Fagocitosi

Infiammazione. In questo video tratteremo il secondo grande processo cellulare del fenomeno infiammatorio, cioè l'eliminazione dei patogeni attraverso fagocitosi e successivo killing.

Come già detto, conosciamo i fagociti. In passato abbiamo visto quali cellule del corpo umano sono capaci di fare fagocitosi: abbiamo la linea mo nocita macro fatica, i granulociti e, infine, le cellule dendritiche, la cui fagocitosi, però, è particolare.

Esistono tre tipi diversi di fagocitosi: la fagocitosi immunitaria, mediata dai pattern recognition receptors, tipica delle cellule immunitarie, appunto; la fagocitosi immediata da recettore, che è tipica di tantissimi tipi cellulari e il suo ruolo, quello di portare materiale all'interno della cellula, non ha un ruolo necessariamente distruttivo. Un esempio è la rimozione delle LDL dal sangue, operata dal fegato attraverso il recettore delle LDL. E, infine, abbiamo la macro pino c tosi, fenomeno in cui la cellula fagocitica internalizza materiale liquido esterno per poi processarlo per cercare la presenza di antigeni. Questo tipo di fagocitosi è tipica delle cellule presentanti l'antigene.

La fagocitosi, intesa come internalizzazione di un patogeno, è diversa dall'uccisione del patogeno stesso. La fagocitosi è mediata da una serie di recettori che devono riconoscere il patogeno e indurre un cambio conformazionale del citoscheletro tale da inglobare il patogeno stesso. Questi recettori li abbiamo già visti in passato e sono: i recettori del complemento (CR1, CR2, CR3), i recettori del frammento costante delle immunoglobuline, il recettore del mannosio, la Dectin-1 e poi tutta una serie di recettori scavengers.

Quando questi legano il loro legando, il fagocita subisce un cambio conformazionale nel citoscheletro che, prima, fa clusterizzare i recettori e, in seguito, porta alla formazione di una pellicola di endocitosi fino a quando il patogeno non viene completamente internalizzato. Il fenomeno di fagocitosi termina qui, poiché ciò che avverrà dopo è legato, invece, a meccanismi di killing.

I meccanismi di killing sono molteplici e possono essere diversi tra macrofagi e neutrofili, che sono comunque i due principali tipi di cellule killer. Abbiamo una serie di meccanismi ossigeno indipendente e una serie di meccanismi che, invece, dipendono dall'ossigeno.

L'acidificazione dei fago so mi è un meccanismo di killing che favorisce i meccanismi ossigeno dipendenti, come vedremo a breve. Si tratta di una serie di pompe di tipo b che concentrano gli ioni H+ nel fago suo ma, portando il pH a tre e mezzo-quattro. E, nonostante questa certificazione sia funzionale all'attivazione di altri meccanismi, già il solo pH di tre e mezzo-quattro è sufficiente ad avversare le condizioni di vita dei batteri.

Abbiamo poi derivati tossici dell'ossigeno: superossido, idrossile e perossido, ipoclorito, che si formano grazie a enzimi molto specifici. E, infine, abbiamo i radicali tossici dell'azoto: il però si nitrito, soprattutto, ma anche l'ossido nitrico.

Tra i meccanismi puramente ossigeno indipendenti, abbiamo i peptidi antimicrobici, che sono diversi per i macrofagi. Abbiamo catelli cd né e peptide derivato delle vastasi macro fatica. Invece, per i neutrofili, abbiamo defense in e catelli cd né, azzurro cd ne e la proteina battericida incrementante la permeabilità batterica. Poi abbiamo alcuni enzimi come il lisozima e le idrolasi acide, che sono condivisi dai due tipi cellulari. E, infine, i neutrofili sono capaci di utilizzare anche dei competitori metabolici come la lattoferrina e la proteina legante la B12, che tolgono ai batteri alcuni meccanismi fondamentali per il loro sostentamento.

Ma vediamo come questi sistemi di killing sono distribuiti all'interno della cellula. Ovviamente, tali molecole non sono libere nel citoplasma, ma sono contenute in compartimenti molto particolari. Vedremo come sono organizzati i neutrofili; nei macrofagi il processo è simile.

Come abbiamo detto molte volte in passato, i neutrofili presentano dei gradoni prima righetti azzurro fili anche che contengono soprattutto mirò perossidasi, difensive e la stasi e anche la proteina permeabili zante. Invece, i granuli secondari sono caratteristici per il contenuto di ca te li cd nell'isola ma. La loro vera forza è un enzima che presentano innestato in forma inattiva nelle proprie membrane, cioè la ned ph ossidasi.

La ned ph ossidasi, come vedremo, è un enzima che si completa con delle sub unite acido plasmati che. La forma inserita nelle membrane dei granuli secondari comprende solo gp 91 ep 22. Insieme, queste strutture prendono il nome di citocromo b 558. Nei lisosomi, infine, è presente una gran quantità di superossido dismutasi, girati nasi e collagenasi.

Il meccanismo attraverso cui questi sistemi interagiscono per uccidere i patogeni viene chiamato borst ossidativo, cioè esplosione ossidativa. E non è immediato dei recettori della fagocitosi, come abbiamo detto poco fa; quelli hanno come unica funzione l'internalizzazione del patogeno. Chi, invece, attivo il killing sono altri settori. Nello specifico, questi due recettori accoppiati a proteina G: recettore per il peptide formulato, il recettore dei prodotti di degradazione del complemento.

Infatti, quando il macrofago lega il peptide formulato o il frammento C5a del complemento, principalmente le proteine G accoppiate ai rispettivi recettori si separano. La subunità alfa e la sub unità ben sa di questi recettori saranno in grado di attivare diverse piccole proteine G citoplasmatica: CD42 per la sub unità beta gamma, rack romperla subunità alfa. Laddove CD42 indurrà una polimerizzazione dell'ac tina che potenzierà il movimento dei fagociterà cro sarà fondamentale per l'attivazione dell'enzima nappi h ossidasi.

Nello specifico, vediamo come funziona il borso sedativo. Abbiamo il patogeno catturato all'interno del famoso ma grazie ai recettori che abbiamo visto in precedenza. Questi fago so mi presentano sulla loro superficie una serie di b atp asi per il trasporto degli ioni idrogeno. Il famoso ma viene fuso con il granulo secondario e vengono subito liberati il lisozima e le cat e l'ici linee, che andranno a creare il primo danno alle pareti batteriche.

A questo punto, la ned ph ossidasi sulla membrana del granulo secondario è ancora inattiva, ma subito viene raggiunta e legata dalla proteina G rack ro attiva, che induce la polimerizzazione delle sub unità citoplasmatica dell'anad ph ossidasi, cioè p 40, p 47 e p67. Nel momento in cui queste subunità si legano al citocromo p 558, la nave ph ossidasi diventa attiva e diventa l'enzima più potente dell'intero fenomeno di killing. Questo perché è un insieme a capace di legare il ph, prodotto dalla via del pen toso fosfato, e trasferire un elettrone sulla molecola di ossigeno, creando lo ione superossido.

Questo processo viene ripetuto fino a quando grandi quantità di superossido non vengono prodotte. Queste grandi quantità di superossido sarebbero dannose già di per sé, ma il meccanismo del borst ossidativo non si ferma qui. Lo scopo è quello di ottenere le molecole che siano più distruttive possibili. Quindi, al fago so ma si fondono anche i granuli primari e lisosomi. Gli enzimi contenuti nelle su suoni sono clusterizzati e complessati tra loro.

A questo punto, si attivano le pompe via tipi hasidi membrana del favoloso soma che portano una serie di ioni idrogeno e potassio all'interno del file iso soma, inducendo un abbassamento del pH che disgrega i granuli enzimatici, portando quindi singoli enzimi a essere attivi e a poter attaccare le membrane batteriche.

Successivamente, la superossido dismutasi, contenuta nei lisosomi, catalizza la sua reazione sul superossido, convertendolo in perossido di idrogeno. Il perossido di idrogeno, tuttavia, attraverso la reazione di fenton con uno ione ferroso e l'agnone superossido, viene convertito in due ossidrile. Contemporaneamente, superossido viene convertito in una semplice molecola di ossigeno. L'assi thriller è già dannoso per la parete batterica, ma la reazione non è ancora finita qui. Infatti, la milo perossidasi catalizza una reazione con l'assi thriller e gli ioni cloro, pompati da determinate i sistemi di trasporto, portando alla formazione dell'ipoclorito, che è il radicale più potente in assoluto che distrugge completamente le pareti batteriche.

Un'ultima azione viene compiuta dall'enzima ossido nitrico sin tetas inducibile che, come dice il nome stesso, produce ossido nitrico che entra nel favoloso suo macy complessa con il superossido, creando lo ione però si nitrito, anche sull'annoso per le membrane e le capsule batteri che.

L'insieme di tutti questi sistemi distrugge completamente i patogeni. È l'unico motivo per cui esistono patogeni capaci di resistere a tante armi e tanti sistemi è che essi hanno sviluppato una serie di meccanismi per impedire il completamento delle reazioni che abbiamo appena visto.

Tuttavia, un sistema del genere ha un contraccolpo pazzesco. Infatti, la produzione di una quantità così enorme di radicali porta i neutrofili stessi a essere danneggiati, tant'è che sono programmati per morire dopo pochi cicli di fagocitosi, altrimenti rischierebbero di creare più danni che altro.

Ma, sorprendentemente, la capacità di uccisione dei neutrofili non si ferma nemmeno con la loro morte. Infatti, quando le loro membra né si lessano, i neutrofili spargono il loro citoplasma e formano una gabbia costituita dalla propria cromatina nucleare, che è una sostanza estremamente gelatinosa. All'interno di questa compagine, i lisosomi g primari e secondari si rompano, rilasciando in simil radicali. La ren colino trophy l'amore diventa quindi una grossa gelatina con forti capacità microbicida e tutti i microbi che finiscono al suo interno vengono distrutti esattamente come se fossero in un facoltoso ma. Questo sistema è stato chiamato NET, che significa "in rete", ma è anche l'acronimo per neutro fi l'ex cellular straps. Ovviamente, ci penseranno poi macrofagi a rimuovere questo ammasso di detriti dei tessuti, poiché, come si può facilmente immaginare, ha anche un effetto negativo sui tessuti dell'organismo stesso.

Va detto, però, che la fagocitosi non è sempre così semplice come l'abbiamo l'ha descritta. Cosa succede, infatti, quando l'oggetto da fagocitare non è fagocita bile? Mi spiego meglio.

Abbiamo due casi molto al limite nel corpo umano. Uno è il caso degli immuno complessi, composti da antigene, anticorpo, complemento, che tendono a incastrarsi nella membrana di filtrazione glomerulare al livello del rene. Questi meno complessi, in questa sede, richiamano una quantità di infiammazione enorme e, soprattutto, neutrofili che tenteranno di fagocitarli. Dall'altra parte, abbiamo un caso molto più comune che è il biofilm batterico, una capsula glicoproteina che una serie di specie batteriche sono capaci di produrre per resistere la fagocitosi. Si tratta, infatti, di un materiale duro e contemporaneamente scivoloso che impedisce la fagocitosi da parte dei neutrofili.

In entrambi i casi, quindi, i neutrofili saranno richiamati dei segni infiammatori, ma non potranno fagocitare: in un caso, gli anticorpi e alla membrana basale a cui sono legati; nel secondo caso, i batteri e il biofilm in cui sono avvolti. Quindi, ciò che accade è che, in seguito all'impossibilità di fagocitare, parte un processo conosciuto come fagocitosi frustrata, cioè necrofilo riverso all'esterno i suoi stessi granuli. In questo modo, si forma attorno alle trophy lo un'area che contiene enzimi e radicali che porta alla distruzione dell'oggetto da fagocitare nella maggior parte dei casi, ma, ovviamente, ci sarà una quantità enorme di danni per le strutture sane, specialmente nel primo caso in cui non abbiamo oggetti davvero dannosi. Nel secondo caso, può essere una buona risposta per combattere il biofilm, ma di solito danneggia anche il tessuto sottostante.

Un processo potente come il killing è necessario per l'esistenza stessa della vita. Cosa accade, quindi, in quei soggetti che sono impossibilitati nell'espletare una normale funzione di uccisione dei patogeni?

Un esempio è la sindrome di ce di aki casci, malattia in cui è mutato LIST, il regolatore del traffico lysosomal e. Si tratta di una mutazione autosomica recessiva, quindi servono entrambe le copie del gene difettoso. Quando la quantità di LIST nella cellula è insufficiente, il traffico vescicolare diventa inappropriato e questo si ripercuote molto sui meccanismi di killing e sulla corretta funzione dei globuli bianchi. I neutrofili, ad esempio, si riempiono di grossi granuli che rendono impossibile una corretta architettura citoplasmatica, per cui un sacco di neutrofili vanno in apoptosi prima di ancora di entrare nel sangue. Si assiste, quindi, a neutropenia.

Parallelamente, la neutropenia, collegata all'impossibilità dei neutrofili di fondere efficacemente le vescicole e di mediare quindi il borst ossidativo, porta a un aumento delle infezioni in generale in tutto il corpo. Infine, si suppone che questa mutazione impedisca un giusto completamento dei pigmenti a livello delle cellule epiteliali; questi soggetti sono spesso albini.

Una patologia che riguarda molto fi nello specifico il borse ossidativo, invece, è la malattia granulomatosa cronica, fenomeno per cui manca la ned ph ossidasi. Può essere colpita la porzione membra l'aria, cioè il citocromo b 558 (si tratta di una patologia ex link ed eccessiva in questo caso), oppure i componenti citoplasma tc dell'anab ph ossidasi (in questo caso è una patologia autosomica recessiva).

Mancando ned ph ossidasi, i macrofagi e neutrofili si riempiranno di fago so mi all'interno dei quali batteri non verranno distrutti proprio perché sarà impossibile bears ossidativo. Per questa ragione, i batteri prolifereranno all'interno della cellula immunitarie e le infezioni non potranno essere contrastata e quindi in maniera efficiente. E quindi, l'unico modo che il corpo di questi soggetti avrà per difendersi sarà la formazione di granulomi, reazioni che vedremo molto meglio quando parleremo di infiammazione cronica. Si tratta di aggregati di macrofagi il cui fine è confinare un patogeno che non può essere distrutto. Questi granulomi si formeranno in tutto il corpo e, ovviamente, andranno a comprimere gli organi in cui si trovano, portando a tutta un'altra serie di danni.

E con questo abbiamo concluso il secondo grande processo dell'infiammazione. Per concludere il discorso sulle cellule infiammatorie, rimane solo da parlare dei linfociti dell'immunità innata, una classe su cui negli ultimi anni sono state compiute grandissime scoperte che hanno portato a rivalutare il processo stesso dell'infiammazione.