Vai desencadear toda uma família de proteínas e vão levar então à morte por voz, tá? E aí, a gente tem por uma via que a gente chama de apoptose por via intrínseca, para relacionada à família de proteínas, né, que vão levar apoptose e a mitocondrial, e apoptose pela via extrínseca, ligando a receptores que a gente chama receptores de morte celular, né, que nós temos aí na superfície da membrana e vão desencadear também, vão ativar as caspases que vão levar a formação de corpos apoptóticos e depois vão ser fagocitados aí pelos mecanismos próprios das células, sem desencadear o processo inflamatório. A gente está falando de morte celular por causa.

Bom, vamos falar agora então dos processos de lesão tecidual causadas por inflamação, né? A gente tem inflamação mediada por citocinas e inflamação mediada por células T, que vão levar também à citólise, ou seja, quebra dessa célula e morte celular por lesão tecidual, né? Então, como eu já comentei com vocês, o processo inflamatório, ele também vai liberar citocinas que vão trazer, que vão liberar também enzimas e vão quebrar, né, desestabilizar também a membrana celular ali das células do tecido. Ou seja, o processo inflamatório também pode levar aí à morte celular das células, né, por conta da liberação das suas citocinas e fluxo de cálcio, né, por conta de toda aquela instabilidade, né, desequilíbrio da membrana. Então, a gente tem, né, o aumento do cálcio por conta da instabilidade mitocondrial. E aí, esse cálcio de cálcio vai desestabilizar aí, né, todo toda as organelas que compreendem aquela célula e ativar uma célula de enzimas celulares, né, como posso.

Limpar Asus proteases que vão levar a danos de membrana, endonucleados que vão levar a danos nucleares e ATPases que vão levar à depressão de ATP, né? Justamente por instabilidade mitocondrial. Instabilidade mitocondrial, tô falando de disfunção mitocondrial. E disfunção na mitocôndria, eu tô falando então de depressão progressiva de ATP, que vai levar à morte celular, né? Como já falei para vocês anteriormente, disfunção mitocondrial também vai levar à formação excessiva de espécies reativas de oxigênio e vai trazer aí vários efeitos nocivos para a célula, né? Então a mitocôndria é uma organela fundamental e danos e disfunções vão levar aí à morte celular da célula.

Então a gente tem aqui, né? Diminuição dos níveis de oxigênio, toxinas e radiação, dando origem à disfunção mitocondrial, depressão de ATP, aumento da produção das espécies de oxigênio, anormalidades celulares, necrose, diminuição dos sinais de sobrevivência, dano ao DNA, proteínas, ativação de proteínas pró-apoptóticas, ou seja, um aumento das proteínas pró-apoptóticas e uma diminuição das proteínas anti-apoptóticas, e vai levar aos tratamentos e, obviamente, morte celular por apoptose.

Então a gente tem uma diferença. Eu posso ter uma disfunção mitocondrial, né, dando origem à disfunção mitocondrial causada por um processo inflamatório, que vai me levar à necrose e um dano celular, né, que vai me levar à ativação das proteínas da mitocôndria, que vai levar à morte celular. Então, aqui tem um processo inflamatório e aqui um processo sem a presença de inflamação.

Não, de uma forma resumida, mecanismos de lesão celular: diferentes eventos iniciadores que podem causar lesão celular e morte por diversos mecanismos. ATP e falha das funções, né? No caso de produção de ATP, redução da lesão que é resultante numa lesão que é que é reversível se não for corrigida, morte a longo prazo. Lesão de isquemia-reperfusão, o próprio processo de restauração do fluxo sanguíneo em tecido isquêmico leva a uma exacerbação desse dano por conta das espécies de oxigênio. E se fosse um exemplo inflamatório: complemento, estresse oxidativo, acúmulo das espécies de oxigênio que leva a peroxidação lipídica, danos a proteínas, danos ao DNA, proteínas mal dobradas não sejam reparadas pelo mecanismo de reparo que é acionado pelo p53 e proteína do mesmo nome, e inflamação associada à lesão celular, justamente pelas ações prejudiciais dos leucócitos e mediadores inflamatórios.

Posso continuar aqui, pessoal? Vocês querem fazer uma pausa agora? 15 para as 10, e 10 horas a gente volta. Continua o que que vocês preferem? Vocês querem fazer uma pausa com cafezinho, uma água, 10 horas de volta? Tudo bem para vocês? Continuar, então? Vamos, se ninguém se manifestar, democracia. Valeu, pessoal. Voltou. Vamos continuar, então. E aí mais para frente a gente faz. Tá aparecendo aí para vocês o compartilhamento? Voltou. Voltou, né? Então vamos lá.

Esse quadro que a gente viu no início: célula normal, lesão reversível e irreversível, necrose ou apoptose. Vamos falar especificamente agora de necrose. Então, necrose é uma forma de morte celular onde a gente tem a célula, ela vai se desintegrar. A gente tem uma desestruturação dessas proteínas, dessas enzimas que vão extravasar e digerir a célula. Então, a gente tem um extravasamento celular. A necrose também vai levar alterações citoplasmáticas. Lembra da degradação do RNA que vai fazer com que o citoplasma se torne mais ácido? E a gente tem uma característica histopatológica de uma célula mais eosinofílica, com aquela coloração mais rosa, mais intensa.

Alterações nucleares. E a gente tem três padrões, né, que são resultantes da degradação da cromatina e do DNA. Então, a gente tem a picnose, que é a retração desse núcleo e o aumento da basofilia nuclear, ou seja, ele vai ficando o núcleo, ele fica menor e bem mais escuro, mais roxinho, por conta da hematoxilina, que vai, né, que tem uma característica basófila. Então, a gente tem aí dois pontos. A gente pode observar na microscopia óptica o citoplasma que fica mais ácido, consequentemente um citoplasma eosinofílico, e um núcleo mais basofílico, consequentemente picnótico, né? Ou seja, menor e bem menor em comparação com núcleos de células que estão normais.

Depois da picnose, onde a gente tem a condensação, a retração desse núcleo, a gente tem um processo em chamas. E esse núcleo, posteriormente, a cariólise, que é a digestão desse DNA pelas DNases, no caso, pela atividade das desoxirribonucleases, que são as nucleares. Então, a gente tem esses três padrões que são resultantes, né, de um padrão de degradação da cromatina e do DNA. E aí, consequentemente, vestindo as células necróticas, elas podem prejudicar algum tempo no organismo ou serem ingeridas aí, por exemplo.

Então, a necrose, ela é culminante da lesão celular reversível que não pode mais ser corrigida. E aí, por conta de todos esses extravasamentos de conteúdo intercelular, eu tenho recrutamento de células inflamatórias e de fagócitos que vão tentar reorganizar ali aquela lesão. Então, consequentemente, necrose está associada com processo inflamatório.

E aí nós temos aqui, então, lesão progressiva. Todo aquele processo que eu falei para vocês: movimento de membrana, de organela, de núcleo, extravasamento de conteúdo, proteínas, citocinas inflamatórias, né, que vão vir por conta das células inflamatórias que são recrutadas. Então, alterações reversíveis: instabilidade do pH, integridade de membrana, liberação de enzimas lisossômicas, liberação de proteínas e enzimas, né, por meio extracelular. Eu vou ter digestão e desestruturação celular. E aqui, recrutamento de células inflamatórias que também vão levar esse processo de fagocitose. Lembra que todos os mecanismos de inflamação, ele vem do próprio organismo para tentar conter essa lesão celular, essa necrose?

E aí nós temos tipos de necrose. Então, a gente tem a necrose de coagulação, onde, né, a gente tem a arquitetura básica do tecido, ela permanece preservada por determinado período após a morte celular, mas a gente consegue observar. Então, a gente tem aqui, né, renal. Então, a gente observa que a presença de um glomérulo, todos os túbulos renais, né, e as células necróticas, elas têm uma arquitetura preservada, mas a gente consegue perceber, por mais que esteja com menor aumento aqui para a gente ter uma visão mais panorâmica, a gente observa a ausência dos núcleos, né, e também uma presença de um infiltrado inflamatório presente. Tá um pouco difícil de a gente ver aqui, mas em maior aumento, nós observaremos uma maior facilidade a presença das células inflamatórias, preservação da arquitetura, mas a ausência nuclear. Tá? E na visão macro, a gente tem então aqui, como se fosse um tecido com a sua característica, né, preservada, mas aqui a gente observa a diferença.

Análise de necrose liquefativa. Presente, né, em focos bacterianos, fúngicos, porque o organismo estimula a migração das células inflamatórias e as enzimas desses leucócitos, elas vão digerir, né, liquefazer esse tecido. Então, essas células são digeridas e vai transformar esse tecido em uma massa viscosa que, consequentemente, né, posteriormente, vai ser removido aí pelos fagócitos.

E aí a gente tem aqui necrose liquefativa. A gente tem acontecido um corte do cérebro, mostrando aí o tecido, todo o processo de liquefação por conta da necrose. Caso um bem de queijo, principalmente encontrado mais frequentemente em infecções, como tuberculose. E aí esse termo caseoso, né, por conta daquela aparência branco-amarelada, desanimacroscópico, que lembra semelhante a um queijo. E aí o foco necrótico, quando a gente vai olhar na micro, ele tem uma coleção de células rompidas, fragmentadas, uma aparência amorfa. Então, a gente observa na micro, a visão, a gente não vê mais, não tem a preservação da arquitetura celular, uma como se fosse uma região amorfa, né, sem uma estrutura preservada e bem eosinofílica, por conta de todo o processo eosinofílico desencadeado ali no tecido.

E obviamente, em toda região gordurosa, a gente está falando obviamente, né, de presença de gordura, justamente por conta aí da liberação de lipases, principalmente no caso aqui, pancreática. Vou mostrar para vocês. Tá? E aí esses ácidos graxos, eles vão se combinar com cálcio e vão produzir áreas brancas que alguém chama de saponificação da gordura, né? Lembrando que aqui a gente tem, né, a combinação, os ácidos graxos liberados vão combinar com cálcio. Lembra do influxo de cálcio, desestabilização da membrana, peroxidação lipídica, enfim. E aí a gente tem a necrose gordurosa, né, um processo de saponificação. A gente consegue ver aqui na macro, todos esses pontos brancos aqui representam focos de necrose gordurosa.

E a necrose fibrinoide, que é uma forma também de necrose, geralmente associada a reações imunes, onde a gente tem a formação daqueles complexos de imunocomplexos exacerbada naquele tecido, e que pode levar e a morte celular também por necrose. E aí a gente tem, né, uma micrografia de artéria, onde a gente tem aqui a parede da artéria, né? Tem uma área circunferencial rosa bem brilhante. E aí a gente consegue observar todo o infiltrado inflamatório, né, que obviamente as células vão liberar todos aqueles mediadores inflamatórios, citocinas, apresentando características do processo inflamatório.

E aí tem a necrose gangrenosa. Que por mais que não sejam padrões específicos na prática clínica, é muito comum, né, falar e utilizar o termo de necrose gangrenosa. Geralmente está relacionado a um membro, perna, enfim, ou os membros onde a gente tem um suprimento sanguíneo interrompido, né, que vai sofrer uma necrose de coagulação. E aí a gente tem várias camadas do tecido envolvidas. Necrose gangrenosa envolve várias camadas de tecido. E aí quando a gente tem infecções bacterianas presentes, essa aparência da necrose gangrenosa, ela pode mudar para uma necrose liquefativa, né? Ou seja, associada à água entre nós, que a gente chama de gangrena úmida. E aí eu trouxe para vocês algumas fotinhos com relação a esse processo de necrose gangrenosa. Então, a gente tem a presença de uma coleção de pus por conta de conteúdo bacteriano. E as gangrenas de extremidades.

Vamos falar agora sobre apoptose. Então, apoptose é uma via de morte celular, né, conhecida também como morte celular programada. É uma morte que ela naturalmente do organismo, seja ela fisiológica, tá? E aí, como eu destaquei aqui, não causa uma reação inflamatória. Então, é uma morte celular onde a gente tem ativação de enzimas que vão degradar DNA, bem como proteínas nucleares e citoplasmáticas, e não tem o extravasamento total do conteúdo intracelular para o espaço, né, para o tecido adjacente. A gente tem a formação de corpos apoptóticos, né, e são posteriormente fagocitados aí pelas células fagocitárias. Então, a morte celular que chama de morte celular limpa, né? Então, por mais que eu tenha uma liberação, um extravasamento, é pouco em comparação com o extravasamento da necrose, né? Então, é todo um processo de morte celular orquestrada por enzimas que vão fazer com que haja degradação e a formação de corpos para serem posteriormente degradados pelos fagócitos.

E aí a apoptose, ela pode ocorrer em situações fisiológicas, como na embriogênese, na involução de tecidos que são hormônio-dependentes, na tolerância imunológica, na morte de células inflamatórias residentes, e também em situações patológicas, como dano ao DNA, como proteínas mal formadas, em infecções, principalmente naquelas onde a gente tem infecções virais, onde o próprio vírus vai levar à morte da célula, né? E também pelo processo de atrofia patológico.

Então, a gente tem a célula normal e vai entrar no processo de apoptose. Não tem condensação da cromatina, formação das bolhas de membrana, formação dos corpos apoptóticos e fagocitose desses corpúsculos pelos fagócitos. Então, a morte celular. E aí a gente tem as condições fisiológicas e patológicas que ocorre a apoptose e os mecanismos. A gente vai falando, falando e vai ficando ruim. Então, a gente tem todos os mecanismos, condições fisiológicas e patológicas relacionadas à apoptose.

Então, os mecanismos que regulam vias bioquímicas que vão controlar de forma equilibrada os sinais indutores da apoptose, né, que são sinais de morte, e a ativação dessas enzimas que a gente chama de caspases, né? E por que elas chamam caspases? Porque elas foram nomeadas por conta da sua constituição bioquímica, né, que são cisteínas proteases que vão clivar proteínas, né, após os resíduos de ácido aspártico. Lembra que as proteínas, né, são polímeros de aminoácidos? E aí nós temos aí nesse mix de aminoácidos que compreende as caspases, cisteínas, ácidas, entre tantas outras, né? Então, o que constitui aí as caspases.

E nós temos duas, duas vias distintas que vão levar à ativação dessas caspases: a via mitocondrial, que é a via intrínseca, e a via do receptor de morte, que é a via extrínseca. Então, receptor de morte é aquele que comentei com vocês, que vai ocorrer a interação ligante-receptor, né, que é o Fas e o receptor de TNF, que é o fator de necrose tumoral, que vai levar então ao desencadeamento da morte celular por apoptose. Essas proteínas adaptadoras vão levar à ativação das caspases, que vão fazer todo aquele processo de formação de corpúsculos.

E a via intrínseca, onde a gente tem as famílias de proteínas de morte celular, a família da Bcl-2, e vão regular e tudo regular e desencadear todo um processo de morte celular. Morfologicamente, quando a gente olha uma lâmina de tecido corada com H&E, um tecido tal sofrendo o processo de apoptose, esses núcleos eles também vão apresentar aqueles estágios de agregação e condensação de cromatina, em última instância, a fragmentação do DNA em pedaços menores para ser fagocitado. E aí a gente tem uma retração, né? Então, picnose nuclear, cariorrexe, que vai levar a uma diminuição desses desse tamanho dessas estruturas, informando os botões citoplasmáticos que posteriormente vai levar à formação dos corpúsculos para ser depois fagocitado. E aí a gente consegue, em alguns momentos, enxergar esse processo ocorrendo aí na célula.

Então, olha aqui, membrana citoplasmática. Olha aqui o núcleo já passando por um processo de condensação. Todo esse espaço entre o citoplasma e o núcleo. Então, essa é a aparência morfológica das células apoptóticas, né? Aqui a gente tem um epitélio intestinal e a gente consegue observar fragmentação nuclear da cromatina, a condensação dessa cromatina, e é como se eles tivessem se desprendendo da célula, né? A retração nuclear provoca esses espaços entre membrana e núcleo. É como se o núcleo tivesse se desprendendo. Observar aqui, ó. Numa célula a gente não tá passando pelo processo de apoptose, a gente vê o núcleo com todo o seu material citoplasmático em conjunção, né? Morfologia normal. Num processo, a gente tem esse desprendimento, essa retração nuclear em relação à membrana.

Então, diferença de morte celular por apoptose e por necrose. A lesão, né, celular ou o próprio processo fisiológico vai ativar todos aqueles mecanismos das caspases e vai levar à formação dos corpúsculos apoptóticos e a fagocitose. Não temos inflamação nesse processo. A célula normal que vai morrer por necrose, por conta da lesão, que passa pelo processo de irreversibilidade, ou seja, uma progressão dessa lesão, a gente tem rompimento da membrana, todo aquele processo de desestabilização que eu já comentei com vocês lá no anteriores, e recrutamento de células inflamatórias. Tem inflamação. Não tem inflamação associada.

Mas aí nós temos outros tipos de morte celular, né, que também ocorre no organismo, que no caso é autofagia, ou seja, a própria célula vai se digerir. Que é um processo fisiológico que está relacionado à digestão dos lisossomos, aliás, à digestão que os lisossomos vão desencadear nos componentes celulares, né? E é um mecanismo de sobrevivência, muitas vezes associada aos períodos de privação de nutrientes, né? Ou seja, a célula em privação nutricional, ela pode sobreviver digerindo o seu próprio conteúdo para fazer com que haja uma reciclagem desses nutrientes e liberação de energia para aquela célula. Em algumas circunstâncias, ela pode estar associada à atrofia de tecido, né? E pode representar também uma adaptação celular por alguns períodos de privação, né? Obviamente, se esse período de privação for além do que a célula consegue dar conta, essa autofagia, ela pode levar à morte celular. Já tem muitos estudos relacionando autofagia também a alguns processos patológicos, bem como também em alguns movimentos de tumores.

Então, a gente tem nesse, nessa figura, todo um processo, né, que ocorre na formação aí do fagolisossomo, tá? Então, as organelas citoplasmáticas frente a uma depressão de nutrientes vão emitir um sinal de autofagia, onde a gente tem a formação do vacúolo autofágico, né, do autofagossomo, e a digestão enzimática desse conteúdo lisossomal, utilizando as enzimas lisossomais, tá? E aí, a gente, o organismo pode utilizar isso como fonte de nutrientes, tá? Então, em algumas lesões isquêmicas e alguns tipos de miopatias, né, alguns polimorfismos nos genes relacionados à autofagia são associados a algumas doenças inflamatórias. Mecanismo ainda está no processo de compreensão, tá? Mas autofagia também é considerado como um processo de morte celular.

E nós temos também outras vias, como a necroptose, onde eu tenho, né, a associação de necrose e apoptose. Então, essa forma de morte celular, ela vai iniciar pelos receptores de fatores de necrose, assim como outros gatilhos que ainda não são muito bem compreendidos. E aí, na necroptose, a gente tem as sinalizações, né, que são as proteínas de interação desses receptores sendo ativadas e vão levar toda uma cascata de eventos que vai levar à dissolução da célula, bem como também na necrose. Tá? E aí esse nome porque ela implica a presença de características tanto necróticas quanto da apoptose. Alguns estudos acreditam que algumas infecções matam as células por essa via, né? E foi desenvolvida a hipótese de que elas desempenham um papel na lesão isquêmica e em outras situações patológicas, principalmente naquelas onde a gente tem as reações inflamatórias, onde a citocina, né, o fator de necrose tumoral, ela é produzida, tá? Mas isso ainda não é muito bem estabelecido quando ocorre, porque ocorre, o quanto significativo. Por isso que ainda classifica-se morte celular, presença de situações inflamatórias.

E nós temos a também a piroptose, né, por conta que a morte celular que está associada pela ativação de um complexo proteico onde a gente tem a formação do inflamassoma. E aí o resultado dessas inflamações e ativação dessas caspases levam à produção de citocinas inflamatórias que vai levar um aumento de temperatura daquela célula, né, que vai desencadear então depois a morte celular por apoptose. Então, nesse, nesse processo de piroptose, a gente pode associar a apoptose com a coexistência de uma inflamação, tá? E é esse nome provém dessa associação da apoptose com a febre, tá? Por conta dos microrganismos infecciosos fazerem todo esse processo de desencadeamento, tá? Mas de forma geral, nós temos aí necrose e apoptose.

Então, de uma forma resumida: necrose, morte celular que vai manifestar ao menos a desintegração citoplasmática, retração do núcleo, lembra da picnose, fragmentação e dissolução, cariorrexe e depois cariólise, e a degradação da membrana plasmática e da célula como um todo, tá? Extravasamento do conteúdo celular, digestão enzimática desses conteúdos. E aí nós temos tipos morfológicos que vão, são classificados de acordo com as diferentes condições, né, e dos padrões que essa necrose assume. Então, foco ativa, liquefativa, s ou irreparavelmente danificadas quando não tem como fazer o reparo pelos mecanismos celulares. E aí a gente tem degradação enzimática, plano de proteínas e DNA, iniciada que pode ser intrinsecamente ou por receptores de morte no celular. E a gente tem a fragmentação desses corpúsculos e a fagocitose através das células. E aí a gente tem, como eu falei, intrínseca e extrínseca. E os outros tipos de morte que eu expliquei para vocês, que é a necroptose, piroptose e a autofagia.

Vamos continuar ou vocês querem fazer uma? Ah, não, 10 e vamos continuar, né? 10:15. Adaptações aí celulares ao estresse, né? Então, a gente viu todo um processo de lesão celular, os pontos de reversibilidade e de irreversibilidade, e todos os processos que desencadeiam aí a morte celular, tanto por apoptose quanto por necrose. Vimos também os tipos de necrose, vimos também que a apoptose tem duas características distintas pelas vias intrínsecas e extrínseca. E agora a gente vai observar as adaptações celulares ao estresse.

Então, essas adaptações celulares, ela vem, obviamente, do mecanismo adaptativo no organismo, né, frente a um estresse, vai tentar uma adaptação antes de entrar no processo de morte. E aí essas adaptações são alterações que a gente considera reversíveis em número, tamanho, fenótipo, atividade metabólica, função celular, frente à resposta à alteração do ambiente. As adaptações fisiológicas, né, elas vão representar uma resposta frente a um estímulo normal de hormônios ou mediadores químicos endógenos. Então, aumento das mamas e do útero que são induzidas por hormônio ou exigências de determinados estresse mecânico em relação à estrutura óssea e muscular, né? Adapta. E aí isso são adaptações fisiológicas.

Adaptações patológicas são aquelas respostas frente a determinado estresse que permite que as células consigam se modular, né, modular os estudos, a estrutura, isso a função de uma forma escapar dessa lesão, tá? Mas o escape dessa lesão pode levar a um custo, né, dessa função normal, que aí vai fazer com que essa célula tenha um processo adaptativo e tenha uma modificação da sua arquitetura estrutural, né? A gente tem no processo que eu poderia trazer para vocês de metaplasia das células ciliadas da traqueia, né, onde o estresse, agressão causada pelo fumo, né, pelo cigarro, leva uma adaptação daquela célula que passa de ciliada para um outro tipo, né, de célula. Ou seja, passa por um processo de metaplasia numa tentativa de se adaptar, né? Ou seja, o epitélio, né, dos brônquios vão se adaptar, passando aí, modificando a sua arquitetura celular, né? Então, a gente tem tantas adaptações fisiológicas e patológicas que podem assumir formas distintas, né, frente a uma tentativa de adaptação daquela célula.

Então, frente às adaptações celulares, nós temos aí classificadas em quatro tipos: e a hipertrofia, onde tem um aumento do tamanho da célula e do órgão. Nós temos a hiperplasia, que é o aumento do número das células em resposta a hormônios, fatores de crescimento. Lembrando que a gente não pode confundir hipertrofia com hiperplasia. Hipertrofia é o aumento no tamanho da célula e do órgão. Hiperplasia é o aumento do número de células em resposta, então ela tem uma proliferação celular em resposta à indução hormonal ou fatores de crescimento. Ok? E aí o aumento, essa proliferação celular, né, a gente tem principalmente em tecidos onde as células são capazes de se dividir ou que apresentam células tronco, né, que vão receber aquele estímulo de diferenciação e de proliferação. Então, muitas dessas adaptações também são relacionadas ao tipo celular, né? Células lábeis, células estáveis, células permanentes, né, quanto de capacidade que essa célula tem de se dividir.

Atrofia, tá relacionada à diminuição do tamanho. Então, ao contrário da hipertrofia, nessa diminuição do tamanho pode ser resultante da diminuição do fornecimento de nutrientes ou pelo desuso, né? E a gente está, a gente associa à diminuição da síntese celular e o aumento de composição celular de organelas e também a relação da autofagia, tá? Então, diminuição do aporte nutricional ou atrofia por desuso.

E a metaplasia, eu comentei com vocês, que é a alteração do fenótipo da célula diferenciada, na maioria das vezes em resposta a uma irritação que é crônica, né, uma lesão crônica, mas que ainda não chegou numa lesão que seja irreversível, né? Então, o organismo, ele vai se adaptar aqui, ele passando por um processo metaplástico, OK? Ou seja, vai fazer com que esse tecido com essas células tornem mais resistentes, né? E aí geralmente induzida por uma diferenciação na alteração das células-tronco, né, que anteriormente se diferenciava num determinado tipo celular e aí frente aquele estresse, ela modifica o seu fenótipo para que ela se diferencie no outro tipo celular, tá? E aí, a metaplasia, ela pode resultar na redução da função, né? E ela tem uma associação aumentada para uma posterior transformação maligna dessa célula, tá? Então, as adaptações celulares relacionadas à metaplasia, elas vão ser observadas com atenção, porque ela tem uma propensão à transformação em células cancerígenas.

Então, nessa imagem está vendo, né, uma hipertrofia aqui em A, né? A hipertrofia que é fisiológica do útero durante o processo de gravidez, aqui, né? E a gente tem aparência macroscópica do útero normal e um útero grávido, né? Então, o útero normal e um útero grávido, ou seja, ele aumentou de tamanho, né? Eu não tenho uma hiperplasia, não tem um aumento da quantidade de células, do número de células, tem um aumento das células presentes, consequentemente um aumento do tecido. Tá? Aqui em B, a gente tem aqui as células do músculo, né, do útero normal e as células do músculo do útero, do músculo uterino e hipertrofiada, né? Então, gente, comparar e tá no mesmo foco de ampliação da objetiva do microscópio. Então, aqui num processo, né, um útero normal, aliás, ambos, né, são tecidos zoológicos, útero normal, só que aqui a gente tem as células sem estar num processo de hipertrofia e aqui as células no processo de hipertrofia. Olha como aumenta bastante consideravelmente, né, o tamanho desse citoplasma dessa célula muscular, tá? Então, isso é um processo de adaptação fisiológica.

E aí a gente tem as relações aqui, né, entre o miócito normal, uma resposta adaptativa ao aumento de carga, onde eu tenho esse miócito adaptado, ou seja, né, um tecido cardíaco hipertrófico e um miócito que passa pelo processo de isquemia, que vai levar essa lesão celular, né? E aí esse miócito lesionado ainda de forma reversível, e a gente tem a morte celular aqui. A gente pode observar aqui, né? A gente pode observar aqui na máquina, né, uma tumefação desses, desses, desse tecido, tá? E aqui no caso, a morte celular por necrose, a gente pode observar que uma área bem clara, né, uma área transmural aqui na região ventricular, tá, que decorrente aí do infarto agudo do miocárdio. Então, miócito normal, coração normal, normalidade, resposta adaptativa frente a um aumento de carga, tem um aumento desses miócitos. Olha a diferença, né? No coração, tecido cardíaco aumentado, e aqui já ocorrendo a morte celular, e ele tem um infarto que levou à necrose dessa região do tecido.

Diminuição, né, que pode ser por aporte, por deficiência na parte nutricional ou por desuso, né? Então, a gente tem uma atrofia que a gente pode observar no cérebro. O cérebro normal, né, de um adulto jovem, e aqui um atrofia cerebral, né? Pode observar um aumento no espaçamento entre os giros, né, e o próprio tecido aqui do cérebro, justamente pelo pela próprio processo de envelhecimento, né, e pela redução aqui de suprimento sanguíneo. Então, a gente tem um maior aumento, né, dos espaços entre os sulcos, entre os giros, né? E aí nessa foto, os sulcos, eles foram alargados porque a gente pudesse observar melhor. Então, dá para ver claramente a diferença, né, entre os sulcos, né, e o alargamento que a gente pode observar.

Metaplasia, como eu comentei com vocês, a gente tem uma mudança do padrão fenotípico celular. Então, aqui, né, um epitélio colunar normal ciliado, e vai passar, né, passar por um processo metaplástico. E aí a gente tem a mudança do padrão, né? Então, um epitélio cuboidal normal por um epitélio escamoso, né? Aqui uma foto dos blocos, uma foto histológica, tá? Então, perde aquela capacidade, né, do tecido frente à lesão. E aí para poder se preservar, a gente tem a mudança fenotípica desse tecido. Importante lembrar que a metaplasia está associada a lesões, a malignidade de lesões, ou seja, inflamação intracelular.

Então, a gente tem, né, um metabolismo, a célula normal. E aí por conta de um metabolismo anormal, a gente pode ter um acúmulo lipídico, principalmente na esteatose hepática. A gente tem o acúmulo lipídico nas células. Então, é um acúmulo lipídico. A gente pode ter um acúmulo de proteínas anormais quando a gente tem mutações nessa proteína ou instabilidade no retículo endoplasmático que vai levar um defeito no dobramento e também no transporte dessas proteínas. A gente tem também ausência de enzimas, né? E aí eu tenho a formação de complexos com relação a substrato, proteínas e principalmente o que ocorre na doença de armazenamento lisossomal, ou seja, o mau funcionamento correto, eu tenho um acúmulo de materiais endógenos, tá? E aí na terceira, aqui na quarta, a gente tem a ingestão de materiais que não são digeridos pela célula, são aqueles materiais exógenos. Então, fibras, espinhos de tecidos vegetais, né, que podem entrar no tecido e ficar ali acumulado, né? Então, ingestão desses materiais que não são digeridos. O organismo, ele vai formar todo um tecido em volta para isolar aquele esse material do restante da célula.

Pessoal, vamos fazer uma pausa rapidinho. Aparece aí para vocês? Sim. Sim. Posso passar? Alguém quer fazer alguma pergunta? Aliás, tá, gente, alguém quer fazer alguma pergunta de modo geral do conteúdo? Alguma dúvida? Alguma questão que queira trazer? Por favor, tá? Fiquem à vontade. Aliás, feedback de vocês é importante para saber como que tá indo, né? Vamos lá.

Aqui é uma micrografia, né, histológica de acúmulos intercelulares. Então, a gente tem granologia. E aí em aporte corado com hematoxilina e eosina, onde a gente vê esse acúmulo de grânulos como uma coloração castanha dourada, né? E aí aqui em B, a gente tem depósitos de ferro, né, onde a gente tá consegue ver melhor em azul por conta da coloração de reação, é azul, reação do azul da Prússia, tá? Juntei as duas palavras, né? A reação azul pelo azul da Prússia, tá? É uma siderina. Lembrem, né, que a questão relacionada ao metabolismo do ferro no organismo. Então, a gente tem aí alguns depósitos intracelulares de hemossiderina, né? A gente tem depósitos aí de ferro nos tecidos. Aqui, nesse caso, a gente tem ferro nos nossos cardíacos, né, como intracelular.

Vamos falar agora um pouco de calcificação patológica. Então, a calcificação é um processo comum em vários tipos de doenças, né? E ela está relacionada, obviamente, à deposição de sais de cálcio. É uma deposição anormal associada também com pequenas quantidades de ferro, de magnésio e de outros minerais, tá? E aí a calcificação patológica, ela pode ocorrer em duas vias, né? A calcificação distrófica, onde o metabolismo do cálcio está normal, mas ele vai depositar em tecidos lesionados ou tecidos mortos, né? E a calcificação metastática, onde ela está associada à hipercalcemia, ou seja, um aumento dos níveis séricos, né, de cálcio, né? E aí, implicar essa hipercalcemia, ela está relacionada a alguns fatores, né, como aumento da secreção, secreção do paratormônio, né, produzido nas células renais, destruição de tecidos ósseos por renovação acelerada, né? A gente tem aí algumas doenças que ficam no processo de remodelamento ósseo. Então, a gente tem um aumento dos níveis de cálcio circulante por conta disso. Alguns distúrbios relacionados à vitamina D, principalmente relacionados à intoxicação por vitamina D. E como a gente sabe, né, que a população de uma forma geral tem um déficit de vitamina D, aí você deve estar associada a muitos fatores, até a posição geográfica, dentre outros, como alimentação, exposição solar, tipo de pele, muitas variáveis relacionadas à deficiência de vitamina D na população, né? E a venda sem controle, né, de vitaminas. Qualquer um pode comprar sem, sem ao menos ter feito uma análise, uma medição dos hormônios, e muitas vezes a pessoa acaba tomando vitamina em excesso, né, vitamina D em excesso. Lembrando que a gente já está sempre fazendo um controle, porque o excesso também traz prejuízos. E no caso da vitamina D, a gente, excesso de vitamina D pode levar processos de calcificação, calcificação tanto nas células renais como calcificação em outros tipos celulares também. E também relacionada à hipercalcemia no sentido de pacientes com insuficiência renal, onde a gente tem então, né, a retenção desse fosfato, ele vai desencadear um processo patológico secundário, no caso, um hiper.

Vamos falar aqui do envelhecimento celular. E aí o envelhecimento celular também faz parte do processo natural dos seres humanos. E aí a gente está falando de mecanismos que vão causar esse envelhecimento celular, né, consequentemente vão levar a lesão dessas células, lesão desse material genético, dobra errônea dessas proteínas e foram os eventos que a gente viu desde o início. Mas a gente também tem algumas interferências ambientais que estão relacionadas ao processo de dano, dano celular, né, e envelhecimento dessas células, que não necessariamente associada à essência do indivíduo, né, como restrição calórica, dentre outras situações, né, que vão se contrapor a esse envelhecimento, algumas interferências ambientais, enfim, e vão ativar diversas vias de sinalização. E aí que eu tô falando de sinalização, tô falando de fatores de transcrição, fatores de crescimento, enfim, e podem levar essa célula a um processo de envelhecimento acelerado, né? Então, a gente tem, tem essa distinção aí nessa questão.

Então, nós temos com relação ao envelhecimento celular, né? As lesões ambientais e lesões metabólicas, e vão levar aí à formação das espécies reativas de oxigênio. Essas espécies reativas de oxigênio, lembra lá daquele equilíbrio que eu expliquei para vocês, né? Entre a produção das espécies de oxigênio e as nossas defesas enzimáticas, né? As nossas enzimas como superóxido dismutase, catalase, dentre outras. Vitaminas, né? Também são vitaminas antioxidantes, vitamina E, por exemplo. Então, dentro desse padrão de equilíbrio, a produção ela é, ela é desfeita. Essas espécies reativas de oxigênio, elas são degradadas a formas que não trazem lesões, a subprodutos desse metabolismo, né, melhor, e não vão trazer lesão para o nosso organismo. Mas quando eu tenho um desequilíbrio nessa balança, eu vou ter então lesões celulares, possíveis mutações no DNA. E aí um acúmulo de mutações nesse DNA pode levar um reparo defeituoso desse meu material genético. E aí, reparo defeituoso ou ausência de reparo, perpetuação dessa mutação, a gente pode estar diante de um quadro patológico, né? Lembrando, a gente pensar no desenvolvimento tumoral. Em muitas das células que passam pelo processo de tumorigênese, tomogênese, que a gente vai ter um aumento da proliferação celular, né? Porque se a gente lembrar no desenvolvimento das neoplasias, aquela aquele agrupamento celular passa por uma mutação que faz com que aquela célula, ela se multiplique além do que o organismo de fato metabolicamente normal faria, né? E aí, se a gente tem o guardião do genoma, p53, que faz toda essa verificação, impede que uma célula com erro se multiplique. Então, se aquela célula com erro se multiplica, consequentemente eu tenho aí um defeito nesse meu mecanismo de reparo, nesse meu sistema de verificação, né? Ele pode estar silenciado por algum motivo que faz com que aquela determinada célula, ela faça um processo de divisão celular mesmo com seu erro. Ou seja, aquele erro, ele vai sendo perpetuado nas células filhas, consequentemente, eu tenho um acúmulo, né, de células com erros que tendem a uma malignidade, né, a formação de um tumor, de um câncer, possivelmente, né? E lembrando que as células tumorais, elas são muito espertas nesse sentido, porque além de desenvolver um mecanismo de replicação fora dos mecanismos de reparo da célula, ela também vai recrutar toda uma aparato na formação de novos vasos para que essa célula, esse aglomerado celular, tenha um aporte nutricional e também de oxigênio para que ela possa se desenvolver e perpetuar ali naquele organismo, né? Associado a isso, a gente tem também toda o recrutamento de enzimas que vão degradar aquela matriz extracelular, passar por todo o processo de remodelação, justamente para que essas células que estão se proliferando exacerbada mente possam se alocar naquele tecido e, consequentemente, já em determinados padrões de manifestação clínica, possam se disseminar pelo organismo, gerando então possíveis metástases, tá? Então, se a gente pensar nessas, nessas questões de acúmulo de mutação, defeitos, mecanismos de reparo, né? Então, a gente tem, está voltado também por um processo que é comum, infelizmente, no envelhecimento celular, né? Então, todo esse mecanismo de reparo defeituoso do DNA pode levar à diminuição dessas funções e à perda celular, né? Tá relacionada a esse envelhecimento.

Além disso, nós temos aí as questões voltadas ao encurtamento dos telômeros nos genes, nos cromossomos. Eu vi uma comparação que eu achei simples, mas assim, é bem didática até para que a gente entenda, para que a gente possa explicar até para as pessoas que muitas vezes não são da área da saúde, né? A explicação era como se os telômeros fossem a pontinha que fica na ponta do cadarço que a gente tem, né, nos tênis, aquela pontinha que segura o final do cadarço que ele não se desfaz, né? Então, uma comparação didática interessante, né? Então, os telômeros é como se fosse escondendo os cadarços dos cromossomos, né? E é o passo que esses telômeros passam por um encurtamento, por uma quebra, pela metameria, a gente tem uma diminuição no processo de replicação celular, que consequentemente leva à perda celular. E a gente tem, a gente tem também de um processo de envelhecimento relacionadas aí à homeostase anormal dessas proteínas, né? Então, uma modificação na função do equilíbrio, né, da produção dessas proteínas, na função delas, lembrando, né, da adição de glicolipídeos na dobra dessas proteínas, que é feita pelo retículo endoplasmático, na modificação da estrutura conformacional dessa proteína. Então, a gente tem uma diminuição, né, da função dessas proteínas que, obviamente, vai ter uma diminuição das funções celulares, né? Lembra que nossos genes, eles expressam por meio das proteínas. Se eu tenho proteínas anormais ou que não desempenham as funções corretas, nós temos aí uma função celular diminuída, OK? Que também vai levar, obviamente, envelhecimento.

Metabólico, né? Restrições calóricas vão levar aí, né, a diminuição dos fatores de sinalização de insulina, dos fatores de transcrição, né, de moléculas sinalizadoras, e vai levar então à alteração nessa transcrição, né? E aí a gente tem então momentos onde a gente pode ter uma contraposição a esse processo de envelhecimento do ar por essas questões, né, de lesões ambientais que podem levar lesões celulares metabólicas, em tratamento, fenômeno, ou homeostase de proteínas, mas uma alteração nessa transcrição, que obviamente vai trazer aí algumas modificações com relação ao reparo de proteínas e também são fatores aí que se contrapõem ao processo de envelhecimento celular, OK?

Chegamos ao final da nossa aula. Um dia só, agora pela manhã. É só agradeço a atenção de vocês. Alguém quer fazer alguma pergunta? Algum ponto que ficou em dúvida? Algo que não tenha compreendido de forma clara? É o nosso momento aqui do "Fala Que Eu Discuto". E fizerem me dar um feedback, tipo, a aula foi legal, não gostei dessa parte, poderia fazer outra forma. Lembra que a gente está aqui num processo de retroalimentação. Eu não quero ficar também só eu falando, eu só ouvindo de forma passiva. Gostaria que vocês se manifestassem também. Alguém quer falar alguma coisa? Bom, pelo jeito não. Então, assim, Doutora, então o conteúdo de hoje, a gente vai hoje não, né? Isso, vai ser às 14 horas. Então, Doutora, e aí nós temos então inflamação e reparo como conteúdo da aula do padre. Tá bom? Então, é isso, gente. Obrigada pela atenção, por estarem presente. Carnaval todo mundo firme e forte estudando. E até mais tarde. Tchau, tchau.

Boa tarde, pessoal. Espero que todos estejam bem. Acredito que vocês estejam me ouvindo. Se o áudio tiver ruim, por favor, me avisem. Estão me ouvindo? A transmissão tá boa? Que eu consigo te ouvir. Bom, então vamos dar início à nossa aula. Hoje a gente vai falar agora, tá agenda no período da tarde, vai falar sobre inflamação e reparo. Então, a gente vai dar uma olhada nos processos de inflamação aguda, inflamação crônica, né? As diferenças entre elas, todos os processos de mediadores químicos envolvidos na inflamação, bem como também o processo de reparo, né? Cicatrização e reparo, e os mecanismos moleculares, morfológicos dessas situações, tanto de inflamação quanto de cicatrização e reparo. Eu vou compartilhar aqui a tela com vocês. Lembrando que vocês podem ficar livres para poder perguntar, fazer alguma colocação, tá? Trazer alguma coisa com relação ao conteúdo. Fiquem tranquilos, pode interromper quando precisar. Compartilhar aqui, então, a gente inicia. Se por acaso cair a conexão, escreve "conexão" para mim. Não vou ver, mas se parar de transmitir essa tela, ficar travada ou de repente parar o áudio, vocês me avisam por gentileza. Bom, então, segunda aula do dia: inflamação e reparo. Vamos dar início, então. É importante a gente ter em mente a definição básica, né, do que é uma inflamação. Obviamente, é uma resposta dos tecidos que são vascularizados às infecções, aos danos teciduais, onde a gente vai ter um recrutamento de células e moléculas que compreendem o sistema de defesa do organismo, moléculas que vão ser carreadas pelo próprio sistema circulatório até o local da lesão ou da região onde a gente está tendo a inflamação, né? E tudo isso no sentido de eliminar o agente agressor e promover o reparo. Então, basicamente, é essa definição de de inflamação, né? Eliminar o agente agressor, promover o reparo tecidual. Só que todo esse processo de eliminar o agressor e promover o reparo, ele é orquestrado por vias metabólicas que vão interagir com o sistema para tentar resolver da melhor maneira possível. Mas como nós, né, vimos algumas coisas, vimos de manhã, a

Questão da não sei se todos que estão aqui estavam na hora da manhã, mas na aula da manhã nós vimos, né, como muitas vezes os mecanismos inflamatórios acabam sendo prejudiciais também para o tecido. Então, a gente vai ver como que todo esse mecanismo ele se orquestra aí no indivíduo, né, no organismo, para poder fazer essa questão de eliminação dos agentes patogênicos e reparo tecidual.

Então, a reação inflamatória, ela envolve uma cascata de eventos, né, etapas sequenciais. Então, basicamente, o agente agressor, ele é localizado nos tecidos extravasculares e aí, então, sendo reconhecido pelas células e moléculas do hospedeiro, né? A gente tem um processo chamado de quimiotaxia, onde são liberados alguns quimiocinas e alguns fatores e locos que sinalizam por organismo qual o local que as células de defesa precisam chegar, ao local onde está ocorrendo o processo inflamatório.

E aí, nesse sentido, nessas células, o recrutamento celular, que é o que a gente chama de infiltrado inflamatório, tem é composto aí por leucócitos, proteínas plasmáticas, né, que serão recrutadas para chegar até onde tem um foco de patogênico. Nesse período, eles são ativados, eles vão trabalhar em conjunto, né? Eles, no caso do leucócitos, são ativados para trabalhar em conjunto no sentido de destruir aquele agente patogênico que tá causando a lesão. E aí, a reação controlada, encerrada, o tecido danificado é reparado.

É importante a gente ter em mente que o processo inflamatório, ele é fundamental, né, para o nosso organismo. Se a gente não tivesse um processo, o processo inflamatório, nosso corpo estaria exposto aí a muitos anos, né? Porém, esse processo inflamatório, ele precisa ser modulado, né, porque ele, sendo exacerbado, ele também provoca lesões no organismo.

Então, essa inflamação, como ela é composta por fases, nós podemos classificar em cinco fases. E aí nós temos fases: a fase irritativa, que é o início, né, onde a gente tem modificações morfológicas e funcionais dos tecidos agredidos e a liberação de mediadores químicos, justamente essa liberação dos mediadores químicos para fazer o chamamento dessas células, recrutar essas células. A fase vascular, onde as alterações vasculares, né, promovem extravasamento tanto de líquidos quanto de células. A fase exsudativa, onde a gente tem, né, a formação de exsudato celular e plasmático e vem olhando justamente da permeabilidade vascular que é aumentada para que essas células de defesa e outras proteínas possam fazer a migração do sistema circulatório para o tecido no local da inflamação. A fase degenerativa e também muitas vezes necrose, quando a gente tem células com alterações que são derivadas da ação direta do agente. E a fase produtiva reparativa, onde nós temos os elementos textuais, principalmente células, principalmente das células e a destruição do agente agressor e a reparação do tecido lesionado.

Então, de uma forma geral, nós temos essas fases da inflamação, caracterizadas por irritativa, vascular, exsudativa, degenerativa, produtiva, reparativa. Acredito que a maioria de vocês já devem ter visto essa imagem, né? É uma imagem já bem antiguinha, para o sinal que ela fala sobre os sinais cardinais da inflamação, né, os cinco sinais cardinais da inflamação: então, calor, rubor, edema, a dor e a perda da função.

Então, são fases, né, são características que são progressivas e ao longo da permanência desse processo inflamatório, todas as fases vão ocorrendo até que chegue a perda da função, a lesão do tecido do órgão do membro que está sendo passando pelo processo de inflamação. Todas essas etapas, elas compreendem vários mecanismos bioquímicos e moleculares que vão trabalhar para que essas fases sejam bem estabelecidas: liberação dos mediadores químicos, de citocinas inflamatórias e recrutamento celular de proteínas plasmáticas, e vão todas atuar em conjunto, né, desencadeando esses cinco sinais cardinais.

Então, como nós vimos, que é uma sequência de eventos, né, e a gente tem a sequência de eventos de uma reação inflamatória, então, desde o processo do estímulo, né, que vem ou de um microrganismo, agente patogênico, ou de um tecido que sofreu uma lesão irreversível e entrou no processo de necrose, até a produção dos mediadores que são liberadas pelas células leucocitárias. E aí, a gente tem o reconhecimento, né, de macrófago e de outras células sentinelas.

Então, nós temos aí na prova dos residuais em tecidos específicos, residentes em tecidos específicos que recebem nomes, né, como célula de Kupffer, células de Langerhans, de modo geral, que têm a função aí de manter a organização e responder no caso de um evento produzido por um agente patogênico. E aí, obviamente, a gente vai ter então toda a produção e liberação desses mediadores inflamatórios na região inflamada. Então, desde os macrófagos liberando suas enzimas e suas aminas, citocinas, bem como mastócitos também sendo liberados por degranulação, né, em associação com imunoglobulinas IgE, para poder fazer a liberação desses grânulos citoplasmáticos.

E tem, então, aqui a gente vai ter ação, né, dos mediadores químicos e aminas, citocinas, dentre outros, que vão poder, então, dar continuidade a todo o processo inflamatório. E aí, a gente tem o recrutamento de leucócitos, né? Então, primeira linha de defesa em inflamação aguda: neutrófilo. Ativação dos monócitos circulantes no sangue quando passam pelo processo de transformação endotelial. E aí, está falando daquele processo conhecido por diapedese. Passam por um processo de ativação, se tornam pró-ativos para que eles possam, então, exercer a sua atividade fagocitária.

Obviamente, para que ocorra todo esse processo de transmigração do espaço vascular no espaço tecidual, né, ou seja, da circulação para o tecido, nós temos então outras ações ocorrendo naquela região, como vasodilatação, para que tenha um aumento da permeabilidade vascular e essas células possam atravessar o endotélio entre as fendas que pertencem aí ao sistema endotelial. E aí, eu tô falando de vênulas, capilares, arteríolas, né, toda a microcirculação, para poder levar aí até o tecido, a região específica.

E aí, então, influxo de leucócitos e proteínas plasmáticas, para que ocorra todas as fases aí de eliminação do microrganismo ou do tecido morto, no caso, e o reparo tecidual. E aí, se o reparo, a gente vai contar com citocinas, fatores de crescimento, fibroblastos, matriz de colágeno, proteínas da matriz extracelular, enzimas de degradação dessa matriz, para poder também fazer toda uma questão de um remodelamento. E aí, finalizou-se, então, toda a sequência de eventos que compreende o processo inflamatório.

Então, quando a gente fala de inflamação aguda, a gente tá falando de uma resposta inicial rápida às infecções e aos danos teciduais. E aí, nós temos então uma expansão de líquidos e proteínas plasmáticas, e vai constituir o edema, né, local, ou seja, aquele inchaço na região que está inflamada, e consequentemente uma migração dos leucócitos. E aí, primeira linha de defesa, nós temos então os neutrófilos.

Já na inflamação crônica, é uma reação que ela vai progredir a partir de um evento agudo que não foi finalizado nem reparado, ou seja, uma inflamação persistente. E aí, ela se torna crônica e ela está associada ao maior destruição tecidual, presença, por ser crônica, de linfócitos e macrófagos, bem como também a proliferação de vasos e, consequentemente, de tecido fibroso, né, na tentativa ali de tentar reparar aquela inflamação e o tecido lesionado pela pelo processo inflamatório.

Então, nós temos algumas características que compreendem inflamação aguda e inflamação crônica, né? Então, início na aguda é rápido, diminuto ou horas; a crônica, lenta, né, alguns dias. O infiltrado celular, principalmente neutrófilos na aguda; na crônica, a gente tem uma predominância de monócitos, macrófagos e linfócitos. Significa, então, que eu não posso que eu não vou encontrar neutrófilos [Música] investigando uma inflamação crônica ou analisando uma lâmina histológica de inflamação crônica? Não vou encontrar. Pode encontrar também, né, mas é uma característica de população celular voltada para inflamação crônica, da presença de monócitos, macrófagos e linfócitos.

Com relação à lesão tecidual e o processo de fibrose, na aguda, geralmente mais leve e auto-limitada, enquanto na crônica, a gente tem uma lesão tecidual mais frequente, mais acentuada e uma fibrose progressiva. Com relação aos sinais locais e sistêmicos, na inflamação aguda, a gente tem esses sinais mais proeminentes, enquanto na crônica, os sinais menos proeminentes.

Bom, e aí, então, o processo inflamatório, ele ainda vive por mediadores químicos que vão ser reproduzidos pelas células hospedeiras em resposta ao agente patogênico, à agressão, né, à lesão celular. E aí, nós temos manifestações externas que, como eu comentei com vocês anteriormente, caracterizam esses sinais cardinais, né: calor, rubor, tumor, dor e perda de função. Os quatro primeiros, ação descritos há muito tempo, bem antes de Virchow, e os últimos foram descritos por ele aí no século XIX.

E aí, em algumas situações, essa reação inflamatória, ela se torna a causa da doença por conta dos danos produzidos e vai caracterizar aí a predominância da resposta inflamatória. Perguntinha: anti-inflamatório que diminuiria a chance de fibrose? Então, Gabriela, é todo esse processo inflamatório, muitas vezes ocorre, principalmente nessas harmonizações, se o procedimento, a agressão, ela não é tão intensa a ponto de desencadear um processo inflamatório e haveria necessidade de uma medicação, porque o processo inflamatório mais reduzido, vamos dizer assim, no final, ele é interessante por conta do estímulo e da produção de colágeno, porque nós vimos anteriormente, a resolução dessa desse processo inflamatório, a gente tem a liberação da produção de colágeno, de matriz extracelular, atuando aquele tecido.

Então, se bem controlado, planejado, essa produção de colágeno, ela é o necessário, ela é o ideal, né? Por isso que, na maioria das vezes, e aí a gente for falando por uma questão de compreensão dos mecanismos moleculares, tá? Eu não sou dentista e não trabalho com, não trabalho com harmonizações, enfim, mas pelos conhecimentos do próprio mecanismo, então, muitas vezes, esse processo inflamatório e é desencadeado, né, pela ação desses procedimentos, ele se faz necessário, mas não [Música] de tal forma que desencadeia o processo de fibrose, mas de uma forma que desencadeia a produção de colágeno, de matriz colagenosa, de fibrilas, que vão atuar ali de uma forma mais moderada. Não sei se conseguir responder exatamente o que você que você perguntou, mas dentro do que a gente lê, do que a gente estuda um pouco, essas são as modulações, né, com relação a esse procedimento, justamente porque o processo inflamatório, de forma moderada, ali, ele se faz necessário, justamente pelo estímulo dessa produção.

Professora, gosto aí da Gabi. Então, nem o dexametasona por três dias seria bom? Então, aí depende do que, do qual o resultado está procurando, né? Porque se o estímulo inflamatório, ele é necessário dentro de um processo controlado, se você a receita ondexametasona, ainda mais que um corticoide, que ele vai clivar a cascata inflamatória lá em cima. Deixa eu tirar isso aqui para poder olhar para vocês, que é mais fácil. Corticoide, ele vai clivar o processo inflamatório lá no início da cascata, desligar-se tudo, né? Então, todos aqueles mediadores, eles vão ser impedidos. Ao passo que se você não administra um anti-inflamatório, todo esse mecanismo da mediação, ela vai ocorrer. Claro que a gente tem que analisar sempre essa questão do quanto é necessário para poder fazer uma produção de colágeno de matriz e o quanto a inflamação pode ser ruim para o paciente também, né? Porque quando a gente está fazendo aqueles procedimentos de harmonização, de colocar, colocação de fio, gente, me corrige se falar uma coisa errada, e colocação de fios, estimulação de colágeno, a gente quer estimular colágeno, não virar fibrose. É uma outra resposta de um processo inflamatório um pouco mais intenso. Então, o estímulo da geração de colágeno, ele é, ele é o objetivo, mas não a formação de tecido fibroso, seja isso, né? [Música] Vamos voltar lá, então.

Em algumas situações, essa reação, ela vai se tornar a causa da doença por conta dos danos produzidos serem mais exacerbados e constituírem uma característica mais predominante, né? Então, a gente vai ter alguns distúrbios com relação às reações inflamatórias aguda e crônica. Então, na resposta aguda, né, a gente vai ter síndrome de desconforto respiratório agudo, causado por neutrófilos, choque séptico. Enquanto na crônica, a gente vai ter outras outras outras reações, né, como artrite, aterosclerose, fibrose pulmonar, por conta aí de células de outros tipos celulares e outros moléculas envolvidas aí na lesão.

Bom, então, as causas da inflamação, nessas reações, elas podem ser desencadeadas por vários estímulos: infecções de modo geral, e a gente tem agentes patogênicos como bactérias, vírus, fungos, parasitas; necrose tecidual, né, causados por lesões celulares como isquemia, alguns traumas, né, aquelas lesões que são irreversíveis, como nós vimos na aula da manhã, para quem estava na aula da manhã; inflamações causadas por corpos estranhos, ou seja, estilhaços, sujeiras, espinhos, farpas de madeira que acabam adentrando a pele, enfim; bem como também algumas reações imunes, né, principalmente reações de hipersensibilidade, que acaba desencadeando uma cascata intensa de mediadores químicos inflamatórios; bem como também doenças inflamatórias causadas por doenças auto-imunes.

Então, essas são as causas possíveis causas da inflamação. E aí, dentro de cada caso, a gente vai ter um mundo, né, de respostas específicas mediadas aí por cada agente patogênico que possa invadir esse organismo, né? Se a gente pensar na questão das infecções, para cada agente patogênico, a gente tem um tipo de leucócito que vai responder especificamente dentro daquela gama leucocitária e as células da medula óssea produzem. Então, aqui a gente tem algumas imagens por agentes infecciosos, por componentes irritativos, por trauma, e a gente pode ver alguns sinais cardinais, né, como vermelhidão, uma inflamação do tecido, toda os sinais que estão sendo modulados ao longo do desenvolvimento desses processos inflamatórios.

Bom, e aí, então, como que vai ocorrer o reconhecimento dos microrganismos, né, e as células lesadas? Então, nós temos receptores celulares, né, células com atividade fagocítica, as células dendríticas, né, que ficam residentes em tecido, dentre outras células que vão expressar receptores nas suas superfícies e vão detectar a presença de agentes patogênicos, né? E aí, quando tô falando de receptores, eu tô falando de uma família de receptores que são chamadas de Toll-like. Então, esses receptores, eles reconhecem características comuns aos microrganismos, né, que são conhecidos como padrões moleculares associados, que são os PAMPs. Enquanto as lesões também vão ser apresentadas através de receptores na célula que vão reconhecer os padrões moleculares associados aos danos, que são os DAMPs. E DAMPs são reconhecidos pelo microambiente celular.

E aí, então, desencadeia todo aquele recrutamento, né, de células, de proteínas, toda aquela reação vascular e celular. Ambas vão ser ativadas por mediadores que estão derivados dessas proteínas plasmáticas, dentre outras várias células. E aí, nós temos então proteínas plasmáticas circulantes que vão reconhecer também esse microrganismo ou essa lesão e vão tentar fazer desempenhar o seu papel na resolução dessa infecção, dessa lesão, né, e o reparo do tecido.

E aí, a gente tem o sistema complemento, né, que vai atuar produzindo mediadores inflamatórios e proteínas circulantes, principalmente uma famosa chamada lectina, que é ligante de manose, que vai reconhecer nessas glicoproteínas presentes na superfície celular desses microrganismos. E aí, esse reconhecimento vai promover a ingestão desse microrganismo e ativação do sistema complemento. Como a gente pode perceber, ele é um sistema que se retroalimenta, né? Um ativa o outro, que ativa o outro, e assim vai vindo com uma sequência de repente, uma cascata de eventos moleculares.

Então, com relação à inflamação aguda, a gente pode caracterizar três componentes principais: dilatação da microcirculação, né, quando a gente tá falando de processo inflamatório, eu tô falando que vai ocorrer na microcirculação, tá? Então, dilatação de vaso, de pequenos vasos, e vai aumentar o fluxo sanguíneo, justamente para imigração leucocitária de proteínas; aumento dessa permeabilidade vascular, justamente para que essas células possam migrar da circulação para o tecido; e a imigração desses leucócitos, vão se acumular no foco da lesão, e eles serão ativados para eliminar o agente agressor.

Então, as reações vasculares, elas vão consistir em mudanças, né, alterações nesse fluxo sanguíneo. A gente tem que lembrar que o nosso fluxo sanguíneo tem uma velocidade, né? E aí, essa velocidade, ela precisa ser diminuída para que essas células possam aderir às moléculas de adesão presentes na parede endotelial e possam atravessar essa parede através dos poros, das penetrações, até imigrar para o tecido específico. Então, para isso, o organismo, ele diminui um pouco a circulação, né? A gente chama de estase, para que essas células possam fazer a transmigração.

Tá, vamos lá, então. Aqui a gente tem, né, uma imagem onde a gente tem a formação dos exsudatos e dos transudatos, né? Então, obviamente, num tecido normal, a gente tem a pressão hidrostática e a pressão oncótica funcionando ali, num equilíbrio, vamos dizer assim, né? Então, a gente tem, acabei de falar e esquecer, a velocidade do fluxo sanguíneo, né, passando pelos vasos, as proteínas circulantes de forma normal, onde a gente tem, não tem nenhum extravasamento de fluido ou de proteínas, é uma circulação fechada.

Quando a gente começa a ter um processo inflamatório, a gente tem então um aumento da permeabilidade vascular, justamente pela liberação de mediadores, para quê? Para que essas proteínas, esses leucócitos possam extravasar. E aí, a gente tem a formação do edema, né? Porque é o extravasamento de fluido, de proteínas. E aí, eles vão passar por esses espaços, né, os poros ou pelas fendas que nós temos aí no endotélio da microcirculação, né? Então, esse fluxo, ele começa a dar uma diminuída para que essas células possam atravessar, né? Então, o exsudato, ele tem um alto conteúdo de proteínas, bem como também ele pode conter leucócitos e eritrócitos, e também que vão acabar passando também, atravessando, né?

Já no transudato, a gente já tem um baixo conteúdo de proteínas, de poucas células. E por conta aí, a gente tem um aumento da pressão hidrostática e uma diminuição da pressão oncótica. Ou seja, a gente vai ter também uma diminuição da síntese de proteína, né, um aumento da perda proteica, né, em alguns em alguns pontos específicos, tá, gente? Como de doença hepática, doença renal, enfim. Tá? Então, exsudato, ele é formado quando tem um extravasamento de fluido para o exterior por causa de uma maior pressão hidrostática ou diminuição da pressão oncótica. Ok.

Vamos continuar aqui. Essas alterações no fluxo, no calibre, né, justamente para que todos esses mediadores, essas proteínas, essas células possam chegar até o tecido e fazer a resolução do processo inflamatório. Então, nós temos aí a vasodilatação, que é induzida pela ação de vários mediadores, principalmente histamina, no músculo liso dos vasos. E ela é uma vasodilatação, ela é uma das primeiras manifestações da inflamação aguda. E consequentemente, ela pode ser precedida por uma vasoconstrição transitória, né? E aí, a gente tem um início com a estase e vai levar em seguida a abertura de leitos capilares na área, que aumenta o fluxo sanguíneo, e é o que vai causar o calor e o rubor, né? Ou seja, no local da inflamação.

Essa permeabilidade é o que vai caracterizar o edema, como já comentei com você, tá? A perda de líquido e o aumento desse diâmetro do vaso vai levar uma lentidão no fluxo sanguíneo, né, um maior aumento da concentração das hemácias nos vasos pequenos, um aumento também da viscosidade sanguínea, que vai levar a estase, né, quase como se fosse uma parada, né? Não chega a parar propriamente dito, mas ela diminui muito o fluxo, né? O que pode levar também a congestão vascular, né? E de forma externa, a gente enxerga como aquela vermelhidão, né, que é o eritema, característica do processo inflamatório.

E aí, nós temos um acúmulo de leucócitos, principalmente neutrófilos, ao longo desse endotélio. E aí, essas células endoteliais, que passam por um processo de ativação, oriunda dos mediadores inflamatórios, elas vão expressar níveis aumentados de moléculas de adesão, justamente para que essas células possam aderir e atravessar. Tá? Então, o tecido normal, eu posso circulante, proteínas plasmáticas, endotélio, aqui tranquilamente, sem nenhuma alteração. Começou a liberação de histamina ou de outros mediadores, já começa então uma retração dessas células endoteliais. Elas começam a se retrair, justamente para poder facilitar a imigração celular.

Lembrando que a histamina, ela pode ser liberada, né, pelos próprios mediadores das células de granulação dessas células, né, bem como também pelas próprias plaquetas circulantes aí na circulação. E a lesão endotelial, né, também pode causar todo esse processo de liberação de histaminas, vitaminas, e de adesão dessas células também pode ser causada por queimaduras, por toxinas microbianas, né? E aí, é uma forma um pouco mais rápida, né? E também pode ter, aliás, é uma resposta mais rápida e ela pode ter uma meia vida um pouco mais longa em comparação aqui, quando a gente tem uma meia vida curta e rápida.

Então, de uma forma resumida, reações vasculares na inflamação aguda: vasodilatação induzida por mediadores, principalmente histamina, que é a causa do eritema e da estase do fluxo sanguíneo, né, que muita gente vê com a questão dos vasos ali adjacentes; aumento dessa permeabilidade vascular, induzida pela histamina, mas também por outras aminas, né, que são mediadores inflamatórios, vão fazer com que haja um encurtamento das células endoteliais, de extravasamento desses leucócitos e a passagem de fluidos. Esse aumento vai permitir, então, o extravasamento de líquidos e a formação do edema, né, que é através da extração. E aí, nós temos os vasos linfáticos e também vão estar envolvidos nos processos inflamatórios e que muitas vezes também vão exibir vermelhidão, um pouco mais edemaciados também.

Com relação ao recrutamento de leucócitos, então, nós temos aqui, né, a origem com relação às respostas e aos estímulos de ativação, né? E aí, nós temos as propriedades tanto de neutrófilos quanto de macrófagos, né? Então, nós temos aí, entre neutrófilos e macrófagos, a meia vida nos tecidos de um a dois dias, neutrófilos; os macrófagos inflamatórios, nos dias ou semanas; e os residentes em tecidos, por anos, né? A resposta ao estímulo de ativação, aqui no caso, atividade enzimática e degranulação rápida, enquanto os macrófagos, mais prolongada, mais lenta, muitas vezes também dependente da transcrição gênica. Determinadas quimiocinas, com relação às espécies reativas de oxigênio, né? Quem sabe que essas células, elas também produzem nos artrópodes de forma rápida, induzida pela montagem, né, de um complexo fagocitário, enquanto os macrófagos, ela é pouco proeminente.

Com relação à vasodilatação produzida pelo óxido nítrico, nos neutrófilos, baixo ou nenhum; enquanto nos macrófagos, nós temos a indução após ativação transcricional. Tá? Então, como a gente viu aqui, muitas vezes dependentes da transcrição gênica, aqui, após ativação transcricional, né, a gente tem a liberação aí de óxido nítrico. Com relação à degranulação, uma resposta principal aqui, não proeminente. Produção de citocinas, níveis baixos ou nenhum, já que a atividade funcional principal e também vai necessitar que seja ativada. E aqui, formação de armadilhas extracelulares, né, uma identificar em dúvida rapidamente. E aqui, não, no caso, para montar um sistema de fagocitose, enquanto secreção de enzimas lisossômicas, aqui é bem brevemente, e aqui é pouca.

Bom, então, aqui a gente vê, né, as etapas que compreendem os mecanismos de imigração desses leucócitos, onde o leucócito circulante, todo aquele processo de diminuição do fluxo, vaso, e aí, na superfície do endotélio vascular, na luz endotelial, nós temos proteínas de adesão, né, de adesão mais fraca, adesão mais forte, e vão fazer com que essas células leucocitárias consigam se prender nessas moléculas de adesão e possam, então, depois fazer todo o processo de transmigração. Tá? Então, a gente tem aqui, dividir em quatro etapas: rolamento, ativação das integrinas, adesão estável, migração através do endotélio.

Então, nós temos uma molécula, é uma família de moléculas adesivas leucocitárias e endoteliais, com suas respectivas famílias: selectinas, integrinas e imunoglobulinas, cada uma dessas famílias com suas respectivas moléculas e as suas distribuições aí ao longo das células, com seus respectivos ligantes, né? Lembrem todos os fatores moleculares, receptores celulares que vão fazer aquela ligação de chave e fechadura, para que possa, então, ocorrer toda essa comunicação e a transmigração leucocitária da microcirculação para o tecido.

Vamos falar, então, da quimiotaxia dos leucócitos, né? Como que o organismo sabe que eu machuquei, de repente, o meu dedo? Tem uma farpa de madeira ali, meu dedo, que tá desencadeando todo um processo inflamatório. Como que meu organismo entende isso e vai fazer com que essas células migrem exatamente para aquela área específica, né? Então, depois do extravasamento da circulação, eles vão migrar pelos tecidos até o local, através de um processo que a gente chama de quimiotaxia, né? Que é uma locomoção a favor de um gradiente. Lembra que a gente tem gradiente eletroquímico no nosso organismo, as nossas células? E aí, esse, essa mudança, essa modulação nesse padrão, nesse gradiente eletroquímico, é que vai sinalizar o nosso organismo em qual local aquelas células precisam ser carreadas.

Então, elas são carreadas, né, pelo sistema circulatório até o local. Além disso, algumas substâncias, tanto exógenas quanto endógenas, podem atuar como fatores quimiotáticos. E a gente tem produtos bacterianos, né, principalmente a estrutura da membrana, o lipo, os LPS, os lipopolissacarídeos de membrana. Pior que não sai, né? As citocinas, principalmente da família das quimiocinas, componentes do sistema complemento e produtos da via da cascata inflamatória, né? Principalmente aqui, no caso da via lipoxigenase, né, que é um produto do produto, é um produto do metabolismo do ácido araquidônico, né, que a cascata de inflamação, que é particularmente conhecida como leucotrienos, de fato.

Então, essa natureza quimiotática inflamatória, ela vai variar conforme a idade da resposta inflamatória, se aguda, se crônica, né, e o tipo de estímulo que está sendo liberado. Lembrando que nós temos leucócitos com respostas específicas, né? Então, tirando a questão da inflamação, a fase aguda, onde o primeiro a chegar são os neutrófilos, depois nós vamos tendo respostas inflamatórias específicas para determinadas agentes patogênicos, né? Então, processos alérgicos, parasitários, fúngicos, virais, nós vamos ter respostas específicas, né? Então, por isso que a gente tem que lembrar da nossa, da nossa aula lá de imunopatologia, sempre fazer ganchos quando possível. Quando a gente olha, né, um hemograma de um paciente, a gente consegue identificar o tipo de infecção, qual agente patogênico que está acometendo aquele indivíduo, exatamente pelo tipo de resposta leucocitária identificada pela contagem, né, pela proporção, a quantidade desses leucócitos no momento aí da análise do hemograma.

Então, aqui nós temos, né, essa atividade com relação ao tempo. Então, edema logo de início, né, que é a liberação de exsudato pelo pelo membro da permeabilidade vascular; migração dos neutrófilos logo depois; passa a partir de um tempo, a gente tem então a chegada dos monócitos que serão ativados em macrófagos, né? Então, a gente vê aqui na imagem, a gente tem nessa foto micrografia, uma reação inflamatória no tecido do miocárdio após uma necrose isquêmica, né, ou seja, após um infarto. Então, aqui no início, o infiltrado inicial, como eu trago neutrófilo, quando a gente pode identificar a presença de polimorfonucleares, né? Lembrando que os neutrófilos têm a característica principal é a morfologia nuclear, os vasos sanguíneos mais projetados, a gente pode observar um pouco a presença, né, das hemácias entre outras características celulares. E aqui em B, a gente já tem infiltrado celular no caso tardia, ou seja, mononuclear, um pouco mais voltado para a presença de macrófagos e outros tipos celulares, né, por conta da passagem de tempo. Então, inicialmente, infiltração de neutrófilos, características pela presença neutrofílica, e depois já outros tipos, né, de células, no caso, principalmente células mononucleares.

Bom, e aí, então, nós temos, né, a fagocitose e a eliminação dos agentes lesivos. Passado o reconhecimento dos microrganismos ou das células mortas que vão induzir as respostas, né, nos leucócitos, a gente vai ter então ativação leucocitária. E aí, essa fagocitose, ela envolve etapas sequenciais. A gente pode perceber que tudo é uma etapa, né, uma etapa atrás da outra, é uma que ativa a outra, que vai ativando a outra, e assim sucessivamente vai ocorrendo a resolução nos processos inflamatórios.

Então, nós temos reconhecimento e fixação da partícula que vai ser ingerida pelo leucócito, né? E a gente tem os opostos específicos, o envolvimento, ou seja, fagocitose, quando toda essa membrana plasmática desse leucócito, ela sofre modificações estruturais para que ela possa emitir os seus pseudópodes e englobar aquele agente patogênico, né, fazendo com que haja formação de um vacúolo fagocítico. E aí, após esse agente ter sido fagocitado, a gente tem a liberação das granulações dessas células, né, principalmente com funções enzimáticas, e vão levar a morte ou degradação desse material ingerido.

Então, nós temos aqui um quadro, é uma figura mostrando mais ou menos como que ocorre essa ativação leucocitária. Então, a gente tem aqui o microrganismo com aquelas proteínas de superfície, né, que são os lipopolissacarídeos, e são reconhecidos, né? Então, o reconhecimento de microrganismos, mediadores. E aí, na célula, nós temos vários receptores de superfície celular que vão reconhecer diferentes tipos de estímulos. Então, nós temos receptores acoplados à proteína G, que vão reconhecer quimiocinas, mediadores lipídicos, outros tipos de peptídeos. E aí, a gente tem respostas celulares específicas com alterações do citoesqueleto, do sinal, e aí consequências como aumento de integrinas para que haja uma adesão endotelial e fatores quimiotáticos para que haja migração no interior do tecido.

Nós temos aqui os receptores, como eu falei para vocês, a família de receptores Toll-like, que vai se ligar aos receptores dos lipopolissacarídeos presentes na membrana dos microrganismos, bem como também a presença de citocinas, principalmente de interferon, né, que vão desencadear respostas também como produção de mediadores. E no caso, metabólitos do ácido araquidônico, e vão amplificar essa resposta inflamatória. E citocinas, no caso do interferon, vão produzir, além de produzir esses mediadores, amplificando a reação inflamatória, também vai levar a produção dos radicais livres de oxigênio e de enzimas lisossômicas para que haja a finalização desses agentes patogênicos, né? E nós temos também receptores fagocíticos e também vão acionar para fagocitose de microrganismos, formando um complexo, né, de confirmando um fagossomo. Todos eles no sentido de aumentar a atividade microbicida desses leucócitos e eliminar microrganismos.

Então, nós temos aqui vários, várias respostas, né, de acordo com os receptores que são ativados. Significa, então, que eu sempre vou ter todos esses receptores ativados? Não necessariamente, mas podemos ser também, né? E aí, a gente tem, vai ter todas essas respostas celulares e essas consequências funcionais como adesão, ainda pele, migração do interior dos tecidos, amplificação da resposta inflamatória e eliminação dos microrganismos.

Nessa imagem, a gente tem exatamente o reconhecimento e fixação, né? Ou seja, os microrganismos que vão se ligar a receptores específicos das células fagocitárias. E aí, quando ocorre essa, essa conexão, essa ligação entre esses receptores, a gente tem uma modulação do citoesqueleto para que haja, então, o englobamento desse microrganismo, né, para que se forme um vacúolo fagocítico e aí formando, então, um fagossomo com o microrganismo ingerido. E aí, nós temos o recrutamento do lisossomo, né, aquela organela que tem enzimas que vão degradar dentro do seu espaço intracelular. E é esse lisossomo, né, vai se ligar, vamos dizer assim, né, fazer com que haja uma fusão do fagossomo, formando o que a gente chama de fagolisossomo, formando um vacúolo lisossômico. Ocorre a degradação das enzimas lisossomais para que haja, então, a morte e degradação desse microrganismo. E aí, nesse vacúolo fagocítico, a gente tem várias enzimas que vão atuar nesse processo, né, com mieloperoxidase, algumas oxidases, peróxido de hidrogênio, para passar por todos os processos aqui para garantir a morte e a degradação desse agente.

Com relação aos mediadores inflamatórios, né? Então, são substâncias que vão iniciar e regular essas reações inflamatórias. E aí, nós temos aminas vasoativas, produtos lipídicos, de chamamento de leucócitos e produtos da ativação do sistema complemento, ou seja, no próprio sistema do mecanismo, e vai atuar em conjunto. Então, aqui nessa tabela, nós temos os principais mediadores: são histaminas, prostaglandinas, leucotrienos, as citocinas como TNF, fatores de crescimento e L1 e L6, quimiocinas, fator de ativação de plaquetas, fatores do complemento e também cininas, né, que vão atuar aí todas elas como mediadores do processo inflamatório.

Né? Então, é importante a gente lembrar quando a gente tem os remédios utilizados anti-inflamatórios, eles vão modular esses mediadores, a ação desses mediadores, justamente porque a reação desses mediadores, muitas vezes, ela pode ser tão prejudicial quanto o processo inflamatório já desencadeado pelo agente patogênico ou pela lesão, né? Muitas vezes, essa reação inflamatória, ela é exacerbada. E aí, a necessidade de uma modulação. Portanto, essa modulação, ela é feita através da utilização de anti-inflamatórios. E aí, nós temos duas classes de anti-inflamatórios, né, basicamente: os não esteroidais, que são os mais comuns, e os corticoides, né?

Então, os não esteroidais, nós temos aí vias de classificação, vou mostrar para vocês nos próximos slides, e ele vai atuar especificamente em uma determinada modulação dessa via. Enquanto os corticoides são anti-inflamatórios mais potentes e que eles vão desligar essa cascata de inflamação lá no início, né? Ou seja, acabando com toda a resposta inflamatória, incluindo resposta da inflamação, incluindo a produção de enzimas da cascata do ácido araquidônico e da formação de prostaglandinas. E são fisiológicas, né, que atuam aí no nosso organismo. Um exemplo é a ação das prostaglandinas no processo de perfusão renal, né? Quando a gente toma anti-inflamatórios e inibe também essas prostaglandinas fisiológicas, a gente tem uma diminuição, uma contração, né, de toda essa circulação relacionada à vasodilatação, a irrigação desse rim. E aí, a gente tem uma diminuição, então, da filtração renal e, consequentemente, com o uso das medidas sem controle, muitas vezes, a gente pode ter aí desenvolver lesões renais pelo uso de anti-inflamatórios de forma descontrolada, né? Então, sempre a gente tem que pensar por na balança, né? O quanto aquele processo inflamatório é prejudicial para o organismo, o quanto o remédio utilizado vai fazer o efeito esperado dentro um padrão de resolução e não vai me trazer também prejuízos futuros aí para o organismo.

Vamos falar um pouquinho agora sobre esses principais mediadores. Então, a gente tem aí as aminas vasoativas, especificamente histamina e serotonina, né? Elas são armazenadas como moléculas pré-formadas nas células, né? E são os primeiros mediadores que vão ser liberados aí durante a inflamação. Então, nós temos células como os mastócitos dos órgãos e as plaquetas, e vão liberar essas aminas vasoativas no processo inflamatório. E aí, como que elas são liberadas? Elas são liberadas por degranulação, ou seja, os grânulos se contêm e liberam seu conteúdo, né? E aí, para liberação desses grânulos, a gente tem a formação de dímeros de imunoglobulina. Lembrando assim, imunoglobulina, no caso da liberação de aminas vasoativas, nós temos a formação de IgE, e se forma para que essas, esses grânulos sejam liberados. E essa liberação, né, a gente está relacionada a lesões físicas como trauma, frio, calor ou mecanismos desconhecidos; ligação de anticorpos aos mastócitos por respostas específicas, e essa ligação, ela é a base da reação de hipersensibilidade imediata, ou seja, aquelas reações alérgicas desencadeadas por alimentação ou por toxinas, enfim; e também produtos, né, do sistema complemento, são chamados anáfilatoxinas.

Com relação à serotonina, ela também é um mediador vasoativo pré-formado, presente nas plaquetas, né, em grande quantidade nas plaquetas, e que lá naquela cascata de coagulação, ela vai atuar no processo. E também presente aí em células neuroendócrinas, como a gente tem no trato gastrointestinal.

Falando um pouco dos metabólitos do ácido araquidônico, né, a famosa cascata da inflamação. Então, são mediadores lipídicos, tromboxanos, e são produzidos a partir do ácido araquidônico, né? Esse ácido, ele está presente nos fosfolipídios da membrana. Isso quando eu falei para vocês que o corticoide, ele vai desligar a cascata lá na membrana, privando a fosfolipase A2 presente na membrana das células, e ele vai estimular as reações vasculares e celulares na inflamação aguda. Então, esses metabólitos, eles são denominados, né, e são sintetizados por duas classes de enzimas: a ciclo-oxigenases, e vão gerar, e vai gerar as prostaglandinas, e as lipoxigenases, que vão produzir leucotrienos e as lipoxinas. Usam os anóides vão se ligar aos receptores de membrana celular, os receptores acoplados da proteína G, que está presente em muitos tipos celulares, e que vão mediar praticamente todas as etapas da do processo inflamatório.

Nós chegamos à imagem clássica, né, da cascata do processo inflamatório, cascata do ácido araquidônico. Então, nós temos aqui um fosfolipídio da membrana celular, principalmente as fosfolipases A2, né, que vão sofrer todo um processo de clivagem, formando então o ácido araquidônico. E aí, a gente vai ter duas vias, né, que são as ciclo-oxigenases, que vão produzir as prostaglandinas. E aí, a gente tem, né, as famosas COX-2. E nós temos, então, as lipoxigenases, que vão produzir leucotrienos e lipoxinas. Tá? Então, quando a gente fala dos anti-inflamatórios não esteroidais, não esteroides, eles vão inibir a inflamação a partir da inibição da enzima ciclo-oxigenase. Abreviação COX-1, ela é constituinte, ou seja, ela é fisiológica, enquanto a COX-2, ela é produzida, liberada ao longo dos processos. Por conta disso, nós temos a atuação de prostaglandinas em situações fisiológicas no organismo, como eu comentei com vocês, né? Então, a necessidade de se avaliar a utilização de anti-inflamatórios no sentido de modulação dos processos inflamatórios e não alterar de forma tão potente os processos fisiológicos que são mediados pela produção da ciclo-oxigenase.

Nós temos no mercado anti-inflamatórios não esteroides seletivos, que são aqueles que vão atuar inibindo somente a COX-2, que faz parte do processo inflamatório, e deixando livre a COX-1. Em contrapartida, os esteroidais, como eu comentei com vocês anteriormente, ele vai desligar exatamente o início da formação aqui, logo na região aqui da fosfolipase A2 da membrana. Então, ele vai bloquear desde aquele início. Então, toda a cascata aqui embaixo, ela não vai existir. Tudo bem, gente? Alguém quer fazer uma pergunta sobre essa questão da cascata inflamatória? Posso continuar?

Então, aqui, prostaciclinas, a gente tem, né, prostaciclinas, tromboxanos. Então, vasodilatação, inibição da agregação plaquetária. Leucotrienos: vasoconstrição, aumento da permeabilidade vascular e quimiotaxia. E as lipoxinas: vão atuar aqui na inibição dos processos.

Vou dar continuidade. Então, os principais ações desses metabólitos do ácido araquidônico: vasodilatação, vasoconstrição, aumento da permeabilidade vascular e quimiotaxia para que haja chamamento e aderência de leucócitos e contração aí do músculo liso. Cada um sendo desenvolvido por um eicosanoide específico. Com relação aos mediadores, as prostaglandinas, principalmente produzida por mastócitos, macrófagos e células endoteliais e outros tipos celulares envolvidos nas reações vasculares e sistêmicas. Leucotrienos, produzidos pelos leucócitos e pelos mastócitos, então relacionados às reações vasculares, atuando no músculo liso, endotélio, recrutamento dos leucócitos. E as lipoxinas, né, que são geradas a partir da lipoxigenase, mas ao contrário das prostaglandinas e dos leucotrienos, elas vão suprimir a inflamação, inibindo o recrutamento dos leucócitos.

Então, a gente percebe que é um processo que tende a um equilíbrio naturalmente, né? Muitas vezes, a gente tem reações inflamatórias, a gente não utiliza medicação e ela vai se, ela vai se resolver de forma natural pelo organismo. Então, nós temos aí um equilíbrio entre mediadores inflamatórios e mediadores que vão controlar esses processos inflamatórios.

Falando um pouquinho específico agora das citocinas e das quimiocinas, né? Então, citocinas são aquelas secretadas por muitos tipos celulares, e aí está falando principalmente de linfócitos, macrófagos e células T, mas também células endoteliais, células epiteliais e células do tecido conjuntivo, e vão regular essas reações imunes inflamatórias, bem como também a gente tem aí as quimiocinas, e constituem a família de proteínas pequenas que vão atuar fazendo chamamento daquele aquele processo da quimiotaxia. Temos também aí fatores de necrose tumoral, que é o TNF, e a interleucina 1, né, são os principais, e que vão desempenhar papéis fundamentais no recrutamento e a migração através dos vasos.

Então, é uma orquestra sinfônica muito bem organizada para que todo esse processo de resolver o processo inflamatório seja de fato, tenha sucesso de fato no organismo. Nessa imagem, a gente vê as principais funções, né, dessas citocinas na inflamação adulta. Então, a gente tem PDGF, que é o fator de crescimento derivado de plaquetas, PGE, que são as prostaglandinas, e PGE2, prostaglandina E2. Então, a inflamação local e todos aqueles quimiocinas atuando no processo, né, de permeabilidade, molécula de adesão, transmigração, ativação leucocitária. Temos aqui os efeitos, são protetores sistêmicos. Então, nós temos ativação de processos, liberação de proteínas de fase aguda, produção desses leucócitos, né, frente às questões inflamatórias, de um aumento desses leucócitos. Então, de sistemas são ativados para justamente dar um suporte para o processo inflamatório. Só que isso também, né, vai levar aí a efeitos patológicos sistêmicos, né, como diminuição.

Aí do débito cardíaco, a possibilidade do aumento da formação de trombos, resistência à insulina, né, nos músculos. Então, a gente tem que ter sempre um olhar atento a processos inflamatórios que se perpetuam no organismo, até nessa questão da cronificação desses processos inflamatórios, porque a liberação contínua e excessiva, né, de mediadores químicos pode também levar a efeitos patológicos sistêmicos.

Vamos falar agora especificamente do sistema complemento. Então, faz parte do sistema imune, né? É uma coleção de proteínas e seus respectivos receptores de membrana e vão funcionar especificamente na defesa do hospedeiro. E aí, eles vão formar uma cascata enzimática. E a gente tem cascatas enzimáticas de um produto inativo que sofre uma clivagem para que passe a ser ativo. Então, a clivagem do complemento C3, né, que é um dos principais aí envolvidos, obviamente, a gente tem que ser um exercício também, mas principalmente C3. Então, ele vai ocorrer, tem até três formas, né, três dias seguidos.

Então, havia clássica, né, onde a gente tem a fixação do complemento ao anticorpo, e a gente tá falando de globulina M, IgG, que vai se combinar e sentir. Dá para a gente entender como resposta aguda ou resposta de memória.

Via alternativa, hipótese desencadeada por moléculas da superfície do microrganismo, como as endotoxinas, os lipopolissacarídeos da membrana bacteriana ou outras substâncias, né? Isso no caso da ausência da formação de anticorpos.

E a via da lectina, onde a lectina vai se ligar a carboidratos presentes na membrana, né, do microrganismo e vai atuar o complemento de forma direta. Então, todas essas três vias de ativação vão levar à formação da enzima C3 convertase e vai dividir em dois fragmentos distintos, né, C3a e C3b. Para quem lembra, esse sistema complemento é aquele, né, C1, C1a, C1b, C3a, C3b, C4, C5b, ou seja, vai levar a uma formação de cascatas, né, um sistema que ele vai complementar as reações primárias do mecanismo do sistema. E muito por isso que ele é chamado de sistema complemento.

E aí, então, esse sistema, ele tem três funções principais: atua no processo inflamatório, atua no processo de opsonização. Processo de opsonização é aquele onde ele vai e marca a molécula que precisa ser degradada, né? Marca o agente patogênico que ele fagocitado, né? Como se ele fosse lá e batesse um carimbo naquele agente para que outra célula fagocítica vem e fala assim: "Ah, é tudo que tiver marcado com esse carimbo, cita". Então, vai lá, identifica, viu que está opsonizado e fagocita. E também a lise celular, ou seja, na quebra, né, dessa célula para que seja posteriormente.

Então, esse sistema complemento, ele é extremamente controlado por proteínas reguladoras circulantes e proteínas associadas à célula. Aqui, descobriu ele, tá, é estritamente, não perfeitamente.

Então, aqui nós temos uma figura, né, que vai exemplificar essa ativação das vias alternativas, via clássica e via da lectina, né? Todas elas ligantes aí do seu sistema complemento e vão levar aí ao desencadeamento dos processos inflamatórios, ao desencadeamento da fagocitose e a ativação, desenvolvimento da lise desse microrganismo.

Além disso, nós temos aí outros mediadores, né, que são mediadores que também vão atuar. Ou seja, fator ativador de plaquetas, né, que é derivado de fosfolipídios, produtos da coagulação que vão inibir a inibição da coagulação, vai reduzir a reação inflamatória, né, associada a alguns microrganismos. São peptídeos vasoativos e vão sofrer ação de proteases específicas que são famosas. Essa enzima calicreína, ela vai clivar esse precursor dessas microproteínas para que então possa ser gerada bradicinina, que é uma cinina superpotente, né, no nosso organismo, porque a bradicinina, ela vai aumentar essa permeabilidade vascular e vai provocar a contração desse músculo liso, dilatação dos vasos sanguíneos e, obviamente, quando muito presente, trazer também a sensação de dor.

E os neuropeptídeos, né, que são secretados por nervos sensoriais e tantos outros leucócitos e que vão desempenhar papel aí, né, iniciando e regulando respostas inflamatórias. Então, nós temos aqui as reações da inflamação na tabelabilidade, todos eles com seus respectivos mediadores.

E aí, então, nós temos um padrão morfológico que caracteriza a inflamação aguda, né? Então, são marcos que a gente considera inflamatórias agudas: dilatação de pequenos vasos, acúmulo de leucócitos incluídos no tecido extravascular. Então, a gente tem essas ações vasculares e celulares que são os fatores responsáveis pelos sinais e sintomas da resposta inflamatória: aumento do fluxo sanguíneo, né, que eu já comentei com vocês. Então, a gente vai ter aí edema, rubor, tumor, o recrutamento dos leucócitos, né? E aí todo esse recrutamento, a ativação dos eventos, liberação desses mediadores endógenos, né, podem produzir uma resposta um pouco mais intensa, né, e liberando também alguns metabólitos e proteases que podem lesionar esses tecidos, fazendo com que haja a perda da função, né? E aí a gente encontra aqui todos os sinais cardinais do processo inflamatório.

E aí, obviamente, durante a lesão, toda aquela sensação, né, provocada pela reação de dor é resultado da liberação das prostaglandinas, das citocinas presentes ali no local, né? Toda essa reação de sensibilidade e de dor.

Vamos falar um pouquinho de inflamação serosa. Então, ela é característica, né, pela marcação pela exsudação de fluidos, fluidos pobres em células, né? Então, a gente tem aqui uma inflamação serosa. A gente tem uma micrografia, um pequeno aumento para que a gente possa ter uma visão mais panorâmica de um tecido epitelial, né? Pode observar que a camada de queratina, todas as camadas compreendendo essencial aqui, tecido conjuntivo. E a gente observa a migração de um infiltrado inflamatório, né? É uma vesícula cutânea e a gente consegue observar epiderme separada da derme por uma coleção focal aqui, né, de infiltrado inflamatório. E, obviamente, com toda a liberação daquelas citocinas, mediadores químicos, liberação de exsudato através do aumento da permeabilidade.

Inflamação fibrinosa, né, onde esse estado mais, mais seroso, né, ele vai se desenvolver quando os vazamentos vasculares eles são grandes ou quando a gente tem um estímulo pró-coagulante no local. Então, aqui a gente tem uma pericardite fibrinosa. A gente consegue observar esses depósitos de fibrina no pericárdio. E aqui na micrografia, a gente observa principalmente na região aqui bem rosa, fazer bem, um acúmulo de fibrina que vai cobrir toda essa superfície celular aqui do pericárdio.

Inflamação purulenta, né, onde a gente tem aquela coleção de pus e a formação do pus, né? Ele é um exsudato que é constituído por neutrófilos, por debris celulares, né, que são liquefeitos do próprio agente patogênico e das células teciduais ali da região do meio ambiente, bem como também da da presença, muitas vezes, de células necróticas, dependendo da lesão e líquidos, né? Vão formar aí o edema. Então, a gente tem a informação purulenta. A gente consegue ver essas marcas puntiformes aqui no macro, né? Isso aqui é um tecido pulmonar, são os abscessos bacterianos, coleções de pus, né? Um exsudato inflamatório. E aqui na micrografia histológica, né, a gente analisando aqui, no caso, é uma microfotografia de pneumonia, a gente consegue observar a presença do infiltrado inflamatório, nesse caso, né, constituído majoritariamente por neutrófilos, onde a gente tem então os neutrófilos, os debris celulares, né, e os vasos.

Aumenta a permeabilidade vascular, a gente consegue identificar pela congestão da microcirculação, né? Então, microcirculação, a permeabilidade vascular aumentada vai fazer com que, além do recrutamento leucocitário, haja também uma maior presença de células sanguíneas local, né? Que é o que caracteriza o homem para circulação constante do tecido analisado.

Formação de úlceras, né? Então, a gente tem aqui como se fosse uma escavação, né, da superfície que é produzida pela destruição tecidual da região inflamada ou da região necrótica. Então, aqui na observação macro, a gente tem uma úlcera na região de duodeno. E na micrografia histológica, a gente consegue observar, né, toda essa região aqui da úlcera no tecido histológico, né? Então, a gente tem um infiltrado inflamatório agudo na base. Tá? Numa objetiva de melhor aumento para que a gente possa enxergar de uma forma mais ampla, mas a gente pode observar aqui infiltrado inflamatório na região também do epitélio, né? Que são aquelas, aqueles focos, né, de predominantemente linfócitos. E a abertura exatamente onde tinha o tecido inflamado.

Resultados da inflamação aguda, né? Então, a lesão que pode ser infarto, infecção bacteriana, toxinas, trauma, né? Ou infecções virais. Infecções crônicas, lesão persistente, doença autoimune. Então, na inflamação aguda, alterações vasculares, recrutamento neutrofílico, mediadores químicos, e vão levar ou para resolução, né, eliminando o estímulo lesivo, eliminando os mediadores e as células inflamatórias agudas, e a substituição da célula lesada para que o órgão, tecido, restabeleça a sua função normal. Ou nós podemos ter também a formação de pus, né? E os famosos, e posteriormente vão levar a um processo de cicatrização um pouco diferente, né, do tecido original. Aqui nessa questão da inflamação aguda, a gente pode migrar diretamente no processo, né, de cicatrização. E nas lesões de inflamação crônica, formação de angiogênese, ou seja, novos vasos, né, para que haja uma circulação na região tecidual, infiltrado de células mononucleares. Ainda tem uma mudança do padrão celular. Lembrando, aguda, recrutamento neutrofílico; crônica, recrutamento de mononucleares, né? E um processo de formação da cicatriz mais de forma fibrótica, né, onde eu tenho a substituição do tecido original por deposição de matriz colágena e de fibroblastos sendo ativado. E aí a gente tem naquela, quando a gente para observar, né, ou na pele ou em tecidos específicos, a gente consegue observar a diferença no padrão tecidual com relação ao restante do tecido. Por aí, a gente faz um intervalinho. Vamos ver como é que a gente vai caminhando até lá com a inflamação crônica, especificamente agora. Finalizamos aguda, vamos falar sobre a crônica.

Toda inflamação crônica deriva de uma inflamação aguda que não foi resolvida e que continua persistente. Então, a crônica, ela é uma resposta prolongada, né? Esse prolongamento pode ser de semanas ou meses, no qual essa inflamação ou essa lesão tecidual e todas as tentativas de reparo, elas vão coexistir em diferentes combinações. Então, as causas: infecções persistentes que possam provocar reações imunes, reações de hipersensibilidade, dificultar o dia, ou inflamações que vão geradas como inflamação granulomatosa, evolução de aguda para crônica, obviamente, doenças de hipersensibilidade, a gente tem uma ativação constante do sistema imune, e exposição prolongada a agentes potencialmente tóxicos. Aguda, mas ao longo da exposição a esse agente, essa inflamação vai se tornando.

Características morfológicas importantes da inflamação aguda da crônica, desculpa. Ao contrário da aguda, que a gente vai ter todas aquelas alterações vasculares e o infiltrado neutrofílico predominante, a crônica vai se caracterizar de uma outra forma, se apresenta de uma outra forma. Então, eu tenho aqui uma predominância de células mononucleares. Eu tô falando predominantemente de linfócitos, plasmócitos. A destruição tecidual que é induzida pelo agente patogênico que é persistente ou pelas células inflamatórias em reações de hipersensibilidade. E aí, a gente tem então as tentativas de resolução, a troca, né, do tecido danificado por tecido conjuntivo e também pela formação de novos vasos, né, a proliferação de vasos através da angiogênese. Então, toda essa substituição de tecido danificado por tecido conjuntivo, angiogênese, vai ter o que constitui aí a fibrose, né, que é a substituição. A gente lembrar, né, das lesões hepáticas causadas lá nas células do fígado e não tem uma resolução, e essa lesão hepática, ela vai se transformando em tecido fibrótico no fígado. E aí depende da lesão: infecções virais, medicamentosas, né, hepatite como um todo, níveis altos de esteatose, hepatite alcoólica, enfim, o tecido, né, o parênquima, ele vai sendo substituído por matriz colágena. E é o que a gente caracteriza por cirrose hepática. E aí, ao longo desse, dessa agressão, né, a persistência dessa lesão caracteriza aqueles graus de cirrose hepática até a gente tenha a perda total da função do órgão. Um exemplo, então, aqui a gente tem, né, duas imagens, micrografias histológicas, onde a gente tem inflamação crônica no pulmão, né? Então, aqui na micrografia A, a gente tem, né, coleção de células inflamatórias crônicas. Então, a gente consegue observar aqui, ó, uma região, a gente tem uma maior infiltração inflamatória, né? E consequentemente, vai levar à destruição desse parênquima, né? Ou seja, os alvéolos, eles são substituídos, né, por um outro tipo de epitélio. Lembra do processo de metaplasia, onde a gente tem a mudança fenotípica desse epitélio? Então, é um epitélio, então, ele acaba se modificando. E aí a gente tem, né, os espaços revestidos por epitélio do tipo nas cabeças. E aí a substituição do tecido conjuntivo, né, por um tecido, a substituição desse tecido, no caso, pela deposição de tecido conjuntivo, né, que vai formar o que a gente chama de fibrose. Em contrapartida, na inflamação aguda do pulmão, a gente tem um preenchimento de neutrófilos e a congestão dos vasos. Então, olha a diferença, né, de uma inflamação aguda. E logo depois que isso for resolvido, esses neutrófilos, né, não estarão mais presentes e os vasos terão a sua vascularização normal, mais congestos. Em contrapartida, na inflamação crônica, a gente tem coleção de células inflamatórias, metaplasia do tecido e deposição de matriz colágena. E aí, onde a gente tem deposições, a gente tem a perda da função daquele tecido específico daquele órgão.

São células e mediadores de mediadores da inflamação crônica, né? Então, duração leucocitária e fibrose, que é o que vai caracterizar a crônica frente da aguda. A gente vai ter a predominância de macrófagos, né? E aí eles são predominantes na inflamação crônica e eles vão contribuir para todo esse processo, secretando citocinas, fatores de crescimento. Lembrando que a inflamação crônica, ela está lá o tempo todo se manifestando, né? Muitas vezes é uma inflamação nem identificada pelo indivíduo, né? Quando ele percebe nas manifestações clínicas, muitas vezes todo esse processo de fibrose já está num grau avançado, né, em um determinado órgão específico, justamente porque essas células, elas são em constante ativação. E aí os produtos que são ativados, eles vão matar os agentes nocivos, mas também vão iniciar esse processo de reparo e também é responsável por grande parte dessa lesão tecidual que é característica da inflamação crônica.

Então, nós temos aqui nessa imagem, né, a maturação desses fagócitos mononucleares. Então, durante aí as respostas inflamatórias, né, a gente tem a produção da célula tronco hematopoiética na medula óssea. Essa célula vai passar por um processo de diferenciação, migra do sangue, onde a gente tem a nomenclatura de monócitos. E quando for necessário, esses monócitos do sistema circulatório do tecido específico vão passar por um processo de ativação e ser residente no tecido. Temos também, né, células de defesa são produzidas no fígado, né, no saco embrionário, no período embrionário, que são progenitoras que vão levar à formação de macrófagos residentes teciduais, né? Então, aqui a gente tem a morfologia desse monócito que depois vai ser ativado. E olha a diferença. Então, a gente tem aqui um núcleo. Apesar de ele ser considerado uma célula agranular na microscopia eletrônica, a gente consegue identificar todas essas vesículas desses grânulos presentes, né? Então, no processo de ativação, a gente tem uma maior predominância desses grânulos, justamente para que ele desenvolva as suas funções de liberação, enfim, para que ele possa atuar na resolução dos processos inflamatórios.

Que no caso crônica, falando especificamente desses macrófagos, porque eles são, né, as células principais aí da inflamação crônica, a gente tem duas vias de ativação. E essas ativações elas ocorrem tanto pelos produtos microbianos, né, ou seja, do microrganismo, quanto pela indução de citocinas. Então, na ativação clássica, essa ativação macrofágica, ela é induzida pelas endotoxinas do microrganismo, pelos produtos microbianos, e vão ativar toda aquela família de receptores TLR e outros sensores que vão levar a essa ativação do macrófago, liberação de citocinas e resposta imune. E aí, na via clássica, né, a gente tem predominantemente os macrófagos do tipo M1. E aí, eles macrófagos vão produzir óxidos de oxigênio e eles são importantes na defesa do hospedeiro contra microrganismos e reações inflamatórias. As diferenças desses macrófagos, diferentes das vias ativadas, está relacionada também ao tipo de resposta específica.

Quando a gente tem a via alternativa, né, ela essa via, ela é induzida pelas citocinas, principalmente interferon gama e interleucinas 4 e 13, produzidas pelos linfócitos T predominantemente. E aí, nós temos então o macrófago do tipo M2. E aí, ele está relacionado a reparo tecidual. Portanto, relacionado ao reparo, ele vai secretar o quê? Fatores de crescimento e vão promover angiogênese, ativação de fibroblastos e síntese. Então, a gente observa que as vias são diferentes, a resposta celular é o tipo celular é diferente, em M1 e M2, e a resposta celular também é diferente. Uma voltada na defesa do organismo, a defesa do hospedeiro e reação inflamatória, enquanto o outro voltada mais para o reparo tecidual, né? No caso aí, angiogênese, fibrose.

Então, nessa imagem, tem via clássica, via alternativa, com seus respectivos, aqui, no caso, ligantes, enzimas reativas de oxigênio, óxido nítrico, lisossômicas, que vão atuar no processo inflamatório de forma positiva. Enquanto aqui, via alternativa, macrófagos M2, TGF-beta, com efeitos anti-inflamatórios, ou seja, reparo de ferida e fibrose. Eles podem atuar em conjunto, né? Então, uma em um determinado momento, ativação da via clássica, depois ativação da via alternativa.

Vamos falar agora especificamente dos linfócitos, que são outros tipos celulares com respostas específicas, principalmente virais. Então, a gente tem também microrganismos e antígenos ambientais que vão ativar esses linfócitos, linfócitos T e B, que vão amplificar esse sinal e aumentar então a resposta dessa inflamação crônica. Por conta do quê? Justamente porque esses linfócitos T têm uma alta capacidade de secreção de citocinas, que são mediadores pró-inflamatórios, né? E aí, obviamente, essas células linfócitos específicos, eles vão determinar a natureza da reação inflamatória. Então, quando a gente está falando de linfócitos T do tipo CD4, a gente tem aqui famílias, né, de auxiliares, os T helper 1, 2 e 17. Obviamente, cada um deles vai produzir e secretar uma citocina diferente e, consequentemente, respostas diferentes. Ativação de via clássica, recrutamento e ativação eosinofílica e, consequentemente, vai ativar via alternativa, os macrófagos, liberação de citocinas e indução de quimiocinas para fazer o recrutamento de neutrófilos na reação. Então, a gente pode ter neutrófilos presentes na inflamação crônica? Podemos, mas predominantemente as células do tipo mononucleares, né? Que eu tô falando célula do tipo mononucleares, nosso especificamente apenas macrófagos, mas linfócitos, mastócitos, entre outras.

Bom, então, a gente tem aqui a interação de macrófagos e linfócitos na inflamação crônica, né? Então, a gente vai ter a interação entre eles na produção e no recrutamento celular, né? Então, recrutamento de leucócitos e inflamação, outros mediadores químicos, a ativação desses específicos, os linfócitos atuando na apresentação de antígenos. Desculpa, os monócitos, né, atuando na apresentação de antígenos para os linfócitos, a ativação desses macrófagos pelas vias clássicas ou alternativas, enfim, para que haja o recrutamento e a resolução do processo inflamatório, tentativa, né, dessa resolução inflamatória.

Com relação à família leucocitária, eosinófilos, reações imunomediadas, infecções parasitárias, principalmente pela formação de dímeros de IgE, e vai levar à degranulação e liberação de histamina, serotonina e outras citocinas inflamatórias. Os mastócitos, voltados para as reações alérgicas, elementares, peçonhas, né, de insetos, enfim, de outros animais, ou também as reações de toxicidade de alguns fármacos, né? E aí, a gente pode ter eventos graves como choque anafilático, né? Então, eles também estão presentes nas inflamações, nas reações crônicas, justamente pela secreção de citocinas e vão promover essas reações, né?

E os neutrófilos, que é um padrão de formação aguda, mas pode estar presente também na reação crônica. Então, aqui a gente vê uma micrografia histológica, né, contendo células leucocitárias. Pode observar justamente pela característica populacional mágica, onde ele tem uma afinidade pela eosina. E aí a gente consegue observar a presença dos grânulos no citoplasma dos eosinófilos.

Vamos falar agora sobre inflamação granulomatosa. Com inflamação granulomatosa, né, a formação de granuloma, ela é uma característica da inflamação crônica, justamente pela formação de coleções macrofágicas, né? Então, são vários macrófagos ativados que vão se unir e formar uma célula única. E é o que a gente chama de células epitelioides ou gigantócitos ou células gigantes multinucleadas, né? A gente tem aí várias nomenclaturas para essa inflamação no sentido da coleção macrofágica, né? Então, essas macrófagos, eles são ativados, eles se unem, muitas vezes também associados ali a linfócitos. E em alguns, em algumas situações, a gente pode observar uma necrose central nessas lesões, nessas inflamações. Então, esses macrófagos se unem e se ativam, eles vão desenvolver um citoplasma bem abundante, né? E aí eles passam a ter uma característica de células epiteliais, por isso são chamados de células epitelioides. E aí alguns deles podem se fundir formando células gigantes multinucleares. Então, todos eles estarão passaram por um processo de fusão e para formar uma célula gigante. Não necessariamente a gente pode ter a reunião de vários macrófagos formando células epitelioides, mas sem a fusão citoplasmática. Mas também podemos ter a fusão desse citoplasma formando então células gigantes.

E aí nós temos dois tipos de inflamação granulomatosa: o granuloma imune, que vai ser mediado por célula T, né? E vai ativar tantas outras células. E as reações de granuloma de corpo estranho são as mais comuns, né? Que são respostas a corpos estranhos e relativamente são inertes, né? Apesar de desencadearem o processo inflamatório ali, mas eles em si são relativamente inertes. E aí, como não tem como, não tem resposta mediada por células T, mediação célula T, vai se formar em volta deles uma estrutura para isolar esse corpo estranho do restante do tecido, né? Então, ela vai se formar como se fosse uma cerquinha de macrófagos em volta dessa, desse que pode ser sutura, fibras, deposição de talco, né? Mas que não são reativas o suficiente para ativar um sistema imune, né? E são grandes demais, impossibilitam a fagocitose, né? Então, essas células epitelioides e células gigantes, ela se direcionam para esse corpo estranho, uma tentativa de isolar esse corpo estranho do restante do tecido para que não haja uma resposta inflamatória.

Então, a gente tem aqui, né, um granuloma tuberculoso, no caso, produzido pelo bacilo de Koch, e vai exibir, né, uma área de necrose central. E aí a gente tem coleções, ó, de células epitelioides. Olha aqui, vários reunidos, a gente observa pela presença dos núcleos e pelo citoplasma abundante. Outra que também, outra aqui também, aqui também. E todo o restante do tecido, a gente observa infiltrado inflamatório predominantemente de linfócitos.

Já na reação de granuloma de corpo estranho, né, a gente tem aqui a presença de um fio cirúrgico que foi fagocitado. E a gente pode observar a delimitação desses gigantes, né, ou seja, desses da reunião e a fusão de todos esses macrófagos que se reuniram em volta desse fio de sutura. Da mesma forma que do outro lado. E olha que todos os núcleos desses macrófagos se unem em volta para evitar, para isolar todo esse tecido, né? Então, nós temos granulomas imunes e de corpo estranho.

Exemplos de doença com inflamação granulomatosa: tuberculose, hanseníase, sífilis, doença da arranhadura do gato, sarcoidose, doença de Crohn, com as suas respectivas causas e as reações teciduais. Então, granulomas caseosos, lesões granulomas arredondados ou estrelados, granulomas não caseosos, enfim, todos eles com suas respectivas reações teciduais.

Então, de forma resumida, inflamação crônica: resposta prolongada a um estímulo que é persistente, né? E que possa se desenvolver tanto de uma inflamação aguda não resolvida, quanto por uma resposta crônica desde o início do processo, causada por microrganismos que resistem à eliminação por resposta imune, antes do próprio ou ambiental, ou quando também por alguma substância tóxica, né? E são doenças de ponto de vista clínico importantes, né? Caracterizada por uma inflamação coexistente, ou seja, a inflamação ela persiste e vai trazer, levanta-se do alto, tentativa de reparo, cicatrização daquele tecido, deposição de matriz fibrosa, resposta imune, né? Um infiltrado celular, ele é constituído principalmente por macrófagos, linfócitos, mas podemos encontrar outros tipos depositários. Macrófagos e a gente vai ter, né, aquelas interações bidirecionais entre via clássica e alternativa, macrófago M1, macrófago do tipo M2, os linfócitos auxiliares. E aí, nós temos então a inflamação que é granulomatosa, com um padrão morfológico específico da inflamação crônica, induzida pela ativação de célula T e pelos macrófagos em resposta a um agente que seja resistente à erradicação.

Efeitos sistêmicos, né? Mesmo localizado, a inflamação, ela vai produzir reações sistêmicas. São induzidas que são respostas de fase aguda. Então, alterações clínicas e patológicas como febre, leucocitose e a migração de proteínas de fase aguda.

Então, na febre, a gente tem lá os produtos, né, bacterianos como LPS, que são estimulantes exógenos de efeito pirogênico, né? Que vai estimular com que esses leucócitos liberem citocinas que são pirogênios endógenos e vai fazer com que haja um aumento da produção de prostaglandinas. Esse aumento de produção da febre.

Leucocitose, né? Diante de um processo inflamatório exacerbado, a gente tem uma liberação acelerada dessas células, ou seja, um inflamatório de células, né? E muitas vezes a medula óssea entra em processo de produção justamente para dar conta, né, da do recrutamento dessas células. E aí é o que a gente vê no hemograma, aquele famoso desvio à esquerda, né? Que significa que o seu organismo está recrutando células inflamatórias e as células elas estão indo para o seu organismo ainda em processo de células imaturas, né? Elas não esperam terminar todo o processo de maturação que naturalmente ocorre na medula óssea, migra para corrente sanguínea de uma forma mais imatura para passar por todo um processo de ativação mais rápido, desenvolver suas funções de defesa, né? Por isso que muitas vezes a gente vê no hemograma a presença de células jovens ainda, dessas células imaturas, características de efeitos sistêmicos da inflamação. E é o que condiciona o padrão do desvio à esquerda nos exames.

E as proteínas de fase aguda são aquelas sintetizadas pelo fígado, né? E a gente tem PCR, que é a proteína C reativa, fibrinogênio, proteína amiloide sérica A. E vão atuar junto com febre, leucocitose no processo de uma resposta inflamatória sistêmica.

E aí, nas infecções bacterianas graves, onde a gente tem desenvolvimento de uma sepse, né? As bactérias, por estarem em níveis aumentados e os produtos delas no sangue, vão estimular a liberação de várias citocinas, né? Então, a gente tem altos níveis sanguíneos de citocinas. E aí essa resposta exacerbada, né, pode levar ao desencadeamento daquelas reações exacerbadas da inflamação, né? Então, com anormalidades clínicas e patológicas generalizada, pode levar à coagulação intravascular, choque hipotensivo, distúrbios metabólicos. E aí a gente tem também a resistência à insulina, hiperglicemia, né? Que vai formar uma tríade que a gente chama de choque séptico. Semelhante a esse choque séptico, a gente também pode ter uma complicação desses distúrbios não infecciosos, decorrentes de outras situações como queimaduras graves, traumatismo, pancreatite, outras condições que são tão graves quanto e que têm uma resposta inflamatória sistêmica exacerbada.

Então, coletivamente, todas essas reações, elas são chamadas de síndrome de resposta inflamatória sistêmica. Então, de forma resumida, que a gente vai fazer um intervalinho. Então, de forma resumida, os efeitos sistêmicos da inflamação: febre pela produção de prostaglandinas, né, que vão atuar na região do hipotálamo; produção de proteínas de fase aguda, PCR, dentre outras; interleucinas, que são produzidas pelo fígado, que vão atuar também nas células hepáticas; leucocitose, né, pela estimulação exacerbada da produção dos leucócitos e de precursores da medula óssea; em algumas infecções mais graves, choque séptico, queda de pressão sanguínea, coagulação intravascular, anormalidades metabólicas induzidas por altos níveis de TNF-alfa e outras citocinas. Reações exacerbadas, muitas vezes não necessariamente produzidas por microrganismos, mas derivados de outros tipos de lesões que fazem o organismo ter uma resposta.

Bom, pessoal, deixa eu interromper aqui. Vamos fazer um intervalinho, por favor. E aí, quando a gente voltar, a gente volta falando de reparo tecidual, né? Reparação, cicatrização e retalho. Tudo bem? Tudo bem. Alguém quer fazer alguma coisa? Obrigada. Alguém quer fazer alguma pergunta sobre o que já foi colocado? Porque agora a gente vai, já encerrou o processo de inflamação, né? Inflamação aguda, inflamação crônica. Agora especificamente, a gente vai falar, deixa eu ver aqui, vamos falar sobre reparo tecidual, cicatrização, todo esse processo de finalização.

Fiquem à vontade, tá? Vamos conversar. Não sabemos tudo, mas tudo podemos aprender, né? Então, de repente, não souber alguma coisa, a gente pesquisa juntos. Fiquem à vontade. Vou compartilhar aqui. Vamos lá. Essa aula é bem extensa, né? Porque são três mecanismos distintos em relação à aguda, inflamação pronta para tecidual. Então, força, a gente está na véspera do carnaval, tá quase acabando. Vamos lá.

Então, fala agora sobre o reparo tecidual. Então, já rolou todo o processo inflamatório, né? Lesão do tecido, os agentes patogênicos foram debelados ou a lesão celular já foi organizada. Vamos falar agora do processo especificamente do processo de reparo do tecido. Então, esse tipo de reparo, né, reparo tecidual, ele vai ocorrer por meio de dois tipos de reações. Então, nós temos regeneração e deposição de tecido conjuntivo.

Então, quando eu falo de regeneração, tô falando de regeneração do tecido por proliferação das células residuais que não foram lesadas ou maturação das células-tronco residentes naquele tecido. A regeneração, então, vai ocorrer por um estímulo proliferativo, né, ou das células que sobreviveram à lesão e que mantêm uma capacidade proliferativa, ou por células-tronco residentes com tecido que, frente à lesão, são estimuladas, né, por fatores gênicos, a entrar no processo de maturação, diferenciação e divisão celular, tá? E aí, onde a gente vê especificamente isso, principalmente em tecidos que têm a capacidade de se dividir rapidamente, né, que se dividem com constância, né, que são aquelas que crescem a presença de células, células que estão em constante turnover celular, né, de renovação. Então, pele, epitélio intestinal, alguns órgãos, estão aqui mais principalmente o fígado, né? O fígado é o exemplo mais clássico de reparo tecidual. Claro que a gente tem um limite também, né, para que esse reparo possa acontecer.

Então, regeneração ocorre dessa maneira, né? Estímulo proliferativo.

Deposição de tecido conjuntivo, ou seja, o reparo, a gente vai ter não a proliferação das células residentes, mas a deposição de tecido conjuntivo, de matriz, de matriz de colágeno, de fibroblastos, né? Que vai acarretar o que a gente chama de fibrose. E a fibrose, ela é um processo que vai resultar na formação de uma cicatriz, né? Então, embora a cicatriz, sendo fibrosa, ela não possa realizar a função daquela célula que foi perdida naquele parênquima ou naquele tecido, ela vai trazer para o órgão, para o tecido, uma estabilidade estrutural de uma forma que ele seja suficiente para manter o seu funcionamento, mesmo com aquela região onde houve um processo de cicatrização. Curto e pronto.

Então, nós temos esses dois tipos básicos: regeneração e deposição de tecido conjuntivo para formar fibrose. No caso, então, nessa imagem, a gente consegue ver, né? Nessa imagem, a gente consegue ver o tecido normal. E aí, a gente tem dois caminhos: uma lesão leve superficial, então vai passar para o processo de regeneração. Regenerou, ficou bonitinho, tudo de novo. Pode ter uma característica um pouco diferente, mas é constituído pelas mesmas tipos, né, de padrão celular. Então, uma lesão leve que danifica epitélio, mas não um tecido subjacente, a gente tem um reparo por regeneração. Mas em lesões mais graves, né, com dano ao tecido conjuntivo, o reparo, ele vai ocorrer pela formação de uma cicatriz. E aí, essa cicatriz, ela pode ter algumas aparentes específicas, né, como um excesso de deposição de laços de colágeno, a gente pode ter uma cicatrização hipertrófica, a forma queloide, ou aquele tecido que a gente vê que é diferente, né? Geralmente em regiões epiteliais, quando a gente tem uma lesão um pouco mais extensa, a gente vê que se regenera, mas o tecido, ele fica com uma característica diferente das características do tecido normal.

Então, regeneração tecidual, formação de cicatriz através de formação de um tecido um pouco mais fibroso. Deixa eu acender a luz aqui.

Então, regeneração de células e tecidos. Então, a gente tem aí, né, proliferação celular que vai ser estimulada por fatores de crescimento e ela é dependente da integridade da matriz extracelular e desenvolvimento de células maduras por meio de células-tronco. Então, a gente tem células que vão se dividir pelas próprias células residentes que vão receber esse estímulo, ou proliferação celular através do estímulo da célula-tronco. Ok? E aí, nós temos vários tipos celulares e vão proliferar durante esse reparo tecidual, né? Então, células remanescentes do tecido que vão tentar restaurar este parênquima normal; células endoteliais vasculares, criando novos vasos para fornecer nutrientes para esse processo de reparo, ou seja, um processo de angiogênese, né, que a gente já conversou sobre ele hoje; e fibroblastos, né, que é uma fonte de tecido fibroso que vai formar essa cicatriz que pode preencher esses defeitos e que não são corrigidos por regeneração. Então, pode haver a deposição desses fibroblastos também na formação de uma cicatrização, ou a proliferação, né, de células e de células integrais musculares para fornecer esse reparo de uma forma mais positiva.

E aí, a gente tem essa capacidade de reparo, ela está relacionada estritamente relacionada à capacidade de proliferação dessas células. Por quê? Se a célula tem uma capacidade de renovação, se a célula ela tem uma capacidade de renovação, mas ela é mais estável, precisa de um estímulo. Ou temos locais onde as células são permanentes. E aí, perdeu aquela célula, vai ser colocada, vai ser substituído por um tecido fibrótico, por uma cicatriz fibrosa, né? Então, nós temos aí células lábeis, que são aquelas que têm renovação constante. Então, cavidade bucal, colo do útero, trato gastrointestinal, né, tecido epitelial, nossa pele. Então, são células que estão em constante turnover celular, né? Ou seja, elas estão em constante renovação.

Células estáveis, que elas estão ali crescentes, né, na fase G0 do ciclo celular, G1, S, G2, mas antes do G0, a gente tem G0, né? Muitas pessoas falam a célula não está parada, ela está em fase quiescente, né? Pronta para entrar no ciclo celular quando ela receber um estímulo específico. Então, células estáveis, através de estímulos específicos que são acionados nesse momento, vão entrar no processo de divisão celular e dar início a todas aquelas fases do ciclo.

E nós temos células permanentes, são aquelas células que não são proliferativas. Um exemplo, qualquer dia, algumas células neuronais. E aí, as lesões desses tecidos, elas são lesões irreversíveis e que vão resultar em cicatriz, em deposição de matriz, proliferação de fibroblastos, né? E aí, a gente não vai ter então o preenchimento do mesmo tipo de tecidual, a gente vai ter um outro tipo de tecido sendo sintetizado ali, apenas com uma questão de reparo, né? Para que esse órgão ele continue a funcionar, mas aquela região ali, uma vez perdida células, só tecido fibrótico. Tá? Nós temos também essa questão com células com células do músculo esquelético, né? Muitas vezes, elas perdidas, elas não são regeneradas, a não ser que nós temos nós temos ali em uma região, a gente tem células satélites musculares, né? Que a célula satélite, ela pode receber um estímulo, é como se ela tem a característica de uma célula tronco, vamos dizer assim. E essa célula satélite, através de estímulos específicos, ela pode vir a sintetizar novas células teciduais.

Mecanismos da Regeneração Tecidual. Então, a gente tem a Regeneração, ela é um evento importante no sentido de repor esses tecidos lesados, né? E vai variar de acordo com o tipo de célula, como nós vimos, e de acordo com a gravidade da lesão. Então, nós temos esses dois pontos a serem observados. Então, epitélio intestinal e pele, as células, elas são rapidamente substituídas, elas são repostas, justamente porque já é um tecido que tem essa capacidade de renovação natural no organismo, né? Então, elas são substituídas por proliferação das células que ficaram residentes e a diferenciação e de células derivadas das células-tronco que também são residentes, desde que a membrana basal esteja intacta, né? Então, a gente vai ter esse mecanismo de proliferação e reposição. Nossas células residentes, elas vão ser estimuladas a produzir fatores de crescimento envolvidos no mecanismo de reparo. E aí, as células novas, né, são geradas, elas vão migrar para essa região tecidual igual para corrigir esse defeito que foi criado pela lesão, restaurando a integridade do tecido. Pode ocorrer em órgãos parênquimatosos, né? Ou seja, em órgãos com parênquima do tecido cujas tenham essas capacidades de coordenação, tá? E aí, com exceção do fígado, a maioria dos órgãos e tecidos, esse processo, ele tem uma limitação. Tô falando com exceção do fígado, não que ele não tenha uma limitação, ele tem, mas é uma, um limite um pouco maior em comparação com outros tipos celulares, né? E aí, a gente tem pâncreas, adrenal, tireoide, do pulmão, que apresentam alguma capacidade degenerativa. E quando a gente pensa, né, na remoção cirúrgica de um rim, o mecanismo, ele vai entrar naquele processo compensatório, né? Uma resposta compensatória que vai levar tanto no movimento de hipertrofia, de aumento dessas células, como também hiperplasia das próprias células ductais para que haja uma maior funcionamento, né? Tem um aumento na funcionalidade desse órgão, tá? E aí, então, a gente vai ter esses dois processos específicos com relação à regeneração tecidual, especificamente da regeneração hepática, né? É o órgão que apresenta aí uma capacidade de regeneração alta, né? Então, a gente sabe, tem estudos já bem estabelecidos falando da capacidade de crescimento após uma hepatectomia parcial. E aí, essa regeneração hepática, ela vai ocorrer exclusivamente por dois mecanismos: proliferação dos restantes e o repovoamento a partir das células progenitoras, tá? Mas a gente pode pensar: "Ah, mas o fígado se regenera, por que que a gente tem todas aquelas lesões de cirrose e perda da função conforme o passado do tempo?" Né? Porque são lesões repetitivas que vão lutando todo o processo metabólico e aí são substituídas por tecido fibroso, tá? Nesse caso aqui, a gente está falando de regeneração hepática num nível, né, de lesão que que é que é regenerada ou de uma hepatectomia onde todo o restante acaba sendo regenerado, tá? E aí, obviamente, só era ok.

O mecanismo de regeneração, ele vai depender da natureza da lesão.

Reparo por cicatrizes. Agora, a gente falou de regeneração, e é um processo distinto. Vamos falar de reparo, que é um outro processo, né? Então, se o reparo, ele não puder ser realizado por regeneração somente com pigmentação, a gente vai, ele vai ocorrer então pela substituição das células por tecido conjuntivo, que vai levar aquela informação da clássica cicatriz, ou por uma combinação de regeneração de algumas células e formação de cicatrizes, né? Então, a gente tem etapas. Etapa B, etapa C. Então, aqui são etapas do processo de reparo com formação de cicatriz, né? E a gente observa. Alguém quer falar alguma coisa? Vou continuar aqui, tá? Então, são etapas que compreendem aí o processo de reparo com a finalização através de uma cicatriz. Observa aqui no desenho esquemático, tem uma retração desse tecido na superfície, né? Observa aqui, ó, um pouco diferente, né, nas camadas da epiderme, tecido conjuntivo com uma cicatriz mais colagenosa, né? Então, tem uma diferença em relação aos mecanismos comuns de regeneração, né? Então, aqui é um exemplo de cicatrização por segunda intenção, conhecida assim. Então, a gente tem um tampão hemostático, eu esqueci agora, enfim, tem a lesão, vai formar um tampão proprietário, né? Nesse tampão plaquetário, a gente tem aqui uma superpopulação celular e vai trabalhar em conjunto, né, para regeneração desse tecido. Então, tem uma resposta inflamatória, obviamente, é uma lesão tecidual, né? E ela sempre mediada por todos aqueles fatores que a gente já viu. E nós temos células que vão trabalhar nesse processo, na tentativa da regeneração, consequentemente, a esse processo, seja passas uns dias, né? Lembrando que os reparos cicatrizes, 14, 21 dias, dependendo da extensão, né, da lesão, do tipo das cicatrizes de cicatrização, desculpa, de cicatrização de cicatrização de primeira intenção, de segunda intenção, a gente vai ter fases distintas nesse processo de cicatrização.

Então, aí a gente tem proliferação dessas células epiteliais. Então, a gente percebe observar aqui em cada borda, né? Aqui tem abertura da lesão. E aí nós temos aqui as bordas laterais, né, que muitos chamam de lingueta epitelial. Então, é uma lingueta epitelial que ela vem se formando de baixo para cima, né? Enquanto isso aqui em cima, a gente já tem uma mudança nesse tampão plaquetário, né, que é formado em cima. Então, a gente tem aqui a formação de um tecido de granulação. É importante não confundir tecido de granulação com granuloma, são coisas distintas, né, diferentes.

Um processo inflamatório e outra um processo de resolução. E a gente quer mesmo que ocorra a formação do tecido de granulação, né? No processo de cicatrização, porque eu preciso de granulação, ele vai dar toda a base, sustentação para crescimento de vaso, proliferação do epitélio, proliferação de fibroblasto, né? Então, aqui nós temos as células epiteliais, a lingueta epitelial sendo desenvolvida, o tecido de granulação com a formação de novos vasos sanguíneos aqui, justamente para dar todo o suporte para esse tecido, né? Porque a gente tá falando de um epitélio e a camada que, né, uma das características do epitélio é ser avascularizado. Então, todo o processo de vascularização, ele compreende o tecido conjuntivo, né? A derme na região mais profunda. E aqui, então, em C, a gente tem a remodelação, né? E a produção de uma cicatriz um pouco mais fibrosa em comparação com o restante dos outros do tecido que não sofreu a lesão. Então, essas são as fases, né? Tampão plaquetário, hemático, formação da lingueta epitelial, proliferação de novos vasos, deposição aí, formação de um tecido de granulação, consequentemente o reparo, a cicatrização. Então, a gente tem as etapas, né? Então, alguns minutos pós lesão, a gente tem um tampão hemostático. A gente tem predominância de plaquetas. Lembra da cascata de coagulação que nós vimos lá na nossa aula no ano passado, né? De células sanguíneas, vai ser formado ali justamente para que haja todo um acorde, né, na região, nas regiões mais profundas, para que o tecido possa se reconstituir, se regenerar, cicatrizar. E aí, esse tampão plaquetário formado, né, vai interromper esse sangramento e proporcionar um acabou celular, ou seja, uma estrutura para que as células inflamatórias hiperativas possam se desenvolver e, né, fazendo a resolução do processo inflamatório. E aí, quando a gente tá falando de cicatrização, né, processo é uma fonte cicatriz juntamente com processo inflamatório, tá falando de uma etapa que é composta por fases típicas, né? Então, respostas típicas inflamatórias aguda e crônica. E aí os produtos dessa degradação da ativação do complemento, quimiocinas e todas essas mediadores que a gente já viu, vão ter uma duração aí, né, de 6 até 48 horas seguintes, né? Aí eu tô falando aqui de formação de cicatriz até por lesões provocadas no celular ou lesões provocadas em processos cirúrgicos que ocorrem, né? Então, todo esse processo vai acontecer, toda essa formação do Sansão, recrutamento dessas células. E aí nós temos uma própolis, que são os principais agentes no processo desse reparo celular. E a gente tem N1, M2, como nós já vimos. Um vai remover os microrganismos, tecidos que porventura possam se tornar necróticos e promover uma inflamação um pouco mais desativada. E os M2 vão produzir fatores de crescimento que vão estimular a publicação de tipos celulares e vão atuar nas etapas seguintes. Então, nós vimos o processo de inflamação, que é uma característica natural, né? E a formação de cicatrizes. Então, proliferação celular, aí já é uma etapa seguinte que vai levar e até uns 10 dias. E nós temos vários tipos de células entre epiteliais, endoteliais, vasculares, fibroblastos, né? Todas vão atuar em conjunto para proliferar, migrar e fechar ferida. E agora, limpa, né? Então, as células epiteliais, elas vão responder a fatores de crescimento, são produzidos no local e que vão migrar sobre a ferida para cobrir essa ferida. As células endoteliais e outras células vasculares vão proliferar, né? Lembrando do fator de crescimento do material VGS, ou seja, promovendo angiogênese. E o fibroblasto, que vão proliferar para o local da lesão e vão formar a cicatriz através da síntese polar. Então, a gente tem, né, a combinação de fibroblasto e proliferação, tecido conjuntivo, vaso sanguíneos, células inflamatórias, e vão formar um tecido para cicatrização. E é o que a gente chama de tecido de granulação. Então, esse termo, né, ele vai derivar justamente. Eu trouxe essa característica que é importante. Esse tema deriva dessa coloração mais rosa, né? E dá aparência macroscópica mais granular e macia da ferida, né? Como a gente consegue observar quando a gente olha, quando a gente tira, machuquei a pele, tirei aquela casquinha, né? Crosta, formação do tampão plaquetário já ressecado. Então, aquela, quando a gente pela a casquinha da ferida, né? Que toda criança gosta de ficar cutucando, logo embaixo é uma pele bem fininha, um tecido bem fininho, bem rosa, bem fino, né? Você sente notar a diferença visualmente, ela é diferente, né? Então, a todo esse processo ali embaixo, a gente fazendo o quê? Não precisa de gravação, formação da língua epitelial, formação de novos vasos, né? Muitas vezes, quando essa, essa crosta, ela é retirada um pouco mais agressivamente, às vezes acaba sangrando novamente a ferida, né? Então, são todos esses essas etapas que estão ocorrendo na formação ali daquela.

E aí a gente chega no processo final, que é o processo da remodelação. Então, o tecido conjuntivo, ele foi organizado, né? A gente tem ali deposição de matriz pelos fibroblastos para produzir uma cicatriz mais estável. E aí esse processo, olha quanto tempo depois, ele se inicia de duas a três semanas após a lesão e pode continuar por meses ou anos. É por isso, dependendo do processo de cicatrização da lesão, né? Muitas vezes só vai ver o resultado final ali seis meses, ali um ano, né? Então, tem todo esse processo aí e ocorre ao longo da formação da cicatriz. E aí já fica autorização das feridas. Elas são classificadas de duas formas: por primeira intenção, onde a gente tem a cooptação das bordas, né? Então, tem a lesão no tecido, a gente aproxima essas bordas, que a gente união primária, né? Justamente para facilitar todo o processo de regeneração arterial, conformação mínima de cicatrizes, né? Principalmente nas decisões cirúrgicas, a gente tem as bordas bem aproximadas através de uma sutura ou através de outros mecanismos que possam aproximar essas botas. Então, falando outros mecanismos que eu não sei o nome daqueles, tem os materiais que substitui a sutura, né? Para você poder fazer a cooptação. E a cicatrização por segunda intenção, que é uma união já secundária e geralmente ocorre aí, pode ocorrer, né, em feridas um pouco maiores ou feridas que começaram a organização por primeira intenção, mas por algum motivo perdeu-se aquele processo. E aí elas vão cicatrizar por segunda intenção, né? Então, a gente vai ter a combinação de processo de regeneração e cicatrização. Angiogênese é a formação dos novos sanguíneos, dos novos vasos sanguíneos a partir de vasos que já são existentes, né? E aí ela induzida de que forma? No processo ali de cicatrização, reparo, né, da lesão, a gente tem uma vasodilatação com resposta do estímulo dióxido nítrico, aumentando então a permeabilidade vascular e liberando também VGF, né, que é o fator de crescimento vascular endotelial. E aí nós temos então a separação de periquitos celulares da superfície e degeneração dessa membrana para permitir que ocorra a formação, brotamento de novos. Temos também imigração de células endoteliais em direção à área da lesão, proliferação dessas células, né, para formar aquela ponta e remodelação desses tubos capilares. Tudo isso, esse recrutamento, essa malformação de vasos, é para poder formar um vaso maduro e dar sustentação para aquele novo tecido se formando, né, de regeneração. Então, aqui nós temos uma imagem, né? Então, os vasos essenciais, ou seja, estava quietinho, paradinho. Aí diante de alguns fatores angiogênicos, nós temos os periquitos. Eles são estimulados, né, através da liberação desses fatores. A gente tem vários dilatação, né, promovido pelo óxido nítrico, também pelo VGF. Esse periquito, né, essa célula líder acaba se descontando, né, falando uma ponta como eles colocam, através de sinais higiênicos. E aí nós temos o oferecido que acaba se destacando. E a gente tem uma degradação da membrana basal através de enzimas específicas do mercado, proteinados de matriz. E isso vai fazer com que haja recrutamento desses espíritos, o alongamento desse ramo vascular, como se fosse brotamento, né? Para que eles possam então fazer a formação de um novo vaso, né? Então, são todas as mecanismos para a formação de novos vasos que vão ocorrer tanto no processo de acusação, reparo, como a gente conversou na aula de manhã, em desenvolvimentos tumorais, onde aquela célula precisa de um aporte nutricional para crescer, né? Então, a angiogênese, ela pode ser muito bem-vinda, como ela pode ser um ponto negativo aí, preenche determinadas situações específicas. Então, ela envolve várias vezes sinalização, interação célula-célula, célula-matriz, proteínas, enzimas teciduais, né? São fatores de crescimento de uma proliferação, formação, a voz dilatação bíblico para formação do volume vascular, fatores de crescimento. E aí a gente tem estabilização desses vasos recém-formados, né, pelo recrutamento de periquitos lisas. E aí a gente tem diversos fatores de crescimento e vão trabalhar em conjunto para que esses novos vasos nessa melhor formação ocorra. E a produção da produção da matriz extracelular possa ser desencadeada de uma forma para promover essa nova vascularização. E aí nós temos a sinalização note, proteínas da matriz extracelular, enzimas da matriz, que vão trabalhar todas em conjunto num processo de remodelação do tecido já existente para que novos vasos possam surgirem, migrar, né? E dar sustentação ao tecido. Então, os vasos recém-formados, eles são permeáveis porque as junções celulares ainda não são completamente formadas, né? Porque o VGF, que ele vai, que é quem dirige antiogênese, antiogênese, ele aumenta essa penalidade vascular. E aí essa prioridade, ela vai ser responsável pela persistência do edema na cicatrização da ferida, tudo mais tempo às vezes necessário, né? Até que a resposta inflamatória aguda possa ter sido de fato resolvida, né? Uma resolução dessa lesão, ativação dos fibra glacê, já deposição de tecido conjuntivo.

[Música]

Então, deposição de tecido conjuntiva, ela vai ocorrendo duas etapas: migração, proliferação dos fibroblastos no local da lesão, deposição de proteínas da matriz extracelular que são produzidas por essas células. E aí esses processos são regulados por fatores de crescimento, PDGF, FGF, enfim, e citocinas que são produzidas de forma local. A principal fonte desses fatores, obviamente, elas inflamatórias, especificamente acrófago do tipo N2, né? Que vai ser ativado lá pela via alternativa. Lembra que a resolução, ele repara que vai infiltrar esse local. Então, a medida que essa cicatrização, ela progride, esse número de fibrilatos, ela vai diminuindo. Só que aí o que acontece? Esse fibroblasto, eles vão mudar o padrão fenótipo dele, fala progressiva, se tornando uma célula com mais maior capacidade de síntese. Por isso que a gente tem uma maior deposição de matriz extracelular. Essa mudança fenotípica dele leva um aumento na deposição de matriz extracelular, remodelação desse tecido, né? Então, após a cicatrização ser formada, né, uma nova cicatriz novinha, bonitinha, acabou de se formar, ela vai passar, ela não tá pronta ainda, né? Ela precisa ainda passar por um processo de remodelação, justamente para que ela tenha um aumento na sua força, né? E na sua contratilidade para aquele tecido se torne resistente, né? Então, a resistência dessa ferida, ela vai se aumentada quando essas proteínas de colágeno, elas estabeleçam ligações cruzadas, fazendo com que essas fibras, elas aumentem de tamanhos, vai trazer, vai conferir uma maior resistência. E aí nós temos modificação de um padrão do colágeno, então de uma colágeno tipo 3, né? Que é o colágeno no processo, que é encontrado no processo inicial reparo, tem a modificação através de alterações bioquímicas e vai partir para um colágeno tipo 1, que é um colágeno mais resistente. Então, a gente tem alteração nessa característica. E aí com o passar do tempo e essa resolução, né, esse tecido conjuntivo, ele é degradado e essa cicatriz, ela passa por um processo de encolhimento, dá uma retraída. E aí essa degradação do tecido colágeno que foi sintetizado e agora precisa ser degradado, ela vai ocorrer justamente pela ação de uma família de metaloproteínases de matriz, né? Então, ao mesmo tempo que a gente tem metalocrotenagem, matriz degradando a matriz com processo de remodelação, a gente também tem os inibidores dessa matriz, né? Que é produzido pela maioria das células do exemplo, para justamente regular tamanho e características a natureza dessa cicatriz. Então, a gente observa que são processos que estão ocorrendo, né? Um vai degradar o outro, império degradação. Quando chega já degrau demais, tá bom? Agora já chegamos aqui numa cicatriz mais madura, já tem uma contratilidade, já tem uma resistência maior, já tá tudo OK. Então, vamos, tá tudo certo, vamos inibir esses fatores para que o tecido possa ir dar continuidade às suas funções. Então, nessa imagem, a gente tem, né? Aqui em tecido de granulação, a gente tem aqui, olha, quantos vasos sanguíneos, né? Então, a formação da angiogênese, ela ocorre de uma forma bem considerável, né? Consequentemente, isso vai trazer aquela percepção do edema, né? Por conta dessa nova vascularização e da do aumento dessa penalidade vascular local, né? Então, a gente tem aqui vaso sanguíneos, matriz extracelular ainda bem frouxa, né? Um tecido conjuntivo ainda imaturo. E aí nessa outra imagem, a gente tem aqui, né? Uma cicatriz mais madura. Então, olha a diferença da deposição de colágeno. Aqui o colágeno, ele tá curado em azul, né? Justamente pela coloração do tricômio. Durante observa as fibras escolares bem espaçadas, um tecido do conjuntivo mais frouxo, né? Aqui ainda é uma cicatriz nova, ela não é tão recente. E aí aqui a gente observa já um padrão diferente, né? Consegue observar um tecido de colágeno mais denso, né? E em contrapartida, olha os canais vasculares, né? Angiogênicos, já tem bem menos do que a gente comparar com essa outra imagem aqui em A, né? Então, a gente tem uma modificação do padrão da fibra colágeno, né? Um tipo de colágeno mais dentro do conjunto mais denso. E a formação, né, o sistema circulatório, toda a irrigação desse tecido, ele é menor em quantidade quando a gente compara com a cicatriz mais nova para cicatriz mais recente. E aí a gente tem alguns fatores que precisam ser observados, que são fatores que vão impedir esse reparo tecido, né? Impedir a forma que os tecidos se repara de uma tem a êxito, né? Nessa informação. Então, determinadas infecções, diabetes, sabe que tem traz muita dificuldade no processo de cicatrização, estado nutricional nesse indivíduo, a utilização desmedida de glicocorticoides, né? Porque ele vai pedir, vai impedir exatamente que moléculas inflamatórias que são auxiliares desse processo auxiliem, atuem nesse processo de reparo, fatores mecânicos, márpersão, né? Lembrando que a gente tem aqui todo novos vasos sanguíneos formados, então a má precisão também atrapalha o tecidual, presença de corpos estranhos, o tipo e a extensão da lesão, né? Minha localização da lesão, a gente sabe que tem regiões onde as lesões elas se reparam com muito mais facilidade do que em outras regiões, outros tecidos, né? Então, todos esses são fatores que podem atuar é de forma impedir ou de retardar o processo de reparo, né? Fazendo com que haja uma dificuldade maior do próprio organismo esse mecanismo atuar reparando essa lesão tecidual. Então, nós temos aqui algumas imagens, né? Com defeitos e cicatrização. E aí no caso aqui, algumas feridas crônicas, né? Então, a gente tem em A, a B, C e D, né? Feridas crônicas. Então, de AD, aparência externa, né? A gente está mostrando algumas úlceras da pele. Então, a gente tem uma úlcera venosa na perna, uma úlcera arterial ou necrose tecidual, aqui representa de uma coleção purulenta, uma úlcera diabética, onde sabe que perde a meta, tem uma menor capacidade de cicatrização e reparo por conta do próprio, da própria fisiopatologia da doença, úlceras por pressão, né? Que vai falando aquelas escadas. E aqui em S, a gente já tem já a imagem histopatológica mostrando. Então, a gente tem aqui, ó, a cratera, né? Que observada na operação. A gente tem o tecido epitelial aqui em volta, né? Tem que ver que tem uma secção do epitélio, tecido conjuntivo aqui, onde a gente tem um maior encontrado inflamatório. E aqui em F, uma inflamação crônica, né? Com tecido de glândulação, ou seja, células migratórias, formação de novos vasos, né? Então, são tentativas de cicatrização e reparo. E alguns defeitos dessa cicatrização podemos ter também a questão da cicatrização excessiva, né? Então, a gente tem exemplos clínicos aí de cicatrização excessiva por deposição colágeno. Então, a gente tem cicatrizes hipertrófica e a formação de queloide, né? E a gente tem aqui nessa fotografia, que vão ser a aparência microscópica do queloide. Menor aumento para ter uma visão panorâmica, mas sempre desce colocasse numa objetiva maior para visualizar com mais particularidades tecidos. A gente observar a deposição conjuntivo nessa derme, que vai fazer então com que a cicatriz tem essa aparência irregular ou até mesmo maior aumento depois que você colágeno, levando a formação de queloides, né? E a gente sabe que os indivíduos têm uma maior proteção ou não a formação de queloides e de cicatrizes. Vamos dar uma olhada agora na fibroses em órgãos parem queimatório. Até aqui a gente falou de lesão de tecido, vamos dar uma olhada nos painematosos, né? Então, esse tema, ele é utilizado para designar a deposição excessiva de colágeno e outros componentes da matriz. E aí cicatriz de fibrose, esse termo, ele pode ser utilizado de forma semelhante, mas a gente tem que ter em mente per fibrose é uma deposição anormal de colágeno, né? Ou seja, é uma deposição a mais que vai ocorrer em órgãos internos em doenças crônicas, né? Pessoas, lembra que eu dei o exemplo da cirrose hepática, né? Então, toda aquela lesão crônica acaba levando deposição de uma pessoa que vai fazendo uma substituição do tecido da célula do tecido mesmo e vai substituindo por tecidos fibroso. E aí onde vai ser substituído, uma perda de função. Então, os mecanismos básicos da fibrose são os mesmos que vão ocorrer a formação de cicatriz durante esse reparo. A diferença é que ela é um processo induzido por estímulos são persistentes, né? Como infecções, reações imunológicas e tá geralmente associada a essa perda do tecido pela subscrição por matriz colágeno. E essa fibrose nesses órgãos parecidos, ela pode ser responsável pela disfunção substancial e até pela insuficiência dos órgãos, como a gente viu nos usuários anteriores, aquela deposição de matriz fibrosa no tecido pulmonar na inflamação crônica, onde a gente tem a substituição nos alvéolos por ter sido fibrose, é obviamente essas regiões onde a detenção, a gente já tem a perda da função daquela célula, daquele tecido. Então, aqui a gente tem, né? Os mecanismos de fibrose. Então, a gente tem a lesão tecidual que é persistente, né? E leva a inflamação crônica. Então, esse epitélio, né? Só que uma lesão tecidual, perde a integridade. Se for uma lesão limitada que pode ser que faz com que ocorra a regeneração, OK, precisa vai regenerar, né? E vai surgir do epitélio. Se for aqui uma lesão tecidual, é uma lesão grave ou uma lesão que tenha uma repetição, uma informação crônica, como exemplo, a gente vai ter toda ativação de macrófago, linfócitos e outras mediadores que também serão liberados e vão fazer com que o povo recrutamento e a diferenciação desse símbolo laços, fazendo com que esses fibroblastos, além de sintetizarem matriz extracelular, também sintetize outros e eu fui para os braços e vai levar então a formação da fibrose, né? A substituição do tecido da célula tecido a qual for tecido fibroso, né? E aí a gente tem então, conforme a inflamação persistente, essa lesão mais extensação, mais controlação crônica, crônica, desculpa, crônicas, crônica, a gente tem uma perda da arquitetura tecidual, né? Das células residentes e a deposição de colágeno de outras matrizes de proteínas, desculpas da matriz extracelular e outros tipos celulares como e o fibrilatos até. E aí, então, o resultado final é justamente a substituição desse tecido. Então, de forma resumida, eu acho que esse é um assunto de um slide que vocês estejam cansados. De forma resumida, cicatrização de ferida cutânea e aspectos patológicos de reparo. Principais fatos da cicatrização de ferida: inflamação, de textura de granulação e remodelação da matriz. Feridas cutâneas podem cicatrizar sem de primeira intenção ou segundo intenção. Obviamente, cicatrização por segundo envolve uma cicatriz um pouco mais extensa e a contração dessa ferida, né? Adotando uma característica um pouco diferente do restante do tecido. A cicatrização dos filhos, ela é influenciada por diversos fatores e condições e condições, ou seja, tem aí vários fatores externos e podem afetar diretamente esse processo, essa cicatrização, esse reparo. A produção excessiva de matriz extracelular pode levar essas ligações hipertróficas e queloides, né? E a estimulação da síntese persistente de colágeno, principalmente nas inflamatórias crônicas, leva substituição do tecido por fibrose, decorrer decorrente aí da extensão ou de outras características, pode levar a perda da função tecidual ou uma deficiência funcional daquele homem. Seja o último slime mesmo, foi interromper aqui, pessoal. Querem fazer alguma pergunta, alguma colocação, alguma dúvida que tenha ficado? Vou deixar espaço aberto agora para a gente conversar um pouco. Tudo bem para vocês? Foi uma aula bem intensa, foi um processos aí bem cheio de detalhes, mas espero que todos vocês tenham conseguido compreender pelo menos as bases. Acredito que obviamente muitos de vocês já viram, né? Toda essas essa patologia geral própria da graduação. Então, é bom a gente relembrar às vezes alguma coisa, né? Então, se vocês tiverem, quiserem trazer alguma questão, fazer alguma pergunta, que tem a vontade. Bom, acredito então que ninguém tem, ninguém quer fazer nenhuma pergunta nem nada. Paloma, sei se você tá na sala. Assim, Doutora, tô aqui acompanhando. Bom, então encerramos o conteúdo da aula de hoje, tá? Fica à disposição, prepara para esclarecer algumas dúvidas e tenha vontade para fazer até pergunta dos nossos próximos encontros, casas a gente pode retomar em alguns conteúdos e tá tudo certo. Ah, então tá bom, Gabriela. Eu que agradeço, viu? A interação aí, as suas questões e fica à vontade para trazer outras colocações aí nos nossos próximos encontros, viu? Muito obrigada. Bom carnaval, divirtam-se, juízo, cuidado e até o nosso próximo encontro. Tchau, tchau. Obrigado, professora. Tchau.

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T2 CTBMF - Módulo 5 17/02/2023

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