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A continuación, evaluaremos la inmunidad en mucosas y piel, es decir, aquellas características especiales que tiene el sistema inmune en distintas regiones.
La inmunidad regional toma características especiales según el órgano del cual nosotros analicemos. Realmente se describen dentro de la inmunidad regional a la inmunidad relacionada con el tubo digestivo, el sistema respiratorio, el sistema genitourinario y la piel.
En todas estas localizaciones anatómicas, vamos a ver una organización común. Por fuera, observaremos una barrera epitelial, la cual está compuesta por moco o una capa córnea, y luego más capas de células epiteliales. En estas capas epiteliales, podemos ver la presencia de algunas células, como los linfocitos intraepiteliales, células dendríticas o las células M del tubo digestivo.
En la submucosa, podemos ver tejido linfoide asociado a las mucosas, los cuales contienen células T y B. Además, en el tejido conectivo, observaremos células dendríticas, macrófagos y mastocitos, los cuales se encuentran dispersos.
Finalmente, a través de vías linfáticas, los antígenos y células presentes en las mucosas tienen acceso a los ganglios drenantes, donde observaremos, como es de esperar, células dendríticas, macrófagos y células T.
De igual manera, podemos mencionar que existe una organización funcional común a todas las barreras epiteliales. Por un lado, están las especializadas en la detección de antígenos o patrones asociados, como las células M del intestino, las células dendríticas asociadas a mucosas y linfocitos que se encuentran en estos sitios de entrada.
La razón de estas células es estar cerca de la puerta de entrada de los patógenos para detectarlos ni bien entran en contacto con los epitelios. Además, en los epitelios se genera un fenómeno de "homing" o de vuelta a casa, podríamos decir. Esto se genera cuando las células dendríticas producen una impronta en los linfocitos que activan.
Esto va a producir que aquellos linfocitos activados por las células dendríticas, originadas en un determinado epitelio, vuelvan a ese sitio. Finalmente, los sistemas regulatorios del sistema inmune en todos estos órganos son muy estrictos. Tanto las células dendríticas como las células T regulatorias producen una serie de citoquinas que apagan rápidamente respuestas inmunes.
Esto se debe a la gran carga de antígenos presentes en la microbiota y de antígenos inocuos que provienen del exterior. Ahora bien, ¿en qué cosas no se parecen estos distintos tejidos? Principalmente, las vías de drenaje linfático son diferentes.
En el tubo digestivo, el drenaje de antígenos desde la luz hacia los linfocitos presentes en el mal es directo y no se hace a través de vías linfáticas. Sin embargo, hay drenaje linfático desde la submucosa hacia los ganglios intestinales. En los otros tejidos, existe un drenaje linfático directo y no hay una exposición tan cercana a los linfocitos T dispuestos en cúmulos linfoides.
La captación de antígenos, por lo tanto, va a ser a través de mecanismos diferentes y la organización de las estructuras asociadas a mucosas también va a ser diferente. Una de las diferencias más grandes es la carga de bacterias comensales, la cual no es la misma en estos distintos tipos de tejidos.
Mirando más fino, podemos hacer un cuadro comparativo entre el tracto gastrointestinal, el sistema respiratorio y el sistema inmune cutáneo. La superficie de la carga antigénica en el tracto gastrointestinal es mucho mayor que en los otros órganos. Además, la exposición a antígenos también es mayor en el tracto gastrointestinal, donde la exposición a antígenos alimentarios es muy abundante.
El sistema respiratorio y el sistema inmune cutáneo también tienen exposición a partículas, pero es mucho menor. Estas diferencias hacen que la cantidad de linfocitos que nosotros encontremos en estos órganos también sea diferente. Es mucho mayor en el tracto gastrointestinal que en el sistema inmune cutáneo y menor en el sistema respiratorio.
Las estructuras especializadas que encontramos en estos órganos también son diferentes. El tejido linfoide asociado a mucosa del tracto gastrointestinal se caracteriza por la presencia de placas de Peyer y folículos en la lámina propia intestinal, cosa que no observamos en los otros sistemas.
Eventualmente, podemos ver estructuras similares a las de las amígdalas, presentes en el sistema respiratorio, y no las observamos en el sistema inmunitario. En la última columna, lo que observamos es una descripción de células y moléculas especializadas presentes en cada uno de estos epitelios, con cada una de ellas se mencionan algunas de sus funciones más importantes.
La inmunidad innata en el tubo digestivo presenta una serie de particularidades con respecto a su función de barrera. En todo el tubo digestivo, es importante la presencia de musina, formando una capa de moco por encima de las fibras epiteliales. Esta capa de moco es un gel de polímeros formados por la unión de musina de tipo 2 y otras, las cuales forman una red sobre las células epiteliales.
Además, ancladas en el citoesqueleto e interactuando con el resto de las proteínas, podemos ver musinas de membrana. Estas musinas tienen una función de lubricante, dado que al estar extensamente glicosiladas, se encuentran altamente hidratadas y evitan el daño de la barrera epitelial.
Además, las cadenas de carbohidratos funcionan como señuelos para diversos patógenos, los cuales se adhieren a estas musinas y eventualmente son eliminados con el peristaltismo intestinal. Eventualmente, las musinas de tipo 1 pueden desprenderse de la capa epitelial y de esa forma funcionar también como un señuelo.
El estímulo para la producción de musina se basa en la secreción de citoquinas, principalmente de interleucina 13. Como veremos a continuación, las células epiteliales son un componente fundamental de la inmunidad innata en el tubo digestivo.
La presencia de diversas moléculas de adhesión entre las células epiteliales les permite disminuir la permeabilidad que posee la barrera a los antígenos y los microorganismos presentes en la luz. Además, la presencia de diversos receptores de patrones asociados a patógenos les permite generar respuestas inflamatorias.
Uno de los productos principales es la producción de interleucina 1, la cual activa, entre otras, a las células linfoides innatas de tipo 3, las cuales son abundantes en el tubo digestivo. Estas células producen interleucina 17 e interleucina 22. Mientras que la interleucina 17 es importante para generar infiltrados inflamatorios, la interleucina 22 es fundamental para aumentar la función de barrera, favoreciendo la formación de estas moléculas de adhesión.
Por otro lado, células epiteliales estresadas o dañadas producen interleucinas 33 y 25. Estas citoquinas inducen la activación de otro tipo de células linfoides, y mediante las de tipo 2, las cuales secretan interleucina 13, como vimos, son importantes para aumentar la producción de musina.
La interleucina 25 es producida principalmente por unas células denominadas "células en penacho", las cuales son aparentemente responsables de la activación de estas vías de linfoides de tipo 2. En su conjunto, la activación de estas células y la producción de estas citoquinas aumentan la capacidad de defensa de la barrera epitelial.
Además de todo esto, se encuentran las células de Paneth en el fondo de las criptas. Estas células también son estimuladas por estas citoquinas a producir defensinas. En particular, las células de Paneth producen estos dos tipos de defensinas, HD5 y HD6, entre otras.
Las defensinas son pequeños péptidos con actividad microbicida y se cree que funcionan como una especie de antibiótico natural y también en el control del crecimiento de la flora sobre las placas de Peyer. Además, encontramos las células M, las cuales transportan antígenos desde la luz directamente hacia los ganglios linfoides presentes en estas placas.
Finalmente, observamos también la presencia de abundantes células dendríticas en la submucosa. Estas células secretan gran cantidad de interleucina 16, lo cual disminuye profundamente la capacidad de reacción del sistema frente al daño o a la presencia de antígenos de los microorganismos.
Por lo tanto, en el tubo digestivo, lo que vamos a ver es un umbral mucho más alto para su activación. En este tema, podemos observar cómo se dispone la barrera epitelial en el tubo digestivo. Por un lado, tenemos las células epiteliales que poseen las distintas moléculas de adhesión, ya sea uniones fuertes, uniones adherentes o desmosomas, que mantienen la permeabilidad baja a los antígenos y microorganismos.
De la barrera, hay una capa de moco interna, la cual es mucho más abundante en el colon que en el intestino delgado, y una capa externa mucho más laxa, en la cual eventualmente podemos observar la presencia de la microbiota. También podemos detectar la presencia de anticuerpos en la capa de moco, principalmente van a ser de tipo IgA, dado que son aquellos que pueden ser secretados por las células epiteliales hacia la luz intestinal.
También observamos la presencia de los péptidos producidos por las células de Paneth, denominados defensinas. En esta parte de aquí, lo que observamos son las células M, las cuales se encargan de tomar antígenos presentes en la luz intestinal y llevarlos directamente hacia las placas de Peyer.
Además de lo mencionado, durante las respuestas inflamatorias en el tubo digestivo, las cuales, como vimos, están mediadas principalmente por células Th17 y linfocitos innatos, existen una serie de mecanismos importantes en el control tanto de la microbiota como de los patógenos, mediados por la presencia de interleucina 22.
Como vimos en las diapositivas anteriores, las células epiteliales pueden secretar una serie de moléculas que inhiben el crecimiento bacteriano, más allá de las defensinas. Por otro lado, también pueden secretar otras proteínas que, en este caso, son hierro o zinc, es decir, que eliminan estos metales, los cuales las bacterias utilizan para su crecimiento como cofactores en enzimas importantes.
Además de las células epiteliales, los polimorfonucleares pueden contribuir en la secreción de este tipo de moléculas que eliminan cofactores de los microorganismos. Esta diapositiva nos recuerda cómo la producción de interleucina 1 beta era favorecida por la activación de los receptores de tipo Toll y por la activación de los receptores de tipo NOD.
Los primeros aumentan la transcripción del gen de defensina 1 y los segundos favorecen el clivaje de la prointerleucina 1 beta en la interleucina 1. Esta es secretada y genera los mecanismos de inflamación aguda. Como vimos, las células epiteliales del tubo digestivo son eficientes para hacerlo.
Sin embargo, la disposición que poseen estos receptores en el intestino es diferente al de otras células epiteliales. Los receptores tipo Toll se encuentran principalmente en las regiones basolaterales y no se encuentran sobre la porción apical de las células, por arriba de las zonas o cúmulos, lo cual es lógico, dado que si no, serían constantemente activados por la presencia de los patrones asociados a patógenos de las bacterias comensales.
Por otro lado, los sistemas de activación intracelulares mediado por los receptores de tipo NOD tienen un umbral muy alto y solo se activarán si atraviesan estos umbrales. Finalmente, las células dendríticas y algunos macrófagos que se encuentran en la porción subepitelial también poseen niveles elevados de activación de estos sistemas.
La inmunidad adaptativa celular en el tubo digestivo posee un predominio de respuesta de tipo Th17, como vimos. Podría ser iniciada por una serie de citoquinas secretadas por las células epiteliales. Eventualmente, se pueden generar robustas respuestas de tipo Th2 cuando los parásitos de tipo helminto son los responsables de activar el sistema.
Sea como fuere, en todas las condiciones existe un umbral muy alto para la activación, dado que de otra manera se produciría daño epitelial con frecuencia frente a los antígenos de la flora bacteriana propia. Contribuyendo en este efecto, hay una abundancia de células T regulatorias en la lámina propia del intestino.
En esta diapositiva, podemos ver cómo la presencia de grandes cantidades de vitamina D en el tubo digestivo, la cual es captada por las células dendríticas, junto con otros factores, y una vez que esta célula dendrítica se activa y migra a sangre, le permite a la misma generar la impronta en las células T presentes en los ganglios mesentéricos o en las placas de Peyer para que las mismas vuelvan hacia la lámina propia intestinal.
La presencia, en este caso, de la vitamina D, derivada de las modificaciones que se producen dentro de la célula dendrítica, induce la expresión de interleucina 10 y el receptor de quimioquina CCR9. Armado con estas moléculas, los linfocitos reconocen y marcan en las células en potenciales de la lámina propia y pueden seguir los gradientes de CCL25, el ligando de CCR9.
Así es como los linfocitos T pueden llegar hacia el intestino. Como vimos, la inmunidad adaptativa descansa básicamente en la producción de interleucina 17 e interleucina 22 a partir de diversos tipos de células, algunas de la inmunidad innata y otras de la unidad adaptativa, siempre en respuesta a la activación de macrófagos o células dendríticas a partir de la presencia de patógenos.
Recordemos que la microbiota puede inducir sobre las células dendríticas un perfil que genere células T regulatorias, con las cuales se cree que producen grandes cantidades de IL-10 y TGF-beta. Esto aumenta mucho el umbral para la activación posterior del sistema.
En el caso de la activación de las respuestas de tipo Th17, esto lleva a un infiltrado abundante de polimorfonucleares, los cuales producen también abundante daño. Eventualmente, otra cuestión interesante que habíamos mencionado era que la interleucina 17 y 22 intervienen en el mantenimiento de la integridad de los epitelios, así como en la secreción de defensinas por parte de las células de Paneth.
Ahora, a continuación, veremos cómo las células plasmáticas presentes en la lámina propia intestinal producen grandes cantidades de IgA. La inmunidad adaptativa o humoral en el tubo digestivo también presenta particularidades. El transporte de antígenos puede ser dependiente o independiente de los linfocitos T.
En el caso de que sea un transporte dependiente de linfocitos, los antígenos llegarán a los linfocitos presentes en los ganglios mesentéricos. Cuando los antígenos son transportados por las células M presentes en los epitelios, llegarán a las células presentadoras en las placas de Peyer.
En el tejido asociado a mucosas del tubo digestivo, existe una abundancia relativa de células B. Estas células se encuentran expuestas a gran cantidad de TGF-beta y óxido nítrico producido por las células dendríticas. Por lo tanto, cuando las células B se activan, principalmente generarán un cambio de clase para la producción de IgA.
Debemos aclarar que la activación de los linfocitos puede ser a partir de antígenos dependientes e independientes. En ambos casos, hay una abundancia de producción de IgA. En el caso de los antígenos T independientes, se debe a la presencia de otras citoquinas abundantes en la lámina propia del intestino delgado o grueso.
Resulta importante también mencionar que el principal efecto asociado a las inmunoglobulinas es su capacidad para neutralizar microorganismos. El aparato respiratorio, inmune innata, ofrece la barrera generada por el epitelio ciliado. Este epitelio ciliado tiene la capacidad de remover la barrera del moco hacia las partes superiores del aparato respiratorio y hacia el tubo digestivo.
Además, se producen grandes cantidades de defensinas y catelicidinas en este tipo de epitelio, las cuales controlan el crecimiento de microorganismos. Por otro lado, el epitelio respiratorio secreta proteínas de surfactante. Estas proteínas tienen la capacidad de neutralizar a varios microorganismos, como virus y bacterias, y al mismo tiempo tienen ciertas capacidades antiinflamatorias al disminuir la activación de los receptores de tipo Toll o disminuir la capacidad fagocítica de los macrófagos.
En particular, los macrófagos alveolares, que son macrófagos residentes presentes en el aparato respiratorio, producen grandes cantidades de interleucina 1 beta y óxido nítrico, similar a lo que observábamos con las células dendríticas en la lámina propia del intestino. La inmunidad adaptativa en el aparato respiratorio, al igual que en el tubo digestivo, tiene una propensión a la producción de IgE.
Como vimos, existían células que producían abundantes cantidades de TGF-beta y óxido nítrico. Obviamente, utilizan mecanismos diferentes para que las células plasmáticas y los linfocitos lleguen hacia el aparato respiratorio, lo cual se realiza a través de la expresión del receptor CCR10, que reconoce como ligando a la quimioquina CCL28, presente en el aparato respiratorio.
Cuando reconocen antígenos y se activan, migran hacia los ganglios drenantes y, en general, tienen una propensión a favorecer respuestas de tipo Th2. Una observación que comúnmente se realiza en las respuestas inmunes en el aparato respiratorio es la resistencia relativa que se puede generar frente a bacterias durante infecciones respiratorias.
En el caso de que nosotros tengamos un virus respiratorio que está produciendo inflamación en el epitelio respiratorio, este va a generar abundante producción de interferones de tipo 1. Estos interferones pueden inhibir la migración de neutrófilos y la diferenciación hacia células de tipo Th17.
Por otro lado, otros mecanismos también pueden disminuir la capacidad del sistema de matar bacterias. Por lo tanto, en el transcurso de una memoria viral, es común observar sobreinfección a partir de bacterias.
Los sistemas de inmunidad innata en la piel están dominados por la presencia de los queratinocitos. Los queratinocitos forman una formidable barrera física, en la cual hay numerosas capas de células, además de secreciones que mantienen a esta barrera completamente impermeable.
Los queratinocitos además secretan diversas cantidades de defensinas y catelicidinas, así como gran cantidad de citoquinas, las cuales tienen la capacidad de iniciar procesos inflamatorios. Además de los queratinocitos, las células linfoides innatas presentes en la dermis pueden favorecer la adición de respuestas de tipo Th1 y Th2.
Las células presentadoras de antígenos presentes en la piel son las células de Langerhans, las cuales se encuentran en la epidermis. Se cree que estas células intervienen más que nada en los procesos de tolerancia frente a antígenos térmicos, así como en las respuestas de tipo Th17.
Las células dendríticas presentes en la dermis pueden inducir respuestas tanto de tipo Th1 como de tipo Th2. La inmunidad adaptativa en la piel se caracteriza por, primero, una abundancia de células de memoria presentes en regiones perivasculares. Más del 95% de los linfocitos de la piel son este tipo de células.
Las células de memoria pueden iniciar respuestas rápidas de tipo Th1, Th2 o Th17. Tanto los linfocitos T efectores como las células de memoria llegan a la piel a través de la expresión del receptor CCR10, el cual reconoce la quimioquina CCL27, que es secretada por los queratinocitos.
Este sistema es inducido por la vitamina D, como veremos más adelante. En este esquema, podemos ver los diversos componentes de la inmunidad innata en la piel. A nivel de la epidermis, los queratinocitos, las células de Langerhans y los linfocitos intraepiteliales, muchos de ellos de tipo CD8.
A nivel de la dermis, células plasmáticas, mastocitos y macrófagos, además de células dendríticas. Actualmente, podemos ver gran cantidad de linfocitos de memoria en la piel. Cuando las células presentadoras de antígenos son activadas en la piel, lo hacen frente a cantidades abundantes de vitamina D en su forma de D3.
Al igual que en el intestino delgado, las células dendríticas pueden modificar este precursor y, en este caso, transforman la vitamina D3 en la forma activa, 1,25-dihidroxivitamina D3. Cuando los linfocitos en los ganglios son activados frente a cantidades importantes de esta vitamina, expresan CCR10 y selectinas, lo cual les permite reconocer a esta selectina y seguir el gradiente de CCL27 para finalmente llegar a la piel.