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Cuando yo hablo de biotransformación, me refiero al proceso en el cual él va a sufrir modificaciones en su estructura química, preparándose para ser excretado.
Antiguamente, la biotransformación se le conocía como metabolismo, porque se pensaba que todos los procesos metabólicos que sufría el fármaco iban a conllevar a una molécula siempre inactiva. Sin embargo, no es así, y puede suceder que una molécula activa, ¿verdad?, al sufrir reacciones metabólicas, se convierta en una más activa, llegando a tener efectos tóxicos. Que una molécula activa, ¿okay?, cuando sufra su biotransformación y sea modificada químicamente, dé lugar a un metabolito que siga siendo activo con fines terapéuticos. ¿Okay?
Puede darse el caso, como el caso de los profármacos, que la molécula cuando se administra es inactiva, pero que cuando una vez que sufre metabolismo hepático, el metabolito resultante es activo, adquiere actividad biológica. Y lo que siempre se buscaba con la biotransformación es que esa molécula que está activa, una vez que haya ejercido su acción farmacológica y haya ejercido un efecto terapéutico, llegue a ser inactiva para que pueda ser excretada, o sea, eliminada del cuerpo.
Entonces, la biotransformación o metabolismo y excreción son los dos procesos que me van a permitir eliminar, porque una vez que el fármaco pase de activo a inactivo, aunque no haya salido del cuerpo de forma completa, pierde totalmente su actividad biológica.
¿Cuáles son los mecanismos que sufre un fármaco para poder biotransformarse? Existen dos fases metabólicas o de biotransformación. La fase uno, llamada también fase no sintética o fase de funcionalización, ¿verdad?, porque le vas a agregar grupos funcionales como el grupo hidroxilo, como el grupo carboxilo o como el grupo amino, para dar lugar a una sustancia que sea apta, que esté capacitada de pasar a la fase dos y sufrir reacciones en esa fase que permitan finalmente ser eliminadas. Okay.
Tanto las reacciones de la fase uno como la fase dos van a ser catalizadas por enzimas, principalmente en el hígado. ¿Okay? Los principales sistemas enzimáticos van a ser el sistema microsomal, que es este que está aquí, el sistema microsomal hepático, que está realizado por un sistema enzimático que está dentro del retículo endoplasmático liso, ¿okay? Y tenemos un sistema no microsomal hepático que se da lugar en las mitocondrias. Generalmente, el sistema microsomal hepático metaboliza drogas bastante liposolubles, ¿okay? Y el sistema no microsomal se encarga de biotransformar fármacos hidrosolubles.
En la fase uno, va a estar constituido entonces por, para poder agregar esos grupos funcionales a la molécula del fármaco, vamos a tener reacciones de oxidación, reacciones de reducción y reacciones de hidrólisis. Cuando hablamos de reacciones de oxidación, consisten en la incorporación de un átomo de oxígeno a la molécula del fármaco. Como ya les dije, estos procesos oxidativos van a estar metabolizados por un sistema microsomal, ¿verdad?, que va a ocurrir en el retículo endoplasmático liso del hepatocito, que es esa imagen que ustedes están viendo ahí, y un sistema no microsomal que va a ocurrir en las mitocondrias del hepatocito.
Ese sistema microsomal hepático va a ser conocido como el citocromo P450, y son sistemas enzimáticos endógenos que van a requerir de una molécula de oxígeno, ¿okay?, para poder oxidarse y luego van a sufrir con el otro átomo de oxígeno a través de una citocromo reductasa. Van a reducirse. Este sistema requiere de un flujo continuo de electrones que va a provenir, acuérdense de bioquímica, del NADPH, ¿okay?, del NATO, que es el que se va a encargar realmente de los procesos de óxido-reducción.
Las reacciones de oxidación están o las enzimas que se encargan del citocromo P450 que se encargan de las oxidaciones se llaman monooxigenasas, porque como les dije, únicamente van a utilizar un átomo de la molécula de oxígeno que tiene dos átomos de oxígeno, van a utilizar un solo átomo, ¿okay?, para oxidarse y el otro átomo es reducido formando agua. Entonces, uno de los productos del metabolismo farmacológico siempre va a ser la producción de agua.
Tenemos finalmente las reacciones de oxidación. Puede ocurrir una desaminación, una desalquilación, una metilación. Y tenemos que las reacciones de reducción pueden ser nitrorreducción, azorreducción, ¿okay? Y finalmente tenemos la hidrólisis, que la hidrólisis no es más que la ruptura, ¿verdad?, de ésteres y amidas por introducción de una molécula de agua. Las enzimas responsables de esta hidrólisis se llaman esterasas y amidazas. Y la mayoría de estas enzimas se van a localizar en el plasma y en la fracción no microsomal del hígado. Es decir, que cada vez que yo esté viendo, como por ejemplo, los anestésicos tipo, ay, se me fue el nombre, tipo, ay, se me fue el nombre. Se me fue el nombre, muchachos. Esos anestésicos van a sufrir, van a ser metabolizados a nivel del plasma. Entonces, ahí no van a sufrir procesos óxido-reductivos, sino simplemente procesos de hidrólisis. Ah, los anestésicos tipo ésteres son los que sufren metabolismo a través de hidrólisis en el plasma directamente. ¿Estamos claros?
Entonces, una vez que el fármaco ha adquirido ese grupo funcional a través de los procesos de oxidación, reducción o hidrólisis, está listo para pasar a la fase dos, que es la fase sintética, ¿okay?, que también llamamos fase de conjugación, en donde la molécula del fármaco, ya polar, ¿okay?, va a unirse con metabolitos endógenos provenientes del metabolismo de carbohidratos, lípidos y proteínas, como el ácido glucurónico, como el ácido sulfúrico, como el ácido acético. ¿Para qué? ¿Para qué se combina? Para formar una molécula de alto peso molecular que sea incapaz de, obviamente, va a estar polar, o sea, va a ser hidrosoluble y al ser de alto peso molecular, va a ser incapaz de atravesar membranas y ser reabsorbida a medida que pase por las diferentes vías de excreción.
Este proceso de conjugación ocurre por la intervención de sistemas enzimáticos. Fíjense, por ejemplo, la glucoronilación del fármaco con ácido glucurónico ocurre por una glucoronil transferasa, que es un sistema enzimático microsomal, o sea, que es una enzima que está dentro del retículo endoplasmático del hígado. ¿Okay? Tenemos sulfotransferasas, N-acetiltransferasas y ariltransferasas, que son enzimas no microsomales que están a nivel de mitocondrias, y metiltransferasas, que se encargan, que están a nivel de retículo y a nivel de mitocondrias, que finalmente son las que van a catalizar las reacciones de conjugación.
¿Qué pasa con los fármacos cuando alcanzan la luz del intestino? Los fármacos conjugados con, que han sufrido metilación por metiltransferasas, una vez que llegan a la luz del intestino, ¿verdad?, pueden ser, las bacterias que están ahí pueden romper el enlace y dejar separar al fármaco del ácido glucurónico o del ácido sulfúrico. Y el fármaco nuevamente llega a ser de menor peso molecular, puede ser reabsorbido y alcanzar de nuevo la circulación sistémica. Entonces, esto lo tenemos que tener bien en cuenta.
Igual que con la distribución y la absorción, existen factores que me pueden modificar la biotransformación, como la edad, el sexo, el estado nutricional, las condiciones fisiopatológicas, ¿no? Y las interacciones medicamentosas. No solamente van a ser factores que me van a modificar la distribución, van a ser factores que me van a modificar la excreción, me van a modificar la absorción, me van a modificar la distribución.
Las diferencias de maduración de los órganos, sobre todo del hígado, ¿okay?, entre un paciente recién nacido y un paciente adulto, son órganos que están inmaduros, que tienen pocos sistemas enzimáticos, pocas enzimas en su estructura, capaces de metabolizar menos fármacos y, por ende, son fármacos que van a tender a acumularse. Condiciones fisiopatológicas, por ejemplo, hepatitis, cirrosis hepática, patologías que me comprometan la función del hepatocito, también me van a modificar la biotransformación. Y las interacciones medicamentosas, porque existen fármacos que pueden acelerar el metabolismo de otros y existen otros fármacos que, en vez de acelerar, pueden inhibir el metabolismo del otro fármaco. Entonces, esas interacciones me van a afectar el tiempo de duración del o la vida media del fármaco. ¿Okay?
Por ende, un fármaco que debe haber sido eliminado en cuatro horas, cuando interactúa con otro fármaco que induce su metabolismo, pues va a acelerar la vida media. Ese fármaco se va a excretar muchísimo más rápido y eso hace que la duración de su acción sea menor. Mientras que cuando un fármaco es inhibido por otro, o el metabolismo de un fármaco es inhibido por otro, ese fármaco va a permanecer más tiempo activo dentro del cuerpo y la duración de su acción va a ser mayor. ¿Okay? Entonces, eso es algo a tomar en cuenta.
Fíjense, los factores que aumentan la biotransformación generalmente es la inducción enzimática por interacción con otro medicamento. Y esa inducción enzimática puede ser porque hay un incremento de la actividad catalítica de la enzima o, consecuencia, aumentó la síntesis de esa nueva enzima. ¿Qué va a dar como resultado esto? Como le dije, que haya mayor, la velocidad con la que se metabolizan los fármacos sea muchísimo más rápida, porque la fábrica va a estar trabajando de forma potente y la vida media de ese fármaco va a disminuir.
Entonces, el fármaco, por ejemplo, un anticonceptivo oral, usted lo mandaba una vez al día y usted estaba, y ese anticonceptivo inducido su metabolismo por otro fármaco, pues quizás parte del día usted va a quedar desprotegida.
Ahora, existen ciertas condiciones que me pueden disminuir la biotransformación, como la unión de fármacos a proteínas. Ya saben que mientras que el fármaco no esté unido a proteínas en sangre, ese fármaco puede pasar 50,000 veces por el hígado, pero nunca va a salir ni va a alcanzar el hepatocito, a nivel mitocondrial o retículo endoplasmático, para que pueda ser catalizado por las enzimas de los sistemas enzimáticos que están allí presentes. El secuestro de fármacos por tejidos aceptores, como les expliqué ahorita con la redistribución, si el fármaco tiene alta afinidad por ciertos tejidos, pues se va a quedar depositado ahí por largos periodos de tiempo, inclusive años, y eso hace que su metabolismo se retrase. Por factores como hepatopatías, inmadurez de los sistemas enzimáticos, por lo que ya les dije, como ocurren en los niños, o por degeneración de los sistemas enzimáticos, como ocurren en los ancianos, y por inhibición enzimática a través de fármacos inhibidores, como los fármacos inhibidores de la MAO, los fármacos inhibidores de la acetilcolinesterasa, etcétera. ¿Estamos claros?
Bien. Entonces, otro factor que tenemos que tomar en cuenta cuando administramos un fármaco es el metabolismo de primer paso hepático. Ya se los mencioné de forma superficial cuando hablamos de las vías de administración. Los fármacos que se administran por vía oral, ¿okay?, que están destinados a ser absorbidos a nivel de la mucosa intestinal, o los fármacos que se administran por vía rectal y que alcanzan las venas hemorroidales superiores, van a entrar a una circulación diferente de la circulación sistémica. Esa circulación se conoce como la circulación enterohepática y es una circulación interna entre el hígado y el intestino, ¿okay?, entre el hígado y el intestino.
Entonces, mientras el fármaco se absorbe por esos dos lados, antes de alcanzar la circulación sistémica, ese fármaco va a pasar del intestino, ¿okay?, a través de la vena porta directamente al hígado, o si viene de las venas hemorroidales superiores, que también son ramas de la vena porta, pasa antes de llegar a la circulación general, pasa al hígado. ¿Y qué pasa si alcanza el hígado primero? Bueno, que si ese fármaco es un fármaco, si el fármaco está activo, ¿verdad?, y apenas está absorbiendo y sufre reacciones químicas una vez que pasa el hígado, ¿qué va a pasar? Que gran parte de los metabolitos que van a salir van a ser inactivos cuando lleguen a la circulación general.
La biodisponibilidad del fármaco es muy baja. ¿Por qué? Por lo que ya les dije. ¿Qué es biodisponibilidad? La cantidad de fármaco que está disponible en la circulación sistémica una vez que es absorbido para poder ejercer su acción farmacológica. Si yo llego aquí una cantidad de fármaco inactivo que biológicamente no tiene ningún tipo de función, pues la biodisponibilidad es baja.
Entonces, si ahora si yo estoy administrando un fármaco, como por ejemplo el metronidazol, que es un profármaco, yo lo debo administrar por vía oral. ¿Por qué? Porque yo necesito que obligatoriamente ese fármaco que viene inactivo cuando yo me lo tomo, ¿verdad?, llegue al hígado primero, sufra metabolismo y que el metabolito, que es el que realmente va a tener la actividad biológica, sea el que alcance la circulación sistémica para que pueda ejercer su acción terapéutica. ¿Okay?
Entonces, ¿es bueno que un fármaco o es malo que un fármaco sufra metabolismo de primer paso hepático? Si es bueno o es malo, dependerá del estado inicial del fármaco y del porcentaje de metabolización que sufra una vez que pase por el hígado. ¿Okay? Recuerden, se llama primer paso hepático porque el fármaco va a alcanzar el hígado antes de ser absorbido. Okay, esto me va a terminar afectando la biodisponibilidad. Será, me beneficiará o me perjudicará la biodisponibilidad si el fármaco, cuando yo me lo administré, estaba en forma, su estado inicial era inactivo, era un profármaco y necesitaba sufrir metabolismo para poder activarse. Ahora, la biodisponibilidad disminuirá si ese fármaco, cuando yo me lo tomé, estaba en un estado inicial activo, biológicamente activo, y cuando sufrió metabolismo se inactivó. ¿Okay?
Y finalmente, muchachos, una vez que el fármaco adoptó los grupos polares, se conjugó, pasó de ser liposoluble a ser hidrosoluble, es decir, de predominar su fracción no ionizada a predominar su fracción ionizada, está listo para ser excretado. Existen diferentes vías de excreción: la vía renal, la vía biliar entérica, la vía salival, la vía lagrimal, a través de la leche materna, a través del sudor. Sin embargo, las vías más importantes de excreción son la vía renal y la vía biliar entérica. ¿Okay?
La vía renal va a permitir que los fármacos sean excretados a través de la nefrona por tres mecanismos de excreción: la filtración glomerular, la secreción tubular y finalmente la reabsorción tubular. A diferencia del proceso de absorción, en donde yo necesitaba que hubiera predominio de la fracción no ionizada, que era la liposoluble, aquí yo necesito que la fracción predominante sea la ionizada, que es la hidrosoluble, para evitar que el fármaco se reabsorba, ¿okay?, o si se va a reabsorber, se reabsorba menor cantidad. Es decir, que mientras los fármacos ácidos se absorben mejor en medios ácidos, los fármacos ácidos se excretan mejor cuando entran en solución en medio básico. Los fármacos básicos, por otra parte, se absorben mejor cuando entran en solución en un pH básico. En cambio, los fármacos básicos se excretan más rápido cuando entran en solución en un pH ácido. ¿Estamos claros? Para absorción, ácido en ácido, básico en básico. Para excreción, ácido en básico, básico en ácido. ¿Estamos claros?
Entonces, ¿quién se va a eliminar por filtración glomerular? Las moléculas o los fármacos que tengan bajo peso molecular que puedan ser filtrados o atravesar las hendiduras intercelulares del endotelio de las células endoteliales. ¿Okay? Esos son los fármacos que van a sufrir filtración. Mientras que los fármacos que van a ser excretados por secreción tubular, ¿verdad?, van a ser aquellos fármacos de naturaleza ácida, ácidas orgánicas, como las penicilinas, como la aspirina, como los diuréticos, que van a utilizar el mismo transportador del ácido úrico. Por ende, el proceso de secreción tubular es un proceso competitivo que también llega a ser saturado, ¿okay? Saturable.
Entonces, aquí tenemos un mecanismo de transporte, difusión facilitada. Y finalmente, cuando el fármaco, este, esta secreción tubular ocurre a nivel de los túbulos proximales. ¿Okay? ¿Qué pasa cuando el fármaco llega a ser filtrado o llega a ser secretado y comienza su viaje por la luz de los túbulos renales? Que a medida que él va circulando junto con el agua de la orina, esa agua va a ser reabsorbida. Es un mecanismo normal, ¿okay? Y si esa agua se reabsorbe, ¿qué va a pasar? Que va a haber, va a terminar concentrándose el fármaco en la luz intestinal. Va a haber mayor concentración de fármaco en la luz del intestino respecto a la parte interna del riñón. Y entonces, ¿qué va a pasar? Que si ese fármaco es un fármaco ácido que está en un medio ácido de la orina, ese fármaco va a terminar reabsorbiéndose simplemente por difusión pasiva porque ocurre a favor de un gradiente de concentración. Ahora, si yo alcalinizo la orina o si tengo una orina alcalina, ¿qué va a pasar? Que ese fármaco va a estar ionizado, va a estar hidrosoluble y no va a poder ser reabsorbido, o la cantidad de fármaco reabsorbido va a ser mucho menor, por lo tanto, su velocidad con la que se excreta va a estar aumentada. ¿Estamos claros?
La otra vía de excreción es la vía biliar entérica. La vía biliar entérica me permite excretar los fármacos a través de las heces, ¿verdad?, y me van a permitir excretar aquellos fármacos con alto peso molecular. ¿Cuáles son los fármacos que llegan al a la luz del intestino de alto peso molecular? Ya vimos, ¿verdad?, los fármacos que sufren conjugación. Drogas neutras liposolubles. Esas drogas neutras liposolubles pueden reabsorberse en la luz del intestino, ¿okay?, porque sus enlaces, al igual que ocurre con las drogas conjugadas, son van a ser rotas por las enzimas bacterianas y simplemente se reabsorben. Iones y cationes de alto peso molecular y compuestos pesados como los organometálicos. ¿Okay?
La saliva, que si bien desde el punto de vista médico no es muy importante como medio de discreción, para nosotros como odontólogos sí es importante porque muchos fármacos alcanzan concentraciones en saliva iguales a las concentraciones que se alcanzan en plasma y eso permite que ciertos fármacos, como por ejemplo las tetraciclinas, que no solamente se excretan, se secretan por medios de exposición pasiva, sino que también utilizan transporte activo para poder alcanzar la saliva, lleguen a tener concentraciones mayores en saliva que concentraciones en sangre y eso nos permite tener una actividad contra las bacterias que están en las bolsas periodontales, no solamente sistémica, sino también una actividad local. ¿Okay?
Bien, muchachos, eso es todo por el día de hoy. Es una clase bastante larga, pero bueno, tienen tiempo para verla, para hacer su resumen, cualquier duda los estaremos aclarando en la hora teórica. ¿Okay? Feliz día.