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En este y en los siguientes vídeos, vemos cómo se diferencian los linfocitos CD4 y los linfocitos T CD8. Recordemos que la inmunidad adaptativa tiene dos grandes ramas: la inmunidad celular y la inmunidad humoral.
En los siguientes vídeos, lo que veremos es cómo son las respuestas de los linfocitos CD4 y los linfocitos CD8. Fijaremos la inmunidad humoral para más adelante. Recuerda que en esta diapositiva de vídeos anteriores verán el proceso de diferenciación. Es un evento que ocurre en forma conjunta con el proceso de expansión clonal o hacia el final del mismo.
A través de este proceso de diferenciación es que se adquieren las capacidades efectoras del sistema inmune. Recordemos que media la diferenciación. El linfocito T ha pasado por una serie de fenómenos previos. Primero, ha reconocido el antígeno, el cual ha sido presentado por las células presentadoras de antígeno.
Además, estas células generan una serie de señales o estimuladoras que finalmente llevan a la activación del linfocito. La activación consiste, en esencia, en la producción de interleuquina 2 para lograr la amplificación clonal. Hacia el final de la amplificación clonal, o durante este proceso, es que veremos los fenómenos de diferenciación de los linfocitos.
Este fenómeno consiste en la presencia de una serie de citoquinas, las cuales, al ser reconocidas por sus receptores, inducen una serie de cambios dentro de la célula. Cuando estos estímulos son persistentes en el tiempo y son muy intensos, llevan finalmente a la polarización de las células hijas del clon de células T, es decir, al predominio de un tipo de subclase de linfocito T.
Sin embargo, hay que destacar que eventualmente, en algún momento del proceso de diferenciación o posterior al mismo, puede existir cambios en el fenotipo de los linfocitos. Es decir, existe cierta plasticidad en estos procesos de diferenciación, pudiéndose convertir una subclase de linfocitos en otra y viceversa.
Otro fenómeno importante en la diferenciación de los linfocitos T son los fenómenos de migración. Dado que los linfocitos T, para cumplir su función, en general migran fuera de los órganos linfoides secundarios hacia los tejidos periféricos.
Razones de diferencia un linfocito T, básicamente, porque a partir de los procesos de diferenciación vamos a generar un efector específico para cada tipo de patógeno. Además, en general se inhibe el desarrollo de otros tipos de efectores, los cuales no tendrían utilidades frente a este tipo específico de patógenos.
Finalmente, estos procesos de diferenciación también permiten generar células reguladoras para apagar las respuestas inmunes y que éstas no se conviertan en dañinas. También se generan linfocitos de memoria, de forma que en el próximo encuentro se genere una respuesta mucho más intensa y rápida.
Lo que induce y controla la diferenciación de los linfocitos, por ejemplo, son principalmente citoquinas. Es decir, las citoquinas que se encuentran presentes al momento de la presentación antigénica o de la amplificación clonal en los órganos linfoides secundarios, vasos o ganglios linfáticos.
El origen de estas citoquinas son las células dendríticas y macrófagos que intervienen en esta presentación. Pero también otro tipo de células pueden producir citoquinas que modifiquen este fenómeno. Además de las citoquinas, hay otras cuestiones que pueden modificar el tipo de linfocito T que vamos a obtener.
Por ejemplo, si nosotros tenemos un péptido antigénico que posee una gran afinidad por el TCR de un linfocito en particular y se encuentra en grandes cantidades, los linfocitos activados se van a diferenciar a linfocitos T helper foliculares, responsables de la producción de anticuerpos.
Además, el tipo de célula presentadora de antígeno también modificará el paso del linfocito T. Por ejemplo, las células dendríticas plasmacitoides, en general, inducen respuestas de tipo Th1.
El contexto genético del individuo, en el cual se regula la respuesta inmune, herido a polimorfismos en los distintos genes que controlan el proceso de activación y diferenciación de los linfocitos, también va a ser responsable de que algunas personas generen un tipo de respuesta de linfocitos helper a predominio de otras.
Finalmente, el entorno lógico del individuo, sobre todo cuáles han sido las exposiciones durante su desarrollo en la etapa de la niñez y en particular durante el destete, modifican las formas de las respuestas inmunes en el adulto.
Ocurre el proceso de diferenciación de los linfocitos de helper a su clase de linfocito T, expresar una citoquina específica. Por lo tanto, para lograr la presencia de esta citoquina, lo que se necesita es activar el gen que codifica esa citoquina.
Se logra a través de la activación, a su vez, de factores de transcripción. Por lo tanto, cada clase de linfocitos tiene una serie de factores de transcripción particulares que inducen una serie de citoquinas específicas.
A su vez, estos factores de transcripción y citoquinas son el resultado de la activación de receptores por otras citoquinas, aquellas que se encontraban presentes en el medio durante la presentación antigénica o la amplificación clonal originada, como habíamos visto, en las células presentadoras de antígeno.
No solo las cascadas de citoquinas, receptores y factores de transcripción son responsables de la producción final de un tipo u otro de linfocito T helper. También podemos regular, desde el punto de vista epigenético, la expresión de los genes, contando la regulación de la cromatina en los linfocitos T.
Ver esos otros mecanismos por los cuales nosotros podemos obtener una subclase u otra resulta interesante. Estos mecanismos de regulación epigenética pueden ser pasados a las generaciones siguientes de células hijas. Por lo tanto, todas las células que nosotros obtengamos durante la amplificación clonal van a conservar el mismo patrón de diferenciación.
Finalmente, durante la amplificación funcional, aprende a predominar una subclase de linfocitos T helper sobre los otros. Esto se logra, básicamente, generando procesos de inhibición entre una subclase y otra.
Cuando esto lleva a la organización final, nosotros jamás vamos a obtener una subclase predominante sobre las demás. Recordemos que existe cierta plasticidad en los fenómenos mencionados previamente y los linfocitos se encuentran afectados por otro tipo de citoquinas. Eventualmente, pueden cambiar el perfil del linfocito T.
La diapositiva muestra los principales subclases de linfocitos T helper. En esta parte, en esta columna en azul, vemos cómo, a partir de células presentadoras de antígenos o macrófagos, tienen una serie de citoquinas que inducen la diferenciación de los linfocitos T a las subclases de Th1.
Estas células producen interferón gamma, cuyo objetivo es la activación de los macrófagos. Esto es eficiente para eliminar patógenos intracelulares que los macrófagos poseen en su interior. Cuando estos procesos se asocian a fenómenos patológicos, hablamos de autoinmunidad o daño por inflamación crónica.
En el caso de las respuestas de tipo Th2, lo que vamos a ver son varias citoquinas que producen, básicamente, el opina patrón. Pueden ser otro tipo de citoquinas las que impulsan la formación de los linfocitos T helper 2. Estas células producen, además de interleuquina 4, otras citoquinas que intervienen en la respuesta frente a alérgenos.
Las células blanco principales van a ser los eosinófilos. Cuando los procesos de respuesta de tipo Th2 son patológicos, nosotros vamos a verlo generalmente en el contexto de enfermedades alérgicas.
La presencia de interleuquina 1, interleuquina 6 u otras citoquinas producidas por fagocitos puede inducir la diferenciación de linfocitos T helper 17, los cuales producen estas citoquinas, además de otras. El blanco de estas citoquinas son principalmente los neutrófilos, logrando grandes concentraciones de estas células en los tejidos.
Los fagocitos son útiles en la lucha frente a bacterias extracelulares y hongos. Cuando se asocia a procesos patológicos, generalmente ocurre en el contexto de enfermedades autoinmunes, en las cuales nosotros vemos fuertes procesos inflamatorios.
Los linfocitos T helper son inducidos por los linfocitos B a través de moléculas que se encuentran en la superficie de los linfocitos B activados. De esta manera, en los linfocitos T se logra la cooperación de los linfocitos B, los cuales producen interleuquina 21 y otras series de moléculas asociadas a la membrana del linfocito T.
Esto lleva a la activación del linfocito T. Obviamente, esto lleva a la producción de anticuerpos, los cuales son útiles en la lucha frente a bacterias extracelulares, hongos y virus. Eventualmente, en los fenómenos patológicos, lo que vamos a observar es la presencia de autoanticuerpos relacionados con fenómenos de autoinmunidad.
Sin embargo, los procesos de diferenciación y obtención de las distintas subclases de linfocitos T helper son un poco más complejos, dado que, como dijimos, estas células pueden inhibirse unas a otras. Además, debemos mencionar también los procesos de obtención de células regulatorias, las cuales también pueden inducir y modificar los perfiles de linfocitos T helper.
Porque nosotros observamos estas células, las vamos a confiar en más detalle en las siguientes partes de estos vídeos, especialmente los dos tipos de respuesta que inicialmente fueron descritos desde el punto de vista histórico: respuesta tipo Th1 y Th2.
De Th2 a Th1, se inhiben mutuamente. Cuando predominan respuestas de tipo Th1, disminuyen eventualmente las respuestas de tipo Th2 y viceversa. También existe evidencia suficiente de que Th17 puede inhibir a los otros tipos de perfiles de linfocitos T.
Tener una visión global del sistema inmune y de los distintos tipos de respuesta de linfocitos T helper que se pueden generar nos permite hacer una analogía de las mismas con un sube y baja. En cada uno de los extremos de las ramas, vamos a ver los distintos tipos de respuestas respecto de Th1 frente a virus y patógenos intracelulares, contando entre ellos también a los tumores.
Respuestas de tipo Th2 frente a alérgenos, respuestas Th17, o en este caso denominada de tipo 3, frente a microorganismos extracelulares. En este caso, los autores han considerado un acto tipo de respuesta en las cuales se produce y se logra la exclusión de microorganismos a través de la neutralización de los mismos en las luces de los órganos, por fuera del organismo.
Para estos procesos, equilibrantes, aunque generan, si bien es eficiente para mantener cierta respuesta específica ante un tipo determinado de patógenos, podría generar inconvenientes cuando yo tengo más de un patógeno.
Durante un proceso clínico en forma simultánea, es algo que uno puede observar cuando, durante el transcurso de una neumonía viral, se generan todas estas series de citoquinas que inhiben, por ejemplo, la respuesta frente a patógenos extracelulares como las bacterias.
Es usual observar, a posteriori de la aparición de una neumonía de tipo viral, una neumonía de tipo bacteriana. Este fenómeno ha sido también comparado con una manta corta, donde uno tira de un lado de la manta y se va para el otro lado.
Ahora veremos una serie de conceptos sobre la activación y diferenciación de los linfocitos T CD8 positivos. Esta activación se encuentra involucrada principalmente en células dendríticas. En humanos, las principales células dendríticas que intervienen en su activación son las células plasmacitoides y las células dendríticas que poseen la molécula CD141 en su superficie.
Las células dendríticas son especiales, dado que la mayoría de ellas pueden hacer un fenómeno denominado presentación cruzada. Es decir, adquieren el antígeno por vía exógena y lo presentan en el contexto de MHC clase 1 para poder activar a los linfocitos CD8.
Además de las células dendríticas, una serie de citoquinas son importantes para la activación de los linfocitos CD8. Por un lado, interleuquina 2, aunque de la misma manera que ocurría con los linfocitos CD4, es importante para la amplificación de los linfocitos T CD8.
Esta interleuquina 2 puede ser producida de igual manera que habíamos mencionado para los otros tipos de linfocitos, o también puede ser producida por los linfocitos T helper que se encuentran en amplificación clonal junto con los de otros.
Además, una serie de citoquinas como interleuquinas e interferones de tipo 1 pueden favorecer la diferenciación y activación de los CD8. Fíjense cómo estas mismas citoquinas intervienen en la diferenciación de los Th1.
Los factores de transcripción que están involucrados en la diferenciación de los linfocitos T CD8 son T-bet, al igual que los de Th1, y Eomes, que son más específicos de los linfocitos CD8. Sobre todo, este factor de transcripción aparece durante la diferenciación de las células citotóxicas.
Las citoquinas son importantes para el desarrollo de linfocitos CD8 positivos de memoria. La presentación cruzada, ¿y por qué es tan importante para la activación de los linfocitos CD8? Es esencial.
La presentación cruzada significa que yo tengo antígenos por vía exógena, es decir, por agua, sí o sí los presento a través de la vía de MHC clase 2, por vía de MHC clase 1 a los CD8 positivos. ¿De dónde vienen esos antígenos? Básicamente, de los cuerpos apoptóticos que aportan otras células, las células que fueron infectadas por los virus o que se transformaron en células tumorales.
Dado que las células presentadoras de antígeno no necesariamente van a estar infectadas por los virus, son las que intervienen en el proceso neoplásico. Una vez que la célula presentadora de antígeno adquiere los cuerpos apoptóticos, degrada a partes estas proteínas y, por mecanismos no del todo conocidos, transfiere los péptidos hacia el MHC clase 1 y los presenta ahora sí a los CD8 positivos.
Los CD8, que además reciben cooperación de los CD4. ¿Cuáles son estos mecanismos de cooperación? Algunos ya los mencionamos en forma en que reciben citoquinas como IL-2, interferones de tipo 1 o IL-12.
Pero también los linfocitos CD4 hacen interactuar directamente con los CD8. Esa interacción directa se expresa a través de CD40 ligando en la superficie de los CD4, el cual es reconocido por CD40 en los CD8.
Este tipo de señalización permite una buena activación de este tipo de células. Una vez que los linfocitos CD8 se activan, pueden transformarse en células citotóxicas. Estas células tienen una serie de gránulos en su interior que les permiten generar los fenómenos de citotoxicidad.
Estos están orientados a generar apoptosis en la célula blanco. Los gránulos de las células citotóxicas presentan, básicamente, granzimas, las cuales pueden inducir las vías de la apoptosis a través de la activación de caspasas.
Además, poseen perforinas, que son similares a la fracción 9 del complemento, y generan poros en la célula blanco, a través de los cuales ingresan las granzimas. Eventualmente, los gránulos también tienen una serie de lipoproteínas que mantienen activo a las granzimas hasta que atraviesan la sinapsis inmunológica y llegan a la célula blanco.
Además, las células CD8 pueden cooperar con otras células a través de la producción de citoquinas. Son una fuente importante de interferón gamma, que puede inducir sobre células NK u otro tipo de células, así como la producción de IL-17.
Esto, como veremos, es responsable de la observación de procesos inflamatorios asociados a las respuestas inmunes celulares.