Farmacocinética (Parte 1)

Buenos días, mi nombre es Daisy Colmenares y hoy voy a ser la profesora que los va a guiar por el mundo de la farmacocinética.

Cuando hablamos de farmacocinética, hablamos de una rama de la farmacología que estudia los procesos dinámicos que van a permitir poner el fármaco a disposición del organismo y una vez ejercida su acción puedan ser eliminados. Eh, otros autores lo definen como la rama de la farmacología que estudia el curso temporal de las concentraciones del fármaco en los líquidos biológicos, en los tejidos y en las escritas. De una forma sencilla, podemos definir la farmacocinética como la rama de la farmacología que va a estudiar todo lo que el organismo le hace al fármaco. ¿Okay?

Es así como podemos encontrar cuatro procesos fármacocinéticos. Dos que ponen a disposición del organismo el fármaco, en donde entra la absorción y la distribución, y dos procesos que se van a encargar de eliminar el fármaco del organismo, en donde entra el metabolismo o la biotransformación y la excreción.

Existen muchos autores o muchos libros en donde ustedes van a conseguir que en realidad son cinco procesos. Entra un primer proceso que es la liberación. Entonces, no sería ATME, sino sería la LATME. Sin embargo, no todas las formas farmacéuticas deben ser eh sufrir el proceso de liberación y por eso en la actualidad el proceso de liberación, que ya lo veremos más adelante, e se considera como parte de la absorción.

Si nosotros vemos este esquema que les hice aquí, podemos ver como eh los cuatro procesos, si bien lo vamos a estudiar desde un punto de vista teórico, de forma aislada, ¿verdad? Son procesos que se superponen y que dependen entre sí. Mientras que parte del fármaco está en un proceso de absorción, otra parte del fármaco desde el punto a nivel temporal va a estar excretándose.

Es así como una vez que administramos un fármaco mediante una vía de administración, el fármaco entra al organismo y debe ser liberado de su forma farmacéutica para entrar en solución. Una vez que el fármaco entra en solución, es absorbido, atraviesa las membranas del disulares y las membranas del endotelio capilar para una vez estando dentro de sangre pueda unirse a proteínas plasmáticas. Y otra parte de ese fármaco que alcanzó llegar a sangre va a quedar libre y es ese fármaco libre el que va a tener la capacidad de atravesar ese endotelio capilar, salir del del vaso sanguíneo y alcanzar los tejidos con los que va a interactuar, que no es lo que nos interesa estudiar ahorita, pero eso lo vamos a estudiar cuando veamos farmacodinámica, cómo interactúa ese fármaco libre con los diferentes tejidos.

Es allí una vez que el fármaco sale de sangre y se divide o se dirige a los a los tejidos con los que tiene afinidad, ¿verdad? En donde vamos a estar eh hablando de distribución. Una vez que el fármaco ha interactuado, vuelve a salir de los tejidos, atraviesan las membranas, pasa el endotelo capilar, regresa la sangre y utiliza el flujo sanguíneo para poder alcanzar o dirigirse hacia los órganos donde se va a metabolizar o biotransformar. Una vez que ese fármaco sufre esas reacciones químicas, ¿verdad? Sería de procesos químicos y da lugar a un producto que de ahora en adelante llamaremos metabolito. Ese metabolito vuelve a ingresar en ese vaso sanguíneo para dirigirse ahora a los tejidos o a los órganos que van a servir como medio de eliminación. Entonces se eliminará formando parte de la orina, formando parte de la bilis, de las heces, del sudor, de la saliva, de la leche materna, etcétera. Y ahí estamos hablando del proceso de excreción.

¿Qué tienen en común estos cuatro procesos? Que cada vez que pasa de un compartimiento a otro, el fármaco necesita atravesar membranas y por eso vamos a hacer un repaso de cómo está constituida una membrana celular. Las membranas celulares ya sabemos a modo de repaso que están formadas por una bicapa lipídica, ¿verdad? Tenemos los los fosfolípidos o los o los grupos fosfatos que son polares hidrosolubles mirando hacia la parte externa de la membrana celular. Y tenemos los grupos lipídicos formados por eh colesterol, esfingomielina que van a mirar hacia la parte interna de la membrana celular, como lo vemos aquí. Entonces, así tenemos que la membrana celular es una membrana anfipática, tiene grupos polares que le permiten la solubilidad y tiene grupos no polares que le van a dar liposolubilidad. ¿Okay?

Además de estos estos fosfolípidos, las membranas celulares van a tener estructuralmente una serie de proteínas, unas que van a ser integrales porque van a atravesar la membrana de extremo a extremo y que van a servir como canales de conducción y otras funciones y otras proteínas que van a estar en la periferia de la membrana que van a formar parte de o van a tener funciones enzimáticas, receptoras, proteínas de transporte, etcétera. Es así como vemos que eh los fármacos necesitan pasar del medio extracelular al medio intracelular a través de mecanismos de transporte, porque no siempre van a poder eh utilizar un mismo mecanismo para poder pasar de un lado a otro.

Así es como es importante repasar cuáles son los mecanismos de transporte. Tenemos que los mecanismos de transporte a través de de de solutos, a través de de membranas, tenemos dos mecanismos principales, un transporte pasivo en donde entra la difusión pasiva y la filtración que ya vamos a ver y un transporte activo o especializado en donde entra el transporte activo, la difusión facilitada, la endocitosis, los ionóforos y los liposomas.

Cuando hablamos de difusión pasiva, vamos a hablar que tengo el fármaco de un lado de la membrana a favor de un gradiente de concentración, ¿verdad? Porque tengo mayor cantidad, que cuando logra atravesar las membranas pasa de un lado a otro sin necesidad de utilizar energía. Cuando el fármaco atraviesa la membrana por difusión pasiva, lo hace tomando o o cumpliendo con una cinética de primer orden. Eso significa que el fármaco o la cantidad de fármaco o la mejor dicho la velocidad con la que el fármaco pasa de un lado la membrana a otra sin utilizar energía, va a depender de la cantidad de fármaco que esté a favor de ese gradiente, ¿verdad? Mientras mayor cantidad de fármaco tenga yo de un lado de la membrana o del lado de donde voy a pasar hacia el lado al que voy a pasar, más rápida va a ser la velocidad. A medida que me va agotando la concentración y me van quedando menos moléculas, la velocidad de paso de esa membrana va a ser más lenta ahí. Por eso es que se habla que los fármacos que atraviesan la membrana por difusión pasiva cumplen una cinética de primer orden. ¿Okay?

Tenemos otro mecanismo que es la difusión facilitada en donde yo tengo moléculas, ¿verdad?, que son eh que están en mayor concentración de un lado de la membrana que de otra, ¿verdad? Tengo el gradiente de concentración a mi favor, pero las moléculas tienen alto peso molecular o son hidrosolubles y por eso necesito utilizar una proteína transportadora. Este mecanismo de difusión facilitada, que es un transporte especializado, no requiere energía porque yo estoy igual a favor de un gradiente de concentración, pero como utilizo estos carritos que están acá para poder transportar determinadas cantidades de molécula por unidad de tiempo, pues si yo tengo varias moléculas o varios fármacos que se unen al mismo transportador, ¿verdad? Entonces va a ser un sistema competitivo y estos transportadores no son infinitos, existe un número determinado o finito de ellos en la membrana celular y por ende cuando todos están ocupados se dice que es un proceso saturable. Mientras el transportador no mientras la cantidad de transportadores o el proceso no se haya saturado, ¿verdad? El el paso del fármaco del lado de la membrana a otro, o sea, del de mayor donde hay mayor concentración al donde hay menor concentración va a cumplir una cinética de primer orden. Es decir, va a ser un proceso eh la velocidad con la que pasa va a depender de la cantidad de fármaco disponible para ser transportado. Sin embargo, cuando estos transportadores se saturan, ya no voy a tener variaciones en cuanto a la cantidad de fármaco o la velocidad con la que se pasa. Voy a tener una constante en la cantidad y en la velocidad y ahí se cumple lo que es la cinética de orden cero. Por unidad de tiempo se va a pasar la misma cantidad de fármaco a la misma velocidad cuando ese transportador se ha ocupado y el sistema se ha saturado.

Tenemos otro mecanismo que nos va a permitir pasar fármacos o sustancias en contra de un gradiente de concentración. Yo necesito pasar una sustancia de un sitio donde hay menor concentración a un medio donde hay mayor concentración. Entonces, como es un proceso que no va a estar a favor del gradiente, va a estar en contra, voy a requerir utilizar energía proveniente de ATP. Igualmente es un proceso saturable y es un proceso selectivo. A ese mecanismo lo vamos a conocer como transporte activo.

Cuando tengo eh iones, los iones no pueden difundir la membrana de forma pasiva utilizando transportadores. Ellos necesitan, ¿okay? Tienen carga iónica y necesitan atravesar membranas a través de un canal iónico que va a permitir pasar los iones del medio donde hay mayor concentración al medio donde hay menor concentración. Como es un transporte a favor de un gradiente, pues tampoco requiere la utilización de energía.

Tenemos otros procesos especializados en donde entra el eh procesos de endocitosis, ¿verdad? Donde entra la pinocitosis cuando se lo que hace la membrana es invaginarse para permitir englobar o atrapar líquidos en vesículas que pasan del medio extracelular al citoplasma. Y fagocitosis, cuando lo que yo quiero englobar no es una sustancia líquida, sino es una sustancia sólida. ¿Okay? ¿Cómo es lo que ocurre cuando tengo el proceso eh de atrapamiento de bacterias?

Tengo otros mecanismos que les comenté anteriormente, que eran los ionóforos y los liposomas. Cuando hablamos de ionóforos, hablamos de sustancias o moléculas, ¿verdad?, que van a ser liposolubles y que van a tener en su interior iones. Y esos iones van a ser transportados a través de eh la membrana celular por difusión pasiva, gracias a esa envoltura lipídica o esa o esa composición liposoluble que tiene el ionóforo, ¿sí?, que vamos a llamarlo como transportador. Y otro mecanismo de transportador son los liposomas. Los liposomas son esferas, ¿sí? Son como globulitos que van a contener una doble capa lipídica. Su composición va a ser muy parecida a la de una membrana celular que va a tener englobado o atrapado en su interior un fármaco en forma líquida, en estado líquido. Entonces, en ese caso, la difusión o la introducción del fármaco de la membrana del medio extracelular al medio intracelular va a ser muchísimo más fácil.

Sabiendo entonces que los fármacos pueden transportarse a través de la membrana o bien por mecanismos de difusión pasiva o bien por eh difusión facilitada, como ocurre en los fármacos cuando se secretan o secretan por secreción tubular en los riñones o a través de transportes activos o utilizando ionóforos o liposomas, ¿verdad? Eh, quiero que les quede bien claro que el mecanismo de transporte más común, obviamente los fármacos son diseñados es el de difusión pasiva. ¿Okay? Los fármacos eh cuando se sintetizan o se modifican estructuralmente su molécula eh su estructura química permite que él pueda difundir las membranas o por lo menos la mayoría lo hagan por difusión pasiva cuando empecemos a estudiar cada grupo farmacológico.

Bien, entonces sabiendo eso, ahora sí podemos pasar y comenzar con los procesos fármacocinéticos. El primer proceso o lo primero que ocurre una vez que el fármaco es administrado a través de una vía de administración, ¿okay?, o a través de de un de un tejido que nos va a permitir o que va o que va a ser parte de una puerta de entrada, es la absorción.

La absorción no es más que el proceso por el cual el fármaco pasa desde la vía de administración hasta la circulación sanguínea, ¿okay? Hasta los vasos sanguíneos. O sea, la absorción va a permitir que el fármaco logre entrar a disposición del organismo. La absorción va a permitir que el fármaco llegue a tener biodisponibilidad. ¿Okay? Entonces, yo administro un fármaco a eh a través de una vía de administración que me sirve de puerta de entrada y ese fármaco, dependiendo de la vía de administración que se utilice, ¿verdad?, va a ser absorbido o va a entrar y va a ser absorbido a través de las mucosas de los diferentes órganos y va a pasar de ese tejido a la circulación sanguínea. Hasta allí llega el proceso de absorción.

Obviamente para que ese fármaco llegue a absorberse y a interactuar con los tejidos, con lo que va a tener eh donde va a a lograr alcanzar la circulación eh sistémica, ¿verdad? Debe liberarse. ¿Cómo se libera o a quién voy a liberar? Voy a liberar. Acuérdense que cuando les hablé la semana antepasada de de las eh de las formas farmacéuticas, les dije que un medicamento estaba formado por el fármaco propiamente dicho, que en este caso vamos a llamar principio activo, y por una serie de excipientes que iban a corregir el sabor, iban a corregir este la eh digamos el estado en el que estaba la molécula del fármaco y va a corregir la textura, va a corregir el olor. Entonces, para que el fármaco pueda ser absorbido necesita ser ese principio activo liberado de ese medicamento. Y para poder ser liberado necesita, si la molécula del fármaco es de un tamaño bastante grande, debe desintegrarse, luego disgregarse y luego entrar en solución con los líquidos eh tisulares. ¿Okay? Entonces, cuando hablamos de la liberación, es un proceso que va a describir la salida del principio activo de la forma farmacéutica en la que se ha administrado. Entonces, recordemos, yo debo liberar el principio activo de la forma farmacéutica, o sea, de la cápsula, del jarabe, de la tableta, separarlo de los excipientes para que el principio activo logre nueva o pase a ser absorbido y sea el que realmente alcanza la circulación sistémica. ¿Okay?

La velocidad con la que los fármacos se absorben y la cantidad de fármacos que se va a absorber va a depender de una serie de factores. Existen factores que dependen del individuo, ¿okay? Que son inherentes al individuo como la superficie de absorción, como el flujo sanguíneo, como el pH del medio, las vías de administración y otros factores que no van a depender del individuo como tal, sino que van a depender es del fármaco, en donde entra la forma farmacéutica, en donde entra, ya veremos que tenemos que tomar en cuenta si el fármaco está en forma de líquida, viene jarabe, viene suspensión o si está en forma sólida, es una tableta, es una cápsula. O si está en forma semisólida, crema, ungüento. Okay. Tenemos que ver el tamaño de la molécula, si la molécula es muy grande, ¿okay? Eso también hay que tomarlo en cuenta. El PK del fármaco, ya veremos qué es el PK del fármaco, la solubilidad, si el fármaco es liposoluble, si el fármaco es hidrosoluble y la concentración del fármaco, si el fármaco eh se administró en grandes cantidades o en menores cantidades. Okay.

Vamos a hablar primero de los factores inherentes al individuo. Primer factor que nos va a afectar es la superficie de absorción. Mientras mayor es la superficie de absorción, más cantidad de fármaco va a ser absorbido y la velocidad va a ser más rápida. ¿Okay? Cuando hablo de mayor superficie, bueno, yo tengo que comparar, ¿verdad? Eh, por ejemplo, las superficies de absorción más grandes que tenemos en el cuerpo humano son la mucosa intestinal y los alvéolos pulmonares. Yo no puedo comparar eh una superficie de absorción de la mucosa intestinal, ¿verdad? Si yo la comparo con, por ejemplo, la mucosa de la cavidad vocal, es muchísimo mayor la la mucosa intestinal y por ende la absorción, la cantidad de fármaco absorbida y la velocidad con la que se me va a absorber se será mayor en la mucosa intestinal.

Respecto al flujo sanguíneo, mientras más irrigado esté un órgano, mucho más cantidad de fármaco se me va a absorber y más rápido, o sea, la velocidad va a ser aumentada. Si yo comparo, por ejemplo, el sistema nervioso central con el tejido adiposo, con el músculo, eh yo tengo que estar consciente que el fármaco se va a absorber en mayores cantidades, o sea, la concentración va a ser mayor, la concentración de fármaco absorbido va a ser mayor y la velocidad con la que se absorbe también va a ser mayor en el sistema nervioso central en relación con, por ejemplo, el tejido adiposo que es un órgano que tiene una irrigación bastante pobre.

En cuanto a las vías de administración, ¿verdad? Yo tengo que existen diferentes vías de administración. Esto lo vamos a a abordar con más detalle en la práctica. Tengo vías inmediatas o directas y tengo vías mediatas o indirectas. Las vías inmediatas o directas son aquellas vías en donde yo hay pérdida de continuidad de los tejidos, o sea, yo atravieso utilizando dispositivos punzocortantes como agujas, ¿verdad? Atravieso los diferentes tejidos para administrar el fármaco o bien sea directamente en el vaso sanguíneo como las vías intravasculares o en las eh los tejidos adyacentes a ellos, lo que va a permitir que el tiempo de absorción va a ser muchísimo más corto. ¿Okay? Y la cantidad de fármaco absorbido también va a ser muchísimo mayor.

Mientras que en las vías mediatas o indirectas no atravieso, no tengo pérdida de continuidad en los tejidos. Yo administro el fármaco a través de diferentes puertas de entrada como la oral, como la bucal, como la rectal, por ejemplo, la conjuntival. Y el fármaco debe atravesar los tejidos de la puerta de entrada, debe atravesar los y luego alcanzar el órgano donde va a ser absorbido, bien sea en el intestino, bien sea en el estómago, bien sea en el en la conjuntiva, etcétera. ¿Okay?

Fíjense que los fármacos que se administran por vía oral o por vía rectal, ¿verdad? Van a ser fármacos que van a tener un metabolismo presistémico, es decir, que son fármacos que antes de llegar a la circulación sistémica, ¿verdad?, van a pasar por el hígado. Más adelante veremos por qué ocurre esto. Entonces, una vez que llegan al hígado, van a sufrir reacciones químicas que van a modificar a la molécula y que pueden llegar a inactivarla. Entonces, los fármacos que sufran metabolismo presistémico cuando se administren por vía oral y por vía rectal y den lugar a metabolitos que sean inactivos, obviamente van a ser fármacos que no pueden administrarse por esta vía. Entonces deben utilizarse otras vías, ya sea inmediatas o directas, que permitan garantizar que la cantidad de fármaco que alcance la circulación sistémica sea la necesaria para poder tener una interacción significativa con los tejidos y poder modificar su función, es decir, para que pueda ejercer un efecto terapéutico.

Otro de los factores que afectan de los que les mencioné es el pH del medio. El pH del medio es un factor que va a estar íntimamente relacionado con el PK. ¿Okay? Cuando hablamos del pH del medio y el PK, ¿por qué es importante estudiarlo? Porque él nos va a permitir saber si la molécula es liposoluble y tiene la capacidad de atravesar las membranas por difusión pasiva. Recuerda, a favor de un gradiente, sin utilizar energía, o si la molécula cuando o el fármaco cuando entra en solución en un medio con un pH determinado llega a ser hidrosoluble y por ende utilizar otros mecanismos de transporte para poder ser absorbido. Entonces, el pH del medio me va a eh a determinar la velocidad y la cantidad de fármaco absorbido.

Cuando hablamos de pH, ¿verdad? Tenemos que saber que existen sustancias o pH ácidos y pHs básicos. Existen. ¿Qué diferencia hay entre un ácido y una base? Bueno, que el ácido tiene la capacidad de ceder protones para formar aniones. Fíjense, si yo tengo aquí un ácido, que de ahora en adelante lo vamos a llamar HA, ¿okay? Cuando él se disocia, que de ahora en adelante esta flechita bidireccional que tenemos aquí la vamos a a asumir como el proceso de disociación. Cuando él se disocia pierde el protón, o sea, lo está cediendo y queda un anión. ¿Okay? Eso es un ácido. Y una base tenemos que las bases que de ahora en adelante las vamos a a identificar como B, ¿verdad? Cuando se disocian es porque tienen la capacidad de aceptar protones. Sí, fíjense, yo tengo una base que no está disociada, pero cuando la disocio es porque estoy combinándola con un protón y formo un catión. ¿Okay?

Los ácidos y las bases pueden ser fuertes o pueden ser débiles. Cuando un ácido o una base son fuertes es porque cuando entran en solución, ¿verdad? Va a estar completamente ionizada. Es decir, si yo introduzco este si yo introduzco este ácido en un medio, ¿verdad? y él se disocia y es un ácido fuerte. Cuando él entra en esa solución, el 100% de las moléculas que entraron y se disolvieron van a estar en esta forma, van a estar ionizadas. ¿Okay? Lo mismo ocurre con una base. Si yo coloco una base fuerte en un medio en solución, ¿okay? En una solución, ¿qué va a pasar? Que si esa base fuerte, el 100% de la molécula cuando entra en solución va a estar en esta forma, en su forma ionizada, ¿okay? Porque el 100% de la molécula va a aceptar protones y va a estar formando cationes. Pero resulta que los fármacos no son ácidos fuertes ni bases fuertes. Los fármacos son ácidos y bases débiles. ¿Okay? Es decir, que cuando yo coloco un ácido en una solución, parte de la molécula va a estar no ionizada y parte de la molécula que va a estar en solución va a estar ionizada. Lo mismo ocurre con las bases. Si yo coloco una base débil en y la diluyo o la o la coloco en un en un medio para entrar en solución, parte de la molécula va a estar eh no ionizada y parte de la molécula va a estar ionizada. Bien.

¿Por qué es importante saber esto? Porque la fracción no ionizada de ese ácido o de esa base débil es la que va a tener la capacidad de atravesar membranas, es la liposoluble, ¿okay? Y al ser liposoluble va a tener la capacidad de difundir de forma pasiva a través de los lípidos de la membrana celular. ¿Okay? En cambio, cuando la fracción que está ionizada, ¿okay?, de ese ácido, de ese ácido o de esa base, va a ser una fracción eh hidrosoluble, es decir, lipofóbica, ¿okay? No va a tener la capacidad de atravesar las membranas y necesitará de otros mecanismos de transporte para poder atravesarlas.

Es allí cuando queramos saber entonces qué tanta cantidad de fármaco va a absorberse porque va a tener ser liposoluble y qué tanta cantidad de fármaco va a tardar más en ser absorbida porque es hidrosoluble. Utilizamos la ecuación de Henderson-Hasselbalch. ¿Okay? La ecuación de Henderson-Hasselbalch relaciona el pH y el pKa, el pH del medio y el pKa del fármaco con la fracción ionizada y no ionizada de un fármaco. Pero, ¿qué es una fracción o qué es el pKa? El pKa no es más que el pH al cual un fármaco va a estar 50% ionizado y 50% no ionizado. Es decir, si yo tengo, por ejemplo, que el pKa del ácido salicílico, que es la aspirina, es de 3, significa que al pH de 3 la mitad de la molécula de las moléculas, del 50% de la de la de la concentración del fármaco va a estar ionizado y el otro 50% va a estar no ionizado. O sea, que la mitad del fármaco va a ser liposoluble y la otra mitad no va a ser lo que va a ser es hidrosoluble. Entonces, cada vez que estudiemos un fármaco nos dirá, bueno, si el fármaco tiene un pKa de de 3 o de 4 o de 7.4 o de 9 o de 11. Y eso nos eh nos permitirá saber cuando apliquemos la ecuación de Henderson-Hasselbalch y la comprendamos, que eso significa en tomando en cuenta que el pH del medio, por ejemplo, de los tejidos es de 7.4, que el fármaco estará más ionizado o menos ionizado, más liposoluble o menos liposoluble.

Es así como fíjense la ecuación de Henderson-Hasselbalch dice que para los ácidos el pH va a ser igual al pKa del fármaco, ¿verdad? Más el logaritmo de la fracción ionizada entre la fracción no ionizada. En cambio, para las bases, me va a decir que esa ecuación me dice que el pH va a ser igual al pKa del fármaco más el logaritmo, ¿no? De la fracción no ionizada con la fracción ionizada. ¿Okay?

Si yo esta fracción ionizada y no ionizada para eh digamos simplificarlo en una sola ecuación, me voy a mi cuadrito, ¿verdad? Y digo, bueno, la fracción en un ácido, la fracción ionizada, ¿tiene un protón o no tiene protón? No tiene protón, ¿verdad? Es la forma desprotonada, la fracción ionizada de los ácidos. En cambio, la fracción no ionizada de los ácidos es protonada. En cambio, en las bases, ¿verdad?, tengo que la fracción no ionizada no tiene protón y que para que ella pueda adquirir protón necesita disociarse o lo mismo ionizarse. ¿Okay? Entonces así yo puedo resumir la ecuación de Henderson-Hasselbalch desde otro desde el punto de protonados en una sola ecuación para no diferenciarlas si son ácidos o si son básicos. Yo puedo decir, bueno, el pH es igual al pKa del fármaco más el logaritmo de la forma no protonada, ¿verdad? Que en el caso de los ácidos es la forma ionizada, que es lo mismo que tengo aquí, entre el logaritmo de la forma protonada, ¿okay? Que en el caso de los ácidos de la forma no ionizada es lo mismo que tengo aquí. Y si me voy a las bases, yo digo, bueno, el pH del medio va a ser igual al pKa del fármaco más el logaritmo a la forma no protonada, que en el caso de las bases, ¿verdad? Según la fórmula original es la forma eh no ionizada, ¿cierto? Entre el logaritmo de la forma protonada, que en el caso de las bases es la forma ionizada. Es lo mismo que tengo aquí. Entonces, si yo me tomo en cuenta si están protonados o no, pues yo puedo también simplificar la ecuación, sea ácido o sea base, de esta manera. ¿Okay?

Pero yo en cuando tengo un fármaco y necesito saber qué cantidad de fármaco está ionizado y qué cantidad de fármaco está no ionizado, porque es realmente lo que no conozco. Yo conozco el pKa de los fármacos, ya eso está determinado. Conozco el pH de la sangre, conozco el pH de los tejidos, ya es del pH de los de los de los fluidos corporales, ya eso está eh previamente establecido y lo que mi incógnita realmente es cuánta fracción de ese fármaco está no ionizada y cuánta fracción de ese fármaco está ionizado. Entonces, yo lo que hago es un simple despeje. Digo que el logaritmo de la fracción no protonada, dependiendo si estoy en un ácido o una base, cambiará sobre el logaritmo de la fracción protonada va a ser igual a el pKa del fármaco, supongamos que sea 3, como el ejemplo que les dije de la aspirina, ¿verdad? Que es 3, menos el pH del medio, ¿okay? Que en el caso eh de la sangre es 7.4. 4 o pueden también colocar pH - pKa, que es lo que normalmente hacemos, dependiendo de cuál es el valor mayor. Eh, cuando yo hago esta resta, ¿verdad? Yo digo que bueno, que el pH del medio es de 7.4 - 3, eso me va a dar eh 4.4. Ese 4.4 eh se refiere a la si estoy hablando de un ácido, ¿verdad? A la relación que va a haber que va a haber cuatro veces eh más cantidad de fármaco ionizado respecto a la forma no ionizada, ¿verdad? Y si me voy a una base, digo, me da es es 4. Digo, bueno, tengo mayor probabilidades de que mi fármaco eh penetre, o sea, más liposoluble porque tengo más fracción no ionizada que la ionizada. Recuérdense que la fracción no ionizada es la que va a ser liposoluble, es la que va a ser eh ser capaz de atravesar membranas. Entonces, en conclusión, según la ecuación de Henderson-Hasselbalch, para que un fármaco se absorba, necesita eh estar en su forma o predominar su forma no ionizada cuando él entra en solución en un determinado eh medio. Okay. Fármacos ácidos se absorberán mejor en medios ácidos y fármacos básicos se absorberán mejor en medios básicos.

Aquí les tengo un ejemplo gráfico más o menos para que repasemos lo que les acabo de decir. Fíjense, si yo tengo un fármaco, ¿verdad?, ácido que voy a diluir o que se va a absorber porque lo administré por vía oral a nivel del estómago, ¿verdad? El pH del estómago es de 3. Entonces eso significa que en el estómago hay muchos protones, muchos hidrogeniones, ¿verdad? porque es un medio ácido. Y acuérdense que lo que les dije, los medios, los fármacos o los medios ácidos van a ser capaces de ceder protones. ¿Sí? Entonces, si yo tengo un medio gástrico en donde tengo gran cantidad de moléculas protonadas, ¿verdad?, disponibles para ceder y yo introduzco un fármaco que es ácido con un pKa ácido. Okay. ¿Qué va a pasar? Que si los fármacos ácidos también para disociarse deben ceder protones y yo lo meto en un medio en donde hay muchos protones, ¿ustedes creen que se va a disociar? No, no se va a disociar. ¿Por qué no se disocia? Porque no hay un medio que necesite o que sea capaz de recibir esos esos protones. ¿Okay? Ahora, si yo ese fármaco ácido, ¿verdad?, lo introduzco en un medio como el, por ejemplo, la sangre que tiene un pH superior a 7 de 7.3 7.4, significa que en ese medio hay pocos hidrogeniones o pocos protones y que ese medio tiene la capacidad de aceptar protones. Si yo este ácido fármacoácido lo meto en este medio básico, ¿qué va a pasar? Él se va a disociar porque él tiene la capacidad de ceder y hay un medio que tiene la capacidad de aceptar. Por ende, predominará la forma ionizada, que es hidrosoluble, que no es capaz de atravesar membranas con facilidad. Cambio, ese medio ácido, si yo lo introduzco en un medio ácido, un fármaco ácido que va a ceder, lo introduzco en un medio ácido que también quiere ceder, él no se disocia. Ese fármaco ácido en ese medio ácido va a predominar su fracción no ionizada, que es la liposoluble, que es la capaz de atravesar membrana. Okay.

Ahora si yo un fármaco básico, ¿verdad?, que tiene la capacidad de aceptar protones, lo introduzco en un medio básico que también tiene la capacidad de aceptar protones, él no se va a disociar porque no va a haber ningún medio o no van a haber protones suficientes que le sean cedidos a esa base para que él las acepte y se ionice. Entonces, un fármaco básico en un medio básico predomina la fracción no ionizada. Y por ende que es esta, ¿okay? La fracción no ionizada, ¿cuál es? Esta la que es sin protón. Entonces, por ende, ese fármaco básico, en ese medio básico va a predominar la fracción que es liposoluble y va a atravesar con mayor facilidad la membrana. Acuérdense que son fármacos ácidos débiles y bases débiles. Es decir, parte de ese fármaco, si bien la que va a predominar es la fracción no ionizada, parte de ese fármaco sí se va a ionizar y esa parte ionizada le va a costar atravesar membrana. Entonces, ahora si yo este base la introduzco en este medio ácido, ¿qué va a pasar? Que él tiene la capacidad base, tiene la capacidad de aceptar protones. Lo estoy metiendo en un medio que tiene la capacidad también de aceptar protones, de ceder protones. Cuando el la base o el fármaco básico acepta estos protones, se ioniza y queda en su forma hidrosoluble. Entonces, fármacos ácidos en medios ácidos predomina la fracción no ionizada, liposoluble, atraviesa con mayor facilidad. Fármacos básicos y medios básicos predominan la fracción. Eh, liposoluble, ¿verdad? No ionizada, atraviesa las membranas con más facilidad. ¿Estamos claros? Espero que sí. Si no, pregunten. Okay.

Bien, ya estudiamos los factores que modifican la absorción inherentes al individuo. Ahora vamos a a tocar rápidamente los factores inherentes al fármaco. Los factores inherentes al fármaco. Eh, existen muchos factores que van a afectar la velocidad del fármaco con la que el fármaco se absorbe y la cantidad de fármaco absorbido. Por ejemplo, la forma farmacéutica, ya les dije que los fármacos, ¿verdad?, van a van a venir en forma sólida, líquida o gaseosa o semisólida, que pueden ser cápsulas, tabletas. Obviamente un fármaco que venga en forma líquida como un jarabe, como una suspensión, no necesita disgregarse, ¿no? Para entrar en solución, él entraría en solución de forma más rápida porque ya está líquido. ¿Okay? Eso permite que la liberación del principio activo sea mucho más rápida, la velocidad sea mayor. Entonces, la forma farmacéutica influye o no influye. Okay, ahí se las dejo.

El tamaño de la molécula. Hay fármacos que tienen una molécula de gran tamaño, de alto peso molecular y ese fármaco que tiene una molécula de alto peso molecular, ¿verdad?, le va a costar más atravesar membranas. ¿Por qué? Porque no va a tener la capacidad de difundirla de forma pasiva, ni va a tener la capacidad quizás, bueno, no utilizo la difusión, entonces voy a filtrarme entre las hendiduras o los espacios intercelulares, pero si es muy grande tampoco va a poder ser filtrada. Entonces necesita de otros mecanismos especializados para poder atravesar esas membranas. Entonces, mientras más pequeña o de bajo peso molecular sean los fármacos, el paso o la absorción va a ser muchísimo mayor y la velocidad también va a estar aumentada.

El pKa del fármaco, ya lo hablamos, ¿okay? El el pKa el pKa del fármaco determina lo que es la solubilidad. Cuando yo introduzco un fármaco con un pKa ácido en un medio con un pH ácido, pues va a predominar la fracción no ionizada, que es la que es liposoluble. ¿Sí? Y los fármacos liposolubles son los fármacos que van a alcanzar la absorción, baser en mayores concentraciones y la la velocidad de absorción también va a ser mucho más rápido. En cambio, si yo introduzco un fármaco ácido con un pKa ácido en un en un pH, en un medio con un pH eh básico, ya sé que va a predominar es la fracción ionizada que es hidrosoluble y le va a costar muchísimo más atravesar membranas y por ende su absorción va a ser más lenta y en menores cantidades. ¿Okay? ¿Estamos claros? Bien.

Entonces, en este sentido, ¿verdad? La cinética de absorción, es decir, el modelo con el que los fármacos se absorben va a ser de dos tipos. Se los dije cuando les explicaba los mecanismos de transporte. Tengo una cinética de absorción de primer orden en donde la cantidad de fármaco absorbido y la velocidad va a ser mucho más rápida cuando tengo mayor cantidad de fármaco de un lado de la membrana a otro. Pero a medida que los dos lados de la membrana van entrando en equilibrio, ¿verdad? ¿Qué va a pasar? La velocidad comienza a disminuir y la cantidad de fármaco absorbido también comienza a disminuir. Esta cinética de primer orden está asociada mucho a lo que es la absorción de fármacos por difusión pasiva. ¿Sí?

En cambio, tenemos una cinética de orden cero que se ve cuando yo administro un fármaco eh gota a gota, ¿verdad? por infusión endovenosa o se ve cuando eh los fármacos que utilizan transporte especializado como los como los fármacos que se que pasan que utilizan como mecanismo de transporte la difusión facilitada que son mecanismos saturables. Esa cinética de orden cero se ve o se presenta cuando esos sistemas de transporte se saturan. Entonces, ¿qué va a pasar? Que la cantidad de fármaco es constante a pesar de que el gradiente de concentración está a favor de un lado de la membrana durante el transcurso del tiempo. ¿Okay? Ahí no va a haber variación en cuanto a la cantidad de fármaco absorbido, siempre va a ser constante. Vuelvo y repito, ¿cuándo lo voy a ver? Cuando yo administro un fármaco gota a gota por vía endovenosa, ¿okay? Y cuando el fármaco está destinado a ser absorbido por mecanismo de transporte especializado como la difusión facilitada. Cuando ese transportador se satura porque ya están ocupados todos los transportadores, ¿verdad? ¿Qué va a pasar? Que la cantidad de fármaco absorbido, independientemente que tenga mucho fármaco de un lado a otro, va a ser la misma. Siempre va a ser una constante.

Bien, entonces, ¿qué es lo que se busca con la absorción? Que el fármaco pase del medio externo a través de la puerta de entrada, que ya les dije que son las vías de administración, hacia la circulación sanguínea. Entonces, la cantidad de fármaco que logra ser absorbido, ¿verdad? Esas concentraciones de fármaco que alcanzan circulación sistémica es lo que se conoce como biodisponibilidad.

Cuando un fármaco, ¿verdad?, eh logra atravesar membranas, se absorbe y alcanza la circulación sistémica. Ya saben que no toda la cantidad de fármaco que nosotros vamos a administrar, por ejemplo, si administramos 500 mg de acetaminofén, no van a lograr alcanzar la circulación sistémica los 500 mg. ¿Por qué? Bueno, porque eso va a depender de la forma de presentación. Si yo administro un fármaco en forma de tabletas o yo administro 500 mg de acetaminofén, pero en en forma de jarabe, ¿verdad? La liberación del fármaco eh del principio activo de ese fármaco, que es el que va a entrar en solución para luego poder absorberse, va a ser distinto, ¿verdad? Va a variar. Igual que la vía de administración, si yo tengo fármacos que administro por vía endovenosa, obviamente la cantidad de fármaco que va a llegar a la circulación sistémica va a ser del 100%. Por ende, los fármacos por que se administran por vía endovenosa tienen una biodisponibilidad del 100% porque es la cantidad de la concentración de fármaco que alcanza la circulación sistémica.

Ahora, si yo administro un fármaco por vía oral y ese fármaco se absorbe a nivel del intestino y cuando llega al intestino eh sufre metabolismo presistémico o biotransformación presistémica y parte de ese fármaco se inactivó cuando pasó por el hígado. Entonces es mentira que el 100% del fármaco va a alcanzar la circulación sistémica. Entonces, eso es un fármaco que va a tener una biodisponibilidad cuando se administra por vía oral menor al 100%. Pues dependiendo de los fármacos. Existen fármacos que tienen una biodisponibilidad por vía oral como el ibuprofeno de más del 90%. Existen otros fármacos que su biodisponibilidad por vía oral es errática, como por ejemplo las penicilinas naturales, porque ellas logran eh su estructura, sus moléculas se se rompen cuando llega o los ácidos del estómago la degradan y no se absorbe nada, su biodisponibilidad es cero. Entonces, un fármaco no se puede administrar por vía oral. Entonces, eso es importante manejarlo en la biodisponibilidad del fármaco por la en las diferentes vías de administración para yo poder saber cuál es la vía y cuál es la forma de presentación más adecuada al momento de escoger o de o de prescribir mi fármaco. ¿Okay?

En conclusión, entonces, ¿cuál es la finalidad de la absorción? Alcanzar la máxima biodisponibilidad del fármaco, ¿ok? O que mejor dicho, que el fármaco alcance la máxima biodisponibilidad, es decir, que alcance la mayor cantidad o las mayores concentraciones en sangre para que luego pase a ser distribuido y al y alcance el tejido o la cantidad de fármaco que llegue al tejido donde va a ejercer su efecto sea suficiente como para que ese efecto eh llegue a ser terapéutico. ¿Okay?

Bien, para entender un poquito la biodisponibilidad tenemos que conocer ciertos eh conceptos. ¿Okay? Tenemos que un fármaco o dos fármacos son equivalentes en cuanto a sus formas químicas y la dosis a la que se administra. Entonces, yo tengo dos.

Fármacos. ¿Se acuerdan cuando hablamos de los fármacos genéricos y los fármacos originales, perdón, los medicamentos genéricos y los medicamentos originales? Bueno, los medicamentos eh yo yo puedo tener dos medicamentos, ¿verdad?, que tengan el mismo principio activo, pero que su forma química sea diferente porque eh tienen otros expientes, porque tienen otros correctivos, tienen utilizan, cambiaron el vehículo y eso hace que eh desde el punto de vista de su forma o de o de su estructura sea hayan variaciones, ¿okay?

Tengo también fármacos medicamentos que son equivalentes del punto de vista biológico. Cuando dos medicamentos son equivalentes del punto biológico, yo tengo quiere decir que los dos fármacos alcanzan igualdad en cuanto a las concentraciones plasmáticas. ¿Okay? Y cuando tengo el equivalente terapéutico, el equivalente terapéutico es consecuencia del equivalente biológico y del equivalente químico. Tengo dos fármacos, ¿verdad?, que son equivalentes del punto de vista biológico, son equivalentes del punto de vista químico y por ende van a tener igualdad en cuanto a los efectos terapéuticos que ejerce.

Porque esto tiene que ver con la biodisponibilidad y con la forma farmacéutica. Porque cuando yo cambio el vehículo, ¿verdad?, y paso el fármaco de estado sólido a estado líquido a estado semisólido, yo estoy modificando los ingredientes de ese medicamento. Y si yo modifico los ingredientes de ese medicamento, pues quizás se me van a modificar todo lo eh la absorción, se me va a modificar la eh la distribución, se me va a modificar el metabolismo, la excrición y eso va a hacer que la biodisponibilidad del fármaco se vea afectada, ¿okay? Y lo mismo ocurre con el equivalente biológico y por ende con el equivalente terapéutico.

La biodisponibilidad, como les dije, entonces también va a a depender de las vías de administración. ¿Okay? Ya sabemos que vía eh fármacos administrados por vías inmediatas o directas van a tener una biodisponibilidad, sobre todo si es endovenosa, superior a un fármaco que es administrado por vía oral. ¿Okay? No, esto no siempre es así porque muchas veces, por ejemplo, los fármacos, ejemplo, eh fármacos eh como las benzodaceinas no se pueden administrar por vía intramuscular porque tienden a formar cristales y precipitan y su biodisponibilidad por vía eh intramuscular es errática, es muy baja. Entonces, esta es una vía de administración que no se escoge para administrar fármacos. eh como las venodace, ¿okay? Y en cambio su biodisponibilidad es muchísimo mayor cuando lo administro por vía oral. Entonces, que quede claro eso.

Bien, ahora vamos con el segundo proceso. El fármaco ya se absorbió, alcanzó pasó de la puerta de entrada, que era la vida de administración a la circulación sistémica. ¿Qué pasa cuando el fármaco entra a la circulación sistémica? Ya se absorbió, alcanzó una biodisponibilidad adecuada, es decir, alcanzó concentraciones eh en sangre suficientes como para que pueda eh interactuar con los tejidos y ejercer un efecto terapéutico. Entonces, ¿qué pasa cuando el fármaco llega a la circulación sistémica, llega al sangre? El fármaco está listo para ser distribuido. Es así como entonces tenemos que la distribución es un proceso que permite que el fármaco pase del espacio intravascular de la sangre hacia los tejidos corporales. ¿Okay?

Cuando hablamos de distribución, lo primero que va a pasar o lo primero que ocurre cuando ese fármaco alcanza la circulación sistémica, cuando alcanza la sangre, es unirse a proteínas plasmáticas. En sangre conseguimos una serie de proteínas plasmáticas. La más eh abundante es la albúmina, ¿okay? Sin ella está encargada de fijar fármacos ácidos. Sí. Sin embargo, los fármacos básicos se unen a otro tipo de proteínas como la alfa 1 glicoproteína o las lipoproteínas. Y tenemos otros otras proteínas plasmáticas que son más especializadas que se van a encargar únicamente de eh fijar fármacos como el cortisol, como los esteroides, ¿verdad? En este caso es la globulina de unión asteroide.

¿Qué pasa cuando el fármaco se une a proteínas plasmáticas? Las proteínas plasmáticas van a servir de reservatorio porque mientras el fármaco esté unido a esa proteína plasmática, fíjense que es una molécula muy grande, el peso molecular es muy grande y esto va a impedir que él pueda difundir a través del endotelio capilar. Por ende, se considera que mientras el fármaco esté unido a proteínas plasmáticas, es un fármaco inactivo. Porque si bien porque les dije que para que el fármaco pueda alcanzar los tejidos, necesita atravesar membranas y mientras él esté unido a esa proteína plasmática, él no va a lograr atravesar ese endotelio capilar por ningún mecanismo. Por ende, él se va a quedar atrapado dentro de la circulación sistémica. ¿Cuánto tiempo se va a quedar atrapado dentro de la circulación sistémica? Bueno, eso depende del fármaco, pero puede ser desde 4 horas hasta inclusive un año, ¿okay? Siempre va a terminar liberándose y siempre va a terminar eh atravesando el endotelo capilar, pero la velocidad es variable. ¿Okay?

En cambio, cuando el fármaco, porque si bien es cierto que cuando el fármaco se llega a la circulación se une a proteínas plasmáticas, no todo el la toda la la cantidad de fármaco que llegó a alcanzar la circulación se va a unir, parte de ese fármaco va a quedar libre y ese fármaco libre, fíjense la diferencia de tamaño, que es un fármaco que tiene bajo peso molecular, que es liposoluble, ¿verdad? y va a lograr atravesar el endotelio capilar por filtración, ¿okay? A través de las hendiduras intercelulares del eh de las células del endotelialis. ¿Estamos claros?

Entonces, que quede claro. Mientras el fármaco esté unido a proteínas plasmáticas, es un fármaco inactivo. El fármaco que va a ser biológicamente activo es el fármaco que queda libre, que no se une a proteínas plasmáticas. Por ende, cuando comencemos a estudiar los diferentes eh grupos farmacológicos, es importante conocer cuál es el porcentaje de unión a proteínas plasmáticas. Si el fármaco tiene una unión en proteínas plasmáticas del 99%, ese es un fármaco que va a alcanzar en menores cantidades, ¿verdad? en cantidades, ¿no? Que para poder alcanzar concentraciones adecuadas en los tejidos necesita que pase más tiempo. En cambio, cuando un fármaco tiene una baja unión de proteínas plasmáticas, por ejemplo, de un 15%, significa que la velocidad con la que el fármaco va a alcanzar concentraciones adecuadas en los tejidos con los que va a interactuar para ejercer un efecto va a ser mucho mayor, va a ser más rápido. y eh nos va a permitir establecer los protocolos de administración, ¿okay? O el tiempo o cada cuánto se va a administrar un fármaco.

Una vez que el fármaco se ha unido a las proteínas plasmáticas, ¿verdad? Y es liberado, ese fármaco libre es el que lo, como ya les dije, el que logra atravesar las la el endotelio capilar y alcanza a los tejidos. ¿Hacia dónde se va a dirigir? hacia los tejidos con los que él tenga afinidad. Muchachos, existen numerosos tejidos en el cuerpo humano. No todos los fármacos tienen afinidad por todos los tejidos. Ellos van a tener selectividad en cuanto a esa afinidad y hacia ellos es hacia donde se va a eh dirigir.

¿Qué tan rápido llega a un tejido o a otro? Existen unos factores, igual que cuando estudiamos absorción que eh me van a modificar la velocidad. ¿Okay? La unión a proteínas ya las vimos. Ya sabemos que mientras el fármaco esté unido a proteínas plasmáticas no va a tener la capacidad de atravesar membranas y por ende la velocidad con la que él alcanza los tejidos es más lenta, ¿verdad? El flujo sanguíneo. Si yo tengo un órgano que está ricamente vascularizado, obviamente el fármaco va a llegar primero a ese órgano como el sistema nervioso central, como el corazón y eh va a llegar eh más lento y una vez que llega a ellos luego se va a dirigir con menor velocidad hacia los otros tejidos que están pobremente vascularizados. Significa que entonces este los tejidos más vascularizados van a alcanzar mayores concentraciones que en los tejidos menos vascularizados. No, la cantidad del fármaco siempre va a ser la misma, ¿okay? Porque las moléculas del fármaco buscan el equilibrio o distribuirse de forma equitativa entre los diferentes tejidos. Sin embargo, la velocidad con la que alcanzan esos tejidos sí vas a variar. Obviamente va a ser más rápido en el tejido que está más vascularizado y mucho más lento en el que está menos vascularizado.

La solubilidad del fármaco. Ya sabemos que para que el fármaco pueda alcanzar el tejido debe atravesar membranas. Eso va a hacer que los fármacos que sean liposolubles van a atravesar con mayor facilidad y van a ser distribuidos mucho más rápido que los fármacos que sean hidrosolubles. En hidrosolubles tenemos que tomar en cuenta, si el fármaco es de alto peso molecular, la distribución va a ser muy lenta, ¿okay? Va a ser muy difícil. Necesita de mecanismos especializados, si no es que va a terminar quedándose eh atrapado dentro de los tejidos porque le va a costar salir. En cambio, si el fármaco es hidrosoluble, pero su molécula es pequeña, es de bajo peso molecular, entonces existirán mecanismos de transporte que permitirán que ese fármaco pase de la circulación sistémica hacia los diferentes tejidos. ¿Okay?

Otro factor que modifica la distribución es la presencia de barreras. En el cuerpo humano tenemos dos barreras, ¿okay? Fisiológicas, la barrera hematoencefálica y la barrera placentaria. La barrera hematoencefálica, que es esta que está aquí, fíjense que en un vaso sanguíneo de extra, o sea, que no forme parte del sistema nervioso central, fíjense que las células endoteliales van a estar van a tener espacios o hendiduras intercelulares que van a permitir filtrar, ¿okay?, ciertas moléculas de bajo peso molecular. Sin embargo, en el sistema nervioso central, las células endoteliales están íntimamente adosadas. Esas hendiduras prácticamente no existen, ¿okay? Y además ellas van a estar cubiertas de unas células gliales que van a impedir o van a a sellarlas aún más. ¿Okay? Eso va a impedir que que moléculas hidrosolubles o moléculas con una liposolubilidad baja no puedan entrar. ¿Okay? Una manera de de protección de del sistema nervioso. ¿Quién va a ser capaz de atravesar esta barrera? Fármacos que sean altamente liposolubles, únicamente, ¿okay? Como los fármacos psicotrópicos. ¿Okay?

Bien. Otra barrera que que si bien no es una barrera como tal, pero son tantos pasos que tiene que atravesar el el fármaco para pasar de la circulación materna a la circulación fetal que se considera una barrera, ¿okay? Que es la barrera placentaria. Fíjense que la barrera placentaria el fármaco debe pasar de la circulación materna a atravesar células trofoblásticas, ¿okay? tejido el trofoblasto, células mesenquimáticas, alcanzar la circulación fetal y cada vez que él va pasando de un compartimiento a otro, pues en esos momentos puede quedar atrapado, sí? Puede ir disminuyendo la concentración del fármaco que finalmente llegue al embrión o al feto dependiendo de la edad estacional. ¿Okay? Entonces, eh es importante tomar en cuenta esto.

Otro factor que me va a modificar la la distribución es la presencia de eh lo que llamamos tejidos aceptores o tejidos mudos. ¿Okay? Los tejidos aceptores o tejidos mudos son tejidos que tienen alta afinidad con ciertos fármacos y van a permitir que el fármaco se redistribuya y se dirija hacia ellos, disminuyendo la actividad biológica del fármaco en los órganos donde con los que principalmente debería interactuar. Entonces, esto es lo que llamamos fenómeno de redistribución.

El fenómeno de redistribución se conoció con el tiopental sódico, que es un fármaco anestésico general, ¿verdad? Fíjense que le administraban el fármaco, el tiopental sódico al paciente, comenzaban a trabajar, comenzaban a operar y el paciente se despertaba a mitad de la cirugía. Cuando comenzaron a estudiar, por qué se dieron cuenta que para que eh la redistribución exista o se presente tiene que haber tiene que haber una serie eh de tienen que coincidir una serie de condiciones, por ejemplo, que el fármaco se administre en una sola dosis, o sea, que administres una sola vez el fármaco, ¿okay? que existan gradientes en cuanto al flujo sanguíneo que se de cada órgano, por ejemplo, que existan órganos que sean ricamente vascularizados y órganos como el tejido adiposo que están pobremente vascularizados, ¿okay? que el fármaco sea altamente liposoluble y que los órganos eh tengan afinidad por eh fármacos eh liposolubles. ¿Okay?

Entonces, ¿qué pasaba cuando le administraban el tiopental sódico a ese paciente en una sola dosis? El fármaco altiopensalto tiene que dirigirse el sistema nervioso central para generar una depresión. Como el sistema nervioso central estaba tiene una vascularización muchísimo más grande, más amplia, ¿verdad?, que el tejido adiposo, entonces el fármaco se iba a dirigir al primero al sistema nervioso central. Como es altamente liposoluble, podía atravesarlo por difusión pasiva, alcanzaba concentraciones terapéuticas. y el paciente se dormía. Recuerden lo que les dije, el hecho de que exista una diferencia en el flujo entre dos tejidos no significa que eh un fármaco va a absorber, va a alcanzar mayores concentraciones que otros, eh en un tejido que en otro. ¿Qué va a pasar? que mientras por aquí iba la mayor cantidad de fármaco, por las vasos sanguíneos que van al tejido adiposo iban menor y al músculo iba menor cantidad de fármaco. ¿Okay? Cuando el fármaco estaba más en el cerebro porque ya el paciente estaba dormido, ¿qué pasaba? El tejido adiposo comenzaba a reclamar, ¿verdad? y decía, "Bueno, pero yo también tengo afinidad por ese fármaco. Yo quiero tener las mismas cantidades de fármaco en mi tejido." Y como ahora el gradiente de concentración estaba a favor del cerebro, el fármaco iba a comenzar a salir poco a poco porque tengo un tejido que las carreteras es de tierra y bastante con bastante huecos, ¿verdad? Poco a poco el fármaco iba a comenzar a salir buscando de un de mayor gradiente a menor de mayor concentración a menor concentración buscando el equilibrio. A medida que sacaba fármaco del cerebro para dirigirse al tejido adiposo y conseguir un equilibrio entre los dos tejidos, ¿verdad? Las concentraciones de cerebro disminuían. Y cuando las concentraciones de cerebro disminuyen, ¿qué pasa? El paciente se despierta.

Entonces, la redistribución para que se presente, ¿qué tiene que haber? Tiene que existir el varias condiciones. Repito, el fármaco se administra en una sola dosis. Exista diferencia en el flujo sanguíneo de cada tejido, que el fármaco sea altamente liposoluble y que existan por lo menos dos tejidos afines a ese fármaco. ¿Okay?

Existe otros fenómenos de redistribución que ocurre con los metales pesados, ¿verdad? como por ejemplo el mercurio, como por ejemplo el plomo, que se van a hacer secuestrados por el riñón, el hígado y el vaso. La digoxina, que es un medicamento cardiobatrópico, es un fármaco que va a tener mucha afinidad por el corazón, el hígado y los riñones y va a tender a acumularse, a depositarse ahí y su eliminación de estos tejidos por la alta afinidad que tiene va a ser bastante lenta. Y en el caso de las tetraciclinas, ellas forman quelatos. La quelación es un proceso químico entre entre un ion divalente como el calcio, ¿verdad?, y una molécula metálica. Entonces, las tetraciclinas quelan el calcio y se depositan de forma indefinida en huesos y dientes. Entonces, esto es otro factor que tenemos que tomar en cuenta. ¿Okay?

Y por último, tenemos que tomar en cuenta el volumen de distribución. Cuando hablamos de volumen de distribución, nos referimos al espacio corporal aparente disponible para contener un medicamento. Es decir, nosotros sabemos que en el cuerpo humano existen diferentes tipos de compartimientos. Tenemos un compartimiento central que va a estar formado por el agua del plasma, ¿verdad? por el agua de los de los cavidades intersticiales y por el agua intracelular de los tejidos que están bien irrigados como el corazón, como el sistema nervioso central, como los pulmones y tenemos un compartimento periférico que va que va a estar formado por el agua intracelular, pero de los tejidos que están menos irrigados, como por ejemplo la piel, como por ejemplo las mucosas que voy a buscar, etcétera, etcétera, etcétera.

Entonces, ¿qué pasa? que cuando yo administro un fármaco, yo estoy asumiendo que ese fármaco se va a distribuir de forma uniforme en todo el cuerpo humano, pero sabemos que existen compartimientos centrales a donde se va a dirigir el fármaco primero y tenemos compartimentos periféricos a donde se va a dirigir el fármaco, pero con más eh con menor velocidad. ¿Okay? Entonces, si yo considero que tengo diferentes compartimientos, existen modelos teóricos de estudio, existen modelos que me consideran al cuerpo como un solo compartimiento, que es el modelo monocompartimental, ¿verdad? En donde yo digo, bueno, si yo digo que todo el agua del del cuerpo humano es igual en todos los tejidos, ¿verdad?, que posee el cuerpo humano es igual en todos los tejidos. Entonces, el fármaco se me debería distribuir de forma uniforme en todos los tejidos, en todo el cuerpo y lo considero como uno solo. Y existe otro modelo que es el bicompartimental, en donde yo considero que este mi fármaco se me va a distribuir eh en mayor cantidad en los compartimentos centrales y en menor cantidad en los compartimentos periféricos, ¿okay? Y es a partir de esos modelos teóricos de estudios en donde se a partir de allí es que se determina el volumen de distribución.

Cuando yo hablo de volumen de distribución, entonces hablo de el espacio corporal aparente del cuerpo humano que va a estar disponible para poder que el medicamento entre en solución. Matemáticamente yo lo puedo calcular dividiendo la cantidad de fármaco que yo administré. entre la concentración que alcanzó ese fármaco una vez que llegó a plasma. ¿Okay?

Entonces, si yo tengo un fármaco que tiene alta unión a proteínas plasmáticas, significa que va a haber mayor concentración del fármaco en plasma, ¿cierto? porque le va a costar más llegar a los tejidos y por ende puedo decir que el fármaco no se está distribuyendo hacia los tejidos y su volumen de distribución es bajo. ¿Okay? Ahora, si yo tengo un fármaco que tiene una baja unión a proteínas plasmáticas, significa, como les dije hace rato, que ese fármaco va alcanzar los tejidos en menor tiempo, lo va a hacer más rápido, le va a hacer más fácil llegar a los tejidos con los que tiene afinidad y eso significa que en sangre va a quedar menos concentración, lo que hace que yo pueda inducir que ese fármaco con una eh con un porcentaje de unión a proteínas plasmáticas bajo, va a tener un volumen de distribución mayor.