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Bienvenidos al módulo de genética molecular. Hoy continuaremos con la temática de mutaciones genéticas y comenzamos con la definición de mutación. Clásicamente, la mutación es definida como un cambio en la secuencia de nucleótidos del ADN que se hereda, y los descendientes pueden ser células o individuos. Como este fenómeno ocurre a nivel del ADN, su detección requiere de la aplicación de técnicas de análisis molecular como la secuenciación o PCR.
Las mutaciones pueden ocurrir en todo el genoma, incluyendo secuencias codificantes, como las modificantes, y pueden alterar tanto el genoma nuclear como el mitocondrial. Pueden generarse en células germinales o somáticas, y pueden tener diferentes efectos fenotípicos. Por tanto, las mutaciones, junto con la recombinación, son las principales fuentes de variabilidad genética. Su estudio tiene interés básico y aplicado por su relación con la evolución de las especies, la identidad genética de un individuo, el diagnóstico o el tratamiento de enfermedades como el cáncer.
Aunque muchas de las mutaciones son deletéreas y están asociadas a trastornos humanos, no todas las mutaciones van a derivar en una patología, y no toda mutación es por definición perjudicial o mal eficaz. Aunque muchas mutaciones se generan al azar y existe la misma susceptibilidad de mutación en todas las regiones del genoma, las mutaciones que ocurren en el ADN codificante tendrán grandes consecuencias debido a que esta región es directamente responsable de la información de la ARN o la proteína por alteraciones en su estructura y función. Por otro lado, las mutaciones que ocurren en las secuencias no codificantes estarían implicadas en el control de la expresión génica y no alteran la proteína, sino su síntesis por aumento o descenso en su concentración.
Dada la variedad de los factores implicados en la generación de mutaciones genéticas, existen diversos planteamientos para caracterizar las mutaciones: según el tipo de célula en germinales y somáticas; según la magnitud en genómica, cromosómicas e higiénicas; según la causa en espontáneas e inducidas; y según su efecto funcional en silenciosas o no silenciosas.
En términos generales, las mutaciones en línea germinal se originan durante las divisiones mitóticas o meióticas de la gametogénesis a partir de células progenitoras disponibles en las zonas de los individuos. La mutación puede no influir en el fenotipo de la célula o individuo que la sufre, ni en la capacidad reproductora de este individuo. Pero dado a que el genoma se transmite a la descendencia, la mutación se transmite a todas las células del organismo hijo, generando en su caso una alteración o enfermedad hereditaria, como por ejemplo, albinismo o el síndrome de Down. Este tipo de mutaciones se comportan con una variación heredable que está sujeta a la selección natural.
La importancia de estas mutaciones depende directamente de cuál sea la función afectada. Si ésta es esencial, se originan organismos inviables que son abortados tempranamente, a veces ni son detectados. Mientras que si la función no es esencial, pero sí importante, se origina una enfermedad congénita o una anormalidad. Las mutaciones de línea germinal son habitualmente acontecimientos esporádicos y relativamente infrecuentes en la población.
Las mutaciones somáticas solo se transmiten a las células hijas en la mitosis y no a un organismo completo. Pueden afectar a cualquiera de los 23 pares de cromosomas de cualquiera de las células somáticas, órgano o tejido. Pueden ocurrir durante el desarrollo embrionario o en una fase adulta y pueden determinar características tanto normales como patológicas, pero estos cambios nunca son heredados. La frecuencia de las mutaciones son más altas con respecto a las germinales, sin embargo, se incrementan como consecuencia de la exposición a agentes mutagénicos, a la edad o a las alteraciones en el mecanismo de reparación del ADN, lo cual provoca miles de nuevas mutaciones durante la vida de un adulto.
El individuo portador de una mutación somática producida después de la formación del cigoto se considera un mosaico y presentará dos o más líneas celulares genéticamente distintas, es decir, que presentará tanto células normales como mutantes. A diferencia de las mutaciones que ocurren en las células germinales, donde el 100% de las células del individuo presentarán la mutación. Las mutaciones somáticas que son compatibles con la vida de la célula pueden afectar su crecimiento y división, conduciendo a la proliferación de la mutación y a problemas clínicos como lo es el cáncer.
Otra forma de categorizar las mutaciones es de acuerdo a su magnitud, lo cual permite clasificarlas en mutaciones genómicas, cromosómicas y génicas. Las mutaciones genómicas se refieren a anomalías a gran escala que alteran el número de cromosomas típico de la especie y se pueden clasificar en aneuploidías y euploidías. Las mutaciones cromosómicas se refieren a anomalías que afectan la disposición de los genes o, más bien, sea por duplicaciones, pérdidas y reagrupamientos que alteran la región de millones de pares de bases y que se reflejan en cambios en la estructura del cromosoma.
Las mutaciones génicas que provocan cambios en la secuencia de nucleótidos de un gen pueden clasificarse en puntuales, que son las que afectan a un par de bases complementarias en el gen, o en dinámicas cuando estas afectan a más de un par de bases complementarias, ejemplo las extensiones de tres nucleótidos.
Por otro lado, las mutaciones categorizadas de acuerdo a su origen o causa se denominan como mutaciones espontáneas o inducidas. Las mutaciones espontáneas, fortuitas o endógenas son provocadas por situaciones o agentes propios del ambiente intracelular bajo condiciones normales. Pueden originarse por errores en la replicación o por reacciones que ocurren de forma espontánea que tienen como consecuencia la inestabilidad química de la molécula del ADN por la acción de sus productos del metabolismo celular o por otros procesos que pueden producir mutaciones genéticas si el elemento genético transpuesto se sitúa dentro de un gen, o mutaciones cromosómicas si pasa a un lugar donde no hay un gen, ya sea dentro del mismo cromosoma o incluso en otros cromosomas.
Mientras que las mutaciones inducidas son provocadas por agentes exógenos químicos o físicos que originan lesiones en el ADN por exposición a efectos mutagénicos o carcinogénicos. Entre estos agentes tenemos la proflavina y naranja de acridina que al intercalarse entre las bases adyacentes del ADN distorsionan la estructura tridimensional de la doble hélice; la radiación ultravioleta que genera dímeros de pirimidina que interrumpen la replicación; y los virus que al lograr integrarse al genoma de la célula huésped tienen la capacidad de alterar el ciclo celular de estas células, en su sitio, el desarrollo de tumores como el caso del cáncer de cuello uterino.
Las mutaciones también pueden categorizarse de acuerdo a su efecto fenotípico, el cual se pone de manifiesto al comparar la forma portadora de la mutación denominada tipo mutante con la forma inalterada denominada tipo silvestre. Aquí podemos distinguir dos grandes subcategorías conocidas como mutaciones silenciosas y no silenciosas. Las mutaciones silenciosas, también llamadas sinónimas o asintomáticas, se caracterizan por no alterar la secuencia de aminoácidos del producto proteico gracias a la redundancia del código genético.
Mientras que las mutaciones no silenciosas sí presentan efectos sobre los codones y, en consecuencia, sobre la estructura primaria de la proteína. Aquí se pueden distinguir mutaciones con efecto beneficioso o con efecto perjudicial. Aunque unas pocas mutaciones pueden tener un efecto beneficioso positivo, por ejemplo, favoreciendo la función de la proteína codificada o las interacciones entre genes, estas son tan poco frecuentes que en la práctica es común que no se consideren. En cualquier caso, los mecanismos que las generan son los mismos, sea cual sea el efecto.
Finalmente, y teniendo en cuenta que los efectos fenotípicos de las mutaciones son tan diversos, los genetistas utilizan cualquier cantidad de términos especiales para describir la particularidad de dicho efecto molecular. Tal es el caso de las mutaciones missense o con sentido, donde el cambio del codón implica cambio en el aminoácido; las mutaciones neutrales o conservadoras, donde el cambio del aminoácido no altera el funcionamiento de la proteína; y las mutaciones nonsense o sin sentido, donde el cambio del codón provoca la terminación prematura de la traducción, entre otros tipos de clasificaciones que atienden a la causa a nivel molecular y su efecto a nivel celular.
Con esto terminamos el tema mutaciones genéticas: definición y categorización. Los invito a revisar los mecanismos que causan las mutaciones genéticas y los mecanismos de reparación de lesiones en el ADN que, de no ser reparadas, podrían ser precursoras de mutaciones. Los espero en el próximo video. ¡Hasta pronto!