Barriere dell'immunità innata

infiammazione. In questo video cominciamo a parlare di questo processo base dell'immunità innata. Questa serie sarà molto più lunga della precedente, in quanto andrà ad analizzare nel dettaglio ogni singola parte e ogni singola forma del processo infiammatorio.

Cominceremo oggi parlando delle barriere dell'immunità innata, che rappresentano un po' un preludio al fenomeno infiammatorio e sono l'insieme di tutti quei sistemi che si frappongono fra il tessuto e il patogeno, perché sia possibile evitare l'infezione.

La prima barriera dell'immunità innata è senza dubbio quella fisica, la più semplice da immaginare. Le barriere fisiche sono rappresentate sia dalle barriere anatomiche, cioè i tessuti che si frappongono tra il patogeno e il resto dell'organismo, sia le barriere microbiche, cioè quelle barriere costituite dai batteri della flora commensale.

Le barriere anatomiche si possono trovare negli organi che sono più esposti al contatto coi patogeni: cute, tubo digerente, polmoni, naso e occhi. Queste barriere consistono in diversi livelli. Abbiamo le giunzioni strette tra le cellule, che impediscono l'accesso ai layer inferiori. A livello di cute e intestino, abbiamo un flusso d'aria. A livello dei polmoni, del naso e degli occhi, abbiamo la secrezione di muco.

Questi mezzi semplicemente bloccano il progredire di eventuali patogeni. Se si considera che la maggior parte dei batteri non è capace di movimento spontaneo, si capisce come il flusso d'aria o la clearance mucociliare siano sufficienti a eliminarli. A livello del naso e degli occhi, poi, abbiamo anche le secrezioni sierose che contengono enzimi, che vedremo a breve. Infine, tutti e quattro i distretti presentano una flora commensale che compete con la flora patogena e quindi rappresenta un ostacolo molto grande per l'attecchimento della malattia.

La barriera anatomica, come già detto, funziona nel modo più semplice possibile: impedisce a colonie di batteri di penetrare negli strati inferiori del tessuto, che sono i più vulnerabili. Tuttavia, per superare una barriera anatomica, basta interromperla, creando una soluzione di continuo che permette ai patogeni di penetrare e di dare un livello più avanzato di invasione. Infatti, quando la barriera fisica viene superata, in quel caso si comincia a parlare di infezione.

A questo punto interviene una seconda barriera di prima linea: gli antimicrobici. Non siamo ancora nel campo di competenza vero e proprio dell'infiammazione. Qui troviamo una serie di molecole prodotte spontaneamente dalle cellule non specializzate e anche in parte da alcune cellule specializzate, capaci di bloccare l'avanzata dei patogeni più comuni. Tra gli antimicrobici troviamo enzimi antibatterici, peptidi antimicrobici e lectine.

Gli enzimi antibatterici, come dice il nome stesso, sono enzimi capaci di arrecare danno ai batteri e sono presenti nella saliva, nelle lacrime, nelle secrezioni intestinali e possono essere secreti dai fagociti in corso di infiammazione. Questi enzimi sono principalmente il lisozima e la fosfolipasi A2 secretoria.

Il lisozima funziona agendo sulle pareti batteriche. Esso, infatti, come dice il nome stesso, è un enzima capace di lisare le strutture carboidrati complesse che formano la capsula dei batteri, soprattutto dei Gram-positivi, i quali hanno una spessa capsula all'esterno. Ma, volendo essere più precisi, il lisozima a livello molecolare agisce scindendo il legame tra due polisaccaridi che sono tipicamente batterici e che si trovano molto raramente in altre forme di vita, e sono l'N-acetilglucosammina legata attraverso un legame beta 1.4 all'acido N-acetilmuramico. È proprio questo legame beta 1.4 che viene scisso dal lisozima, e sta proprio in questo la sua selettività d'azione e la sua grande efficacia.

Dall'altro lato, la fosfolipasi secretoria A2, invece, agisce rompendo i fosfolipidi, separando la testa dalle code idrofobe. La fosfolipasi secretoria A2, come si può facilmente immaginare, sarà molto più attiva sui Gram-negativi, i quali presentano una doppia membrana fosfolipidica. E questo è il quadro sugli enzimi antibatterici.

Dall'altra parte, troveremo invece i peptidi antimicrobici, che non sono enzimi, in quanto non catalizzano una reazione, ma funzionano in maniera molto più semplice e a volte più efficace. Parliamo di defensine, catelicidine e istainine.

Le defensine formano dei pori nella membrana. Si tratta di molecole molto semplici, forse tra le prime essersi sviluppate nel primitivo sistema immunitario. Esse hanno una struttura anfipatica con una regione idrofila e una idrofoba. Tuttavia, come vedremo, non vengono secrete in forma attiva, ma hanno bisogno di essere tagliate, altrimenti distruggerebbero le stesse vescicole in cui sono contenute. Una volta attivate, le defensine agiscono in maniera estremamente semplice, sfruttando le interazioni elettrostatiche. La porzione idrofila e quella idrofoba si coniugano con la membrana batterica e gruppi di quattro o sei vanno a formare dei pori, utilizzando la loro regione idrofila per interagire con le teste dei fosfolipidi e la loro regione idrofoba per interagire tra loro e creare queste strutture. Ovviamente, creare un poro all'interno di un patogeno, la maggior parte delle volte, lo uccide perché ne disregola la membrana.

Esistono diverse classi di defensine. Abbiamo le defensine alfa che sono secrete a livello della cute, delle vie respiratorie, delle vie urogenitali, della lingua e del tratto gastroenterico, in particolare a livello del fondo ghiandolare. Poi abbiamo le defensine beta, che hanno una regione regolatoria più corta e sono secrete dalla maggior parte degli epiteli: vie respiratorie, vie urogenitali, cute, lingua. Invece, le defensine theta non esistono in quanto tali, ne esiste solo il gene che in alcuni primati è inattivato. Come potete vedere, tutte le defensine hanno una regione che blocca la loro regione idrofoba. Questa regione, come anticipato, viene tagliata perché queste siano attive.

Accanto alle defensine, abbiamo delle molecole che funzionano in maniera molto simile. Tutti i peptidi antimicrobici condividono il meccanismo della formazione dei pori. Le catelicidine sono molecole che devono il loro nome al fatto di avere domini simili alle cateline. Anch'esse presentano una regione idrofila e una idrofoba e saranno secrete in forma non attiva. Vedremo poi come le catelicidine agiscono nello stesso modo delle defensine, inserendosi nella membrana e formando dei pori, sfruttando lo stesso principio di interazioni idrofile e idrofobe che abbiamo visto prima. La differenza tra catelicidine e defensine sta nella loro struttura, nelle forme e nei siti in cui esse vengono prodotte. Le catelicidine, infatti, presentano una pro-regione e una catellina-like a formare il loro dominio inibente. Vengono secreti a livello di tutti gli epiteli che abbiamo visto prima, quindi tratto gastroenterico, cute e tratto respiratorio, nonché dai fagociti attivati.

Accanto alle catelicidine, in ultimo, abbiamo le istainine, molecole molto poco conosciute, capaci di agire sui funghi. Ciò che si sa delle istainine è che sono molto espresse a livello del tratto gastroenterico e che hanno un qualche ruolo nella risoluzione delle ferite. Questo quadro completa i peptidi antimicrobici e ci porta all'ultimo sistema antimicrobico, che è quello delle lectine, che approfondiremo meglio più avanti.

Le lectine sono molecole che tendono a formare anch'esse dei pori, ma hanno la possibilità di agire anche in maniera diversa. Le lectine, infatti, possiedono un dominio di tipo C, che è capace di riconoscere alcuni carboidrati della parete batterica. Tuttavia, la loro azione non si limita alla formazione di pori, che è piuttosto scarsa se andiamo a confrontare con quella delle altre molecole antibatteriche, ma esse fanno anche da marcatura, in quanto vedremo come saranno capaci di attivare sistemi più efficienti di smaltimento dei patogeni. Le lectine sono prodotte dai geni REG3 per i topi e HLEAP per l'essere umano. Ovviamente, vengono espresse a livello dell'apparato gastroenterico principalmente, ma anche a livello di tutte le superfici corporee.

Questo completa il quadro sugli antimicrobici e ci porta alla conclusione del nostro discorso sulle prime linee di difesa. Infatti, quando anche gli antimicrobici vengono superati dall'avanzare dei patogeni, è qui che entra in gioco l'immunità innata secondo il fenomeno conosciuto come infiammazione.

Parleremo nei prossimi video di infiammazione. Vedremo come questo processo sia estremamente complesso e ben regolato. Tuttavia, non è onnipotente, tant'è che numerose volte può essere superato dall'attività del patogeno, ed è in questo caso che entra in gioco l'immunità acquisita, fenomeno ancora più complesso e regolato, che vedremo in una futura serie di video. Solo quando l'immunità acquisita viene superata dal patogeno, e solo in quel caso, che si ha il vero e proprio danno da infezione. Tuttavia, come abbiamo visto, il sistema delle difese nel corpo umano è estremamente sviluppato, ed è per questa ragione che la quasi totalità dei patogeni con cui veniamo a contatto ogni giorno non è capace di dare infezione, proprio perché l'esistenza di numerose linee di risposta impedisce l'instaurarsi della malattia conclamata nella quasi totalità dei casi. Quando ci ammaliamo, siamo di fronte a un caso eccezionale, cioè un patogeno che è riuscito a superare tutte queste barriere.

Cominceremo quindi dal prossimo video a parlare nello specifico dell'infiammazione e partiremo dalla sua attivazione. Quali sono i fenomeni che la innescano?