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En esta tercera parte del conjunto de vídeos relacionados con la inmunidad adaptativa, veremos aquellos conceptos relacionados con la formación de la sinapsis inmunológica. Repasaremos las vías de activación de los linfocitos que llevan a la producción de antelopinadores y, finalmente, al fenómeno de expansión clonal.
Para repasar la serie de conceptos que teníamos que revisar, en primer lugar, vimos sobre presentaciones antigénicas. Veremos a continuación sobre sinapsis inmunológica, la formación del complejo del TCR y la proliferación, seguida de la producción de terminados. Nos queda para el próximo grupo de vídeos, el teórico 4, la evaluación de las diferentes vías de diferenciación de los linfocitos T, han influido cooperadores de memoria y reguladores.
Recordemos que, en un principio, los linfocitos T provienen a partir del timo. Estos linfocitos, por vía sanguínea, ingresan al amplio linfático y eventualmente pueden trasladarse de ganglio linfático en ganglio linfático, hasta el momento en el cual se encuentran con una célula presentadora de antígenos que es capaz de presentarles un péptido que resulta relevante para ellos. Eventualmente, esto va a llevar a la serie de eventos que vamos a analizar en este vídeo y en los próximos.
Es una formación de una serie de distintos grupos. A partir de la expansión clonal, es importante recordar la identificación del tipo de antígeno, es decir, la identidad del péptido que está reconociendo un linfocito. No solo se ve una vez, sino que las distintas generaciones de linfocitos que se generan luego de la amplificación clonal siguen eventualmente enviando la identidad de ese antígeno, ya sea a través de los mecanismos de efectores en los sitios de infección o en otros mecanismos de efectores, por ejemplo, en la interacción con los linfocitos B.
La mayoría de los ejemplos que vamos a ver se aplican a la activación de los linfocitos CD4. Sin embargo, estos mecanismos se comparten en gran medida con los de activación de los linfocitos T CD8, recordando que eventualmente los linfocitos CD8 podrían recibir cooperación de los linfocitos CD4. Los mecanismos de generación de células efectoras también son similares.
En vídeos posteriores, veremos cómo son estos mecanismos de privación de efectores, tanto de CD4 como de otros. Entonces, ¿qué es la sinapsis inmunológica? La sinapsis inmunológica es un fenómeno que vamos a ver relacionado con la activación de los linfocitos, la cual tiene lugar tanto en la fase de reconocimiento de presentaciones antigénicas como en las fases efectoras.
En esencia, una sinapsis inmunológica es un mecanismo por el cual se asegura la proximidad de los eventos de reconocimiento, el modo de maximizar las señales que recibe el linfocito y así lograr su activación. Si uno pudiera ver la relación que existe entre los linfocitos T y las células presentadoras de antígeno, vería que estas células, al entrar en contacto y producirse las uniones de TCR con sus ligandos de péptido cargado con MHC, polarizan la membrana plasmática, concentrando la mayoría de estos receptores en un único sitio: el sitio de formación de la sinapsis inmunológica.
Además de la presencia del receptor de linfocito T y sus moléculas que conforman el co-receptor, como CD3, en el centro de la sinapsis inmunológica es posible observar la presencia de moléculas co-estimuladoras que favorecen la señalización y activación del linfocito. En las zonas periféricas de la sinapsis inmunológica, lo que predominan son moléculas de adhesión que permiten mantener la integridad de este tipo de interacción entre las células.
Esta imagen positiva nos permite una vista de la sinapsis inmunológica, en la cual podemos ver la relación que tienen las proteínas que conforman regiones periféricas con el centro, lo cual permite a la célula todas las modificaciones necesarias para la formación de esta sinapsis. Además, la relación que existe con las vesículas es importante en las fases efectoras de algunos tipos de células, sobre todo los linfocitos T citotóxicos o linfocitos en décadas, los cuales necesitan que las perforinas y enzimas se aproximen al sitio de formación de la sinapsis inmunológica.
Hacia la derecha, lo que viene es una reconstrucción a partir de datos reales, donde en el centro se puede apreciar la concentración de receptores de tipo TCR y, hacia la periferia, la presencia de las moléculas de adhesión, en este caso pintadas de azul. La formación de una sinapsis inmunológica, entonces, contribuye con lo que se conoce como señal tipo 1. Es la señal que se asocia a la presencia de un péptido en el MHC, reconocido por un TCR.
Debido a que está en estas interacciones entre el péptido y el TCR, donde hay baja afinidad, la presencia de la sinapsis inmunológica favorece el proceso de activación del linfocito. Las otras señales que contribuyen a la activación del linfocito están dadas por las moléculas co-estimuladoras, las cuales se encuentran también en la sinapsis inmunológica, y finalmente por la producción de diversos tipos de citoquinas que complementan a las señales mencionadas previamente.
Debemos aclarar que la comunicación entre las células presentadoras de antígenos y los linfocitos T no es unidireccional. La parte inicial y principal está relacionada con la formación de la sinapsis inmunológica y la primera señal otorgada por el péptido asociado al TCR. Eventualmente, los linfocitos pueden enviar señales a la célula presentadora de antígenos utilizando sus propias moléculas co-estimuladoras, como es el ligando CD40.
Esto finalmente permite la activación completa de las células presentadoras de antígenos, asegurando que surjan los tres tipos de señales necesarios para la activación, proliferación y diferenciación de los linfocitos. Resumiendo, entonces, una vez que una célula presenta un antígeno, ha detectado señales de daño o patrones asociados a patógenos, los cuales son reconocidos por los receptores de la inmunidad innata.
Esto lleva a la activación de esta célula y a su migración al ganglio linfático. Eventualmente, los péptidos que pueden llegar a presentar constituyen la primera señal, y si se presentan señales co-estimuladoras, finalmente el conjunto de citoquinas que se produzcan generarán las condiciones para la activación y diferenciación completa de ese linfocito.
La integración de señales que hizo la célula presentadora de antígenos, cuando reconoce los patrones asociados a patógenos, será el tipo de citoquinas que se produzcan. Además de señales co-estimuladoras, existen señales que son capaces de inhibir la presentación antigénica, con el fin de determinar una respuesta inmune. Entre las señales tempranas asociadas a la inhibición de la presentación antigénica se encuentra la expresión de moléculas como CTLA-4.
Este tipo de moléculas son capaces de capturar a las proteínas co-estimuladoras de las células presentadoras de antígenos, de manera de desplazar a sus ligandos en los linfocitos T. De esta manera, se bloquea la señalización río abajo del TCR. Otro tipo de moléculas que intervienen en fases tardías de la activación de los linfocitos, como es la presencia de los ligandos del PD-L1 en la superficie de las células presentadoras de antígenos, la activación de sus receptores PD-1 lleva también a la inhibición de la señalización del TCR.
Otras moléculas también tienen capacidad de inhibir la presentación antigénica a través de mecanismos que aún se encuentran en estudio. Esto es lo que sucede cuando nosotros observamos solo la presencia de señal de tipo 1, es decir, cuando solo vamos a observar la presencia de un péptido asociado a un TCR, siendo reconocido por un linfocito, y no observamos señal de tipo 2, es decir, ausencia de moléculas co-estimuladoras, o no hay una señal de tipo 3, es decir, producción de citoquinas.
Además de que no vamos a ver mecanismos de efectores en general, esto puede producir los efectos completamente contrarios. Es decir, lo que vamos a ver es la generación de alergia y tolerancia en estos linfocitos. Esta situación es la base para lo que se conoce como tolerancia periférica. El hecho de que las células T naïve reconozcan antígenos propios sin la presencia de señales de tipo 2 o señales de tipo 3 asegura que estas células sean eventualmente eliminadas.
Además, en la producción de un T regulador, la cual veremos a continuación, los linfocitos sufren una serie de cambios importantes, sobre todo en algunas moléculas que se encuentran en la superficie. Estos cambios se dan en forma secuencial en el tiempo. Aproximadamente 12 horas posteriores a su activación, se expresa en superficie una molécula que le permite al linfocito ser retenido en los órganos linfoides secundarios y, de esa manera, no migrar hacia otro órgano.
Como consecuencia de esto, el linfocito va a cumplir todas las etapas posteriores que mencionaremos a continuación. Aproximadamente unas 24 horas posteriores a su activación, los linfocitos expresan en su superficie una forma de su receptor de interleuquina 2, que es mucho más afín por esta citoquina, además de moléculas co-estimuladoras para mejorar la activación de las células presentadoras de antígenos.
Posteriormente, en etapas finales ya de la amplificación clonal, los linfocitos expresarán moléculas que intentarán inhibir las respuestas inmunes. La interleuquina 2 es una de las principales citoquinas relacionadas con la amplificación clonal de los linfocitos T en respuesta a la presencia del antígeno. Sin embargo, hay que recordar primero que la interleuquina 2 no es la única citoquina responsable de la proliferación de los linfocitos T. Es decir, hay otras citoquinas que cumplen un rol redundante similar al de la interleuquina 2.
Realmente, la interleuquina 2 tiene otras funciones, las cuales se destacan sobre todo en los estados en los cuales no hay respuesta inmune. Es decir, en esta diapositiva se muestra cómo la interleuquina 2 cumple determinado tipo de funciones cuando no nos encontramos en el contexto de una respuesta inmune. La poca producción de interleuquina 2, en general, estimula la generación de células regulatorias.
En cambio, durante una respuesta inmune, niveles elevados de interleuquina 2 están relacionados más que nada con la activación de las células CD4. Además, debemos considerar que estas células poseen receptores de alta afinidad para la interleuquina 2, por lo cual son más sensibles a estas altas concentraciones. Estos fenómenos diferenciales entre los estados naïve y los estados activados de una respuesta inmune hacen que, cuando nosotros veamos déficit de interleuquina 2 en animales, la ausencia de producción de interleuquina 2 se encuentra relacionada en estos modelos con la inducción de enfermedades autoinmunes, debido a la falta de células T regulatorias.
Una vez que los linfocitos han integrado las señales provenientes del complejo de péptido y moléculas co-estimuladoras, eso lleva a una serie de cambios en el interior de la célula. Por un lado, se modulan las proteínas que controlan la apoptosis celular, favoreciendo su supervivencia. Por otro lado, ocurren cambios en la secreción de interleuquina 2 y en la expresión del receptor de interleuquina 2, los cuales veremos a continuación.
También ocurren cambios a nivel de ciclina y de los inhibidores de ciclina, lo cual favorece la proliferación celular. Finalmente, otro tipo de señales están involucradas con la diferenciación y la generación de células de memoria, lo cual veremos en otros vídeos. Las vías de señalización que están relacionadas con la producción de interleuquina 2 son principalmente la vía de PKC, lo cual lleva a la activación de NF-kB y su translocación al núcleo celular.
La activación de fosfolipasa C activa la vía MAPK, lo cual lleva a la activación de ERK y su translocación al núcleo celular. Finalmente, la activación de las máquinas para la generación de AP-1. En su conjunto, NF-kB, AP-1 y ERK son responsables de aumentar la producción de interleuquina 2.
En forma secuencial, podemos observar de izquierda a derecha cuáles son los fenómenos que ocurren en la interacción entre la célula presentadora de antígenos y la célula T a nivel de la sinapsis inmunológica. Por un lado, el reconocimiento del péptido y la generación de las proteínas co-estimuladoras que van a favorecer la señalización del TCR. Con eso, la célula presentadora de antígenos genera dos tipos de cambios: por un lado, secreta niveles importantes de interleuquina 2 y, también, provee uno de los componentes del receptor de interleuquina 2.
Este receptor, el cual se comparte entre una porción generada por la célula y otra porción aportada por la célula presentadora de antígenos, facilita el reconocimiento de interleuquina 2. Eventualmente, a medida que los niveles de interleuquina 2 que produce la célula T aumentan, también se genera la producción propia del receptor completo de interleuquina 2.
Fíjense cómo, además de estos cambios, también se producen modificaciones en las moléculas de adhesión, las cuales habilitan la sinapsis inmunológica. Esta imagen positiva nos muestra el mismo fenómeno visto desde otra perspectiva. Inicialmente, el receptor de interleuquina 2, como habíamos mencionado, se genera a través de una porción aportada por la célula presentadora de antígenos y otra porción aportada por la célula T.
Parte de la interleuquina 2 que se generó inicialmente también es aportada por la célula presentadora de antígenos. Una vez que se han generado las señales adecuadas, esto genera que la propia célula T produzca su molécula CDC25A y cantidades elevadas de interleuquina 2, lo cual genera sus propias señales para activarse. Obviamente, esto lo que va a generar es una activación a orina en las señales de interleuquina 2, lo cual lleva a la amplificación clonal de los linfocitos.
Una vez que los linfocitos se han activado y que sostienen la producción de interleuquina 2, comienzan los fenómenos de expansión clonal a partir de un número reducido de unas decenas o centenares de linfocitos que reconocen los epítopos presentados a partir de un patógeno determinado. Al cabo de una semana, se observa la aparición de decenas de miles de linfocitos CD4, y en el caso de los linfocitos CD8, esta amplificación es aún más brutal, generándose alrededor de cientos de millones de este tipo de células.
Esto es así porque las células CD8 activadas son uno de los principales mecanismos de defensa frente a virus, los cuales tienen una gran capacidad de replicación. En los próximos vídeos, veremos cómo se generan los distintos tipos de efectores de linfocitos T, tanto los relacionados con la activación de los linfocitos T CD4 como los linfocitos T citotóxicos relacionados con la activación de los linfocitos CD8. Además, veremos cómo se generan distintos tipos de linfocitos de memoria. Finalmente, analizaremos la formación de linfocitos reguladores y los mecanismos de inhibición de las respuestas inmunes.