Dmitry Korkin: Computational Biology of Coronavirus | Lex Fridman Podcast #90

以下是与 Dimitri Korkin 的对话。他是 WPI 伍斯特理工学院的生物信息学和计算生物学教授，专攻复杂疾病的生物信息学、计算基因组学、系统生物学和生物医学数据分析。

我是在二月份偶然发现 Dimitri 的工作的。他的团队利用 COVID-19 的病毒基因组重建了其主要病毒蛋白的 3D 结构以及它们与人类蛋白的相互作用，实际上创建了冠状病毒的结构基因组图谱，并向世界各地的研究人员公开了这些数据。

我们讨论了 COVID-19、SARS 和病毒的生物学，以及计算方法如何帮助我们理解它们的结构和功能，从而开发抗病毒药物和疫苗。这次对话最近在冠状病毒大流行期间录制。

对于所有感受到这场危机带来的医疗、心理和经济负担的人们，我送上爱意。保持坚强，我们在一起，我们会战胜这一切。

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现在，这是我与 Dimitri Korkin 的对话。

您觉得病毒是可怕的还是迷人的？

当我想到病毒时，我会想到它们，我的意思是，我把它们想象成那些完美地完成工作的反派，以至于不可能不被它们迷住。

那么，当您想到病毒时，您会想象什么？您会想象个体，那些百纳米的粒子，还是您会想象整个大流行病，社会层面的？当您说它们完成工作的效率时，您是把病毒看作是占据人体或社会层面的生物体的数百万个个体，还是您是指个体的小家伙？

是的，我认为这是一个独特的概念，它允许您从微观尺度移动到宏观尺度。

好吧，所以病毒本身，我的意思是，它不是一种生物体，它是一种机器。对我来说，它是一种机器，但它已经完美到它基本上只有有限数量的功能，它需要完成一些必要的功能，并且基本上拥有足够的信息来完美地完成这些功能，以及修改自身的能力。所以，你知道，它是一台机器，一台智能机器。

所以，是的，也许在这点上，您有将这个东西的力量减弱的危险，称它为机器，对吧？但您现在提到它也可能是有智能的。似乎病毒具有这些闪光点，具有智能，最大化其行为的许多方面，以确保其生存和成功。那么，您是否认为它是有智能的？

所以，你知道，我认为这是一个不同的理解，不同于，你知道，我想到，你知道，人类的智能，或者，你知道，人工智能机制的智能。我认为病毒的智能在于它的简单性，用如此少的材料和信息做这么多事情的能力。但我也认为，这很有趣，它让我思考，你知道，它让我怀疑它是否也是基本群体智能的一个例子，你知道，基本上病毒作为一个整体，并且非常高效。

那么，您认为这种令人难以置信的简单性和效率归因于什么？是进化过程吗？也许是另一种问法，如果看未来一百年，您是更担心自然大流行病还是人为大流行病？

那么，制造病毒有多难？

是的，这是一个非常非常有趣的问题，因为显然有很多关于我们是否有能力制造一种，你知道，任何一种病毒的讨论。我个人主要担心的是自然发生的病毒，因为我们不断看到，我们不断看到新的流感毒株出现，其中一些成为大流行病。我们不断看到新的冠状病毒毒株出现。这是一个自然过程，我认为这就是它如此强大的原因。

你知道，如果你问我，你知道，我读过关于科学家试图研究现代生物技术改变病毒的能力的论文，但我希望在不久的将来，它不会成为我们的主要担忧。

您希望是什么意思？

嗯，你知道，如果你回顾一下，看看历史上最危险的病毒，对吧？所以，首先想到的是天花。所以，现在可能只有少数几个地方储存着这种病毒的毒株，对吧？所以，这基本上是整个社会努力限制对这些病毒的访问，我的意思是，在实验室里，在受控的环境中，以便进行研究。

然后，天花是其中一种病毒，应该说，已经开发出疫苗，是吗？

是的，是的。而且，你知道，直到七十年代，在我看来，它可能是当时最危险的东西。

它与流感和冠状病毒是完全不同的病毒吗？

它在几个方面都不同。生物学上，它是一种所谓的双链 DNA 病毒。但它也比它们更具传染性。所以，它们不是，这是，这是，这是什么意思？“是什么意思”基本上是一个平均数字，一个被病毒感染的人可以传播给其他人。所以，这是他或她可以传播给的平均人数。而且，你知道，关于当前病毒的估计，仍然有一些讨论，你知道，估计范围在 1.5 到 3 之间。就天花而言，它是 5 到 7。而且我们正在谈论指数增长，对吧？所以，这是一个非常大的区别。它不是最具传染性的。例如，麻疹，我认为是 15 或更高。所以，所以，你知道，但它肯定比季节性流感，比当前的冠状病毒，或者说 SARS，更具传染性。

那么，是什么让病毒更具传染性呢？我敢肯定有很多变量在起作用，但这是关于气溶胶和液滴大小的讨论吗？如果它是空气传播的，还是有一些更以生物学为中心的因素？

我的意思是，有很多组成部分，有生物学组成部分，也有社会组成部分。病毒传播的能力，你知道，病毒传播的方式绝对是其中之一。病毒在表面存活的能力，病毒快速复制的能力，一旦它进入细胞，或者一旦它进入宿主。而且，有趣的是，我认为我们没有过多关注的是潜伏期，你知道，宿主出现症状。现在，事实证明，我们需要真正考虑的另一件事是无症状人群的比例，因为这些人仍然传播这种病毒，并且仍然，你知道，他们仍然具有传染性，就像其他病毒一样。

冰岛的研究，我认为可能是规模上最令人印象深刻的，显示了 50% 的无症状感染者。这种病毒，我最近也了解到，猪流感，感染的人数达到了数十亿，这是一个疯狂的数字。它就像，它就像，你知道，人口的 20% 或 30%，这是一个疯狂的数字。所以，幸运的是，死亡率很低。但病毒可以如此迅速地控制整个人口，这真是令人恐惧。

我认为，我的意思是，这是，你知道，这可能是我的蝴蝶效应最喜欢的例子，因为这真的很，我的意思是，它比蝴蝶还要小。而且，你知道，如果你仔细想想，对吧？它曾经存在于那些蝙蝠身上，也许是因为，你知道，几个小的基因组变化，它首先，你知道，能够从蝙蝠传播到人类，然后它就能够从人类传播到人类。对吧？所以，这是，我的意思是，它甚至不是病毒的大小，而是几个，你知道，几个原子的尺寸，或者说，你知道，几个原子。而这种突然的改变产生了如此重大的影响。

那么，这是单个病毒的突变吗？就像，如果我们谈论蝴蝶翅膀的扇动，第一个扇动是什么？

我认为，这些突变使得这种病毒能够从蝙蝠物种传播到人类。当然，你知道，科学家们仍在试图找到，我的意思是，他们仍在试图找到，谁是第一个被感染的人，第一个人类，第一个被感染的人，对吧？我的意思是，在各种蝙蝠物种中存在冠状病毒，不同种类的冠状病毒，我的意思是，我们知道这一点。所以，所以，你知道，病毒学家研究它们，他们查看它们的基因组序列，他们当然试图理解是什么让这些病毒从蝙蝠传播到人类。

几年前，流感也有类似的情况。当时有一个有趣的故事，几个研究流感病毒的科学家团队，你知道，进行了实验，证明这种病毒可以通过改变，我认为只是几个残基，从而从一个物种传播到另一个物种。而且，当然，这是非常有争议的。我认为有一段时间，这项研究被暂停了，但后来研究被发布了，它被发表了。

那么，暂停是因为它表明通过工程，通过修改，你可以使其传播，是吗？

是的。我个人认为研究这一点很重要。我的意思是，我们应该被告知，我们应该尽可能多地了解，以便预防。

那么，工程方面呢？你不能只是开始搜索吗？因为有如此多的病毒株，你不能只是从病毒学家的角度搜索蝙蝠中最致命的病毒株，然后尝试工程化，尝试看看如何？但你看，这有一个很好的方面。工程病毒的真正好处在于，它与核武器有同样的问题，它很难不自我毁灭，所以你无法控制病毒，它不能用作武器，对吧？

是的，这就是为什么，你知道，一开始我说，你知道，我很有希望，因为肯定需要引入法规。而且，我的意思是，作为科学界，我们负责，你知道，采取正确的行动，做出正确的决定。但我认为，通过理解病毒传播的机制，通过理解病毒如何变得对人类更，你知道，更危险，我们将受益匪浅。因为所有这些答案最终都会，你知道，设计出更好的疫苗，希望是通用疫苗，对吧？这将是，你知道，科学的胜利。

那么，通用疫苗是什么？是某种，嗯，通用性有多大？

嗯，我的意思是，你知道，那么，梦想是什么？我想，因为你提到了梦想。如果，你知道，我们设计出一种疫苗，能够，我的意思是，我给你举个例子，对吧？所以，每年我们都会接种季节性流感疫苗。我们这样做的原因是，你知道，我们正在与不断变化的病毒进行军备竞赛，对吧？现在，如果下一次大流行，流感大流行，最有可能的疫苗不会拯救我们，对吧？尽管它是，你知道，它是相同的病毒，可能是不同的毒株。所以，如果我们能够设计出一种针对，你知道，甲型流感病毒的疫苗，无论是什么毒株，无论它来自哪个物种，我认为这将是一个巨大的、巨大的进步。

你提到了天花，直到七十年代，它可能是你最担心的事情。那么现在呢？我们正坐在 COVID-19 大流行之中。但这些天，无论如何，你最担心的是病毒方面什么？你关注的是什么？

看起来，你知道，根据过去几年新出现的病毒，我认为我们仍然在处理不同类型的流感。我的意思是，所以，所以，几年前在中国出现的 H7N9 禽流感，我认为死亡率非常高。我的意思是，你知道，我认为高于 30%。所以，所以，这是，你知道，幸运的是，这种毒株不是大流行病。所以，它从鸟类传播到人类，但我认为它实际上并没有在人类之间传播。

你知道，这是一个非常有趣的问题，科学家们试图理解，对吧？病毒的传播性很强，你知道，传播效率很高，与病毒的致病性很强，你知道，对宿主造成伤害，之间的微妙平衡。所以，看起来病毒的致病性越强，传染性就越弱。这是生物学特性吗？还是什么？

我没有答案。我认为这仍然是一个悬而未决的问题。但是，你知道，如果你看看，你知道，以冠状病毒为例，如果你看看，你知道，更致命的近亲，MERS。MERS 从来不是一种大流行性病毒，对吧？但是，你知道，再次，MERS 的死亡率远高于，我认为是 20% 或 30%。所以，所以，是什么导致这一切发生，它并不想让我们死，因为它在很好地平衡。

我的意思是，你怎么解释这一点？我们还没有死，因为有如此多的病毒，它们做得如此好，为什么它们还让我们活着？

我的意思是，我们也有，你知道，很多保护，对吧？所以，免疫系统。而且，我的意思是，我们确实有，你知道，对抗这些病毒的方法。而且，我认为现在我们装备得更好，对吧？随着疫苗的发现，你知道，有针对那些可能在两百年前完全消灭我们的病毒的疫苗。但由于这些疫苗，我们实际上能够完全根除它们，就像天花一样。

那么，我们能稍微回到病毒生物学的基础吗？病毒是如何感染身体的？

我认为病毒需要执行一些关键步骤。当然，第一步是病毒颗粒需要附着在宿主细胞上。就冠状病毒而言，有大量证据表明它实际上以与 SARS 冠状病毒相同的方式进行相互作用。它附着在 ACE2 人类受体上。所以，我的意思是，就在我们说话的时候，越来越多的论文表明这一点。而且，我认为最近的结果表明，这种病毒比 SARS 附着在 ACE2 受体上的效率更高。

所以，SARS 实际上是，SARS 实际上是，SARS 实际上是，SARS 实际上是，SARS 实际上是，SARS 实际上是，SARS 实际上是，SARS 实际上是，SARS 实际上是，SARS 实际上是，SARS 实际上是，SARS 实际上是，SARS 实际上是，SARS 实际上是，SARS 实际上是，SARS 实际上是，SARS 实际上是，SARS 实际上是，SARS 实际上是，SARS 实际上是，SARS 实际上是，SARS 实际上是，SARS 实际上是，SARS 实际上是，SARS 实际上是，SARS 实际上是，SARS 实际上是，SARS 实际上是，SARS 实际上是，SARS 实际上是，SARS 实际上是，SARS 实际上是，SARS 实际上是，SARS 实际上是，SARS 实际上是，SARS 实际上是，SARS 实际上是，SARS 实际上是，SARS 实际上是，SARS 实际上是，SARS 实际上是，SARS 实际上是，SARS 实际上是，SARS 实际上是，SARS 实际上是，SARS 实际上是，SARS 实际上是，SARS 实际上是，SARS 实际上是，SARS 实际上是，SARS 实际上是，SARS 实际上是，SARS 实际上是，SARS 实际上是，SARS 实际上是，SARS 实际上是，SARS 实际上是，SARS 实际上是，SARS 实际上是，SARS 实际上是，SARS 实际上是，SARS 实际上是，SARS 实际上是，SARS 实际上是，SARS 实际上是，SARS 实际上是，SARS 实际上是，SARS 实际上是，SARS 实际上是，SARS 实际上是，SARS 实际上是，SARS 实际上是，SARS 实际上是，SARS 实际上是，SARS 实际上是，SARS 实际上是，SARS 实际上是，SARS 实际上是，SARS 实际上是，SARS 实际上是，SARS 实际上是，SARS 实际上是，SARS 实际上是，SARS 实际上是，SARS 实际上是，SARS 实际上是，SARS 实际上是，SARS 实际上是，SARS 实际上是，SARS 实际上是，SARS 实际上是，SARS 实际上是，SARS 实际上是，SARS 实际上是，SARS 实际上是，SARS 实际上是，SARS 实际上是，SARS 实际上是，SARS 实际上是，SARS 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函数，一次又一次，所以这在某种程度上是建模的下一个层次，因为现在你需要理解蛋白质是如何相互作用的，而且可能的情况是，蛋白质会与自身相互作用，形成一种多聚体复合物，也就是同一个蛋白质重复多次，在 Tsarskoe v2 中，我们有相当多的这种蛋白质，特别是刺突蛋白需要三个副本才能发挥作用，而载体蛋白需要五个副本才能发挥作用，还有一些其他的多聚体复合物，我们指的是它与自身相互作用，并且你看到多个副本，那么你如何才能很好地猜测某物是否会再次很好地相互作用呢？所以有两种方法，对吧？一种是查看先前已解决的复合物，现在我们查看的不是单个结构，而是整个复合物的结构，复合物是由多个蛋白质组成的，是的，基本上是一堆蛋白质粘合在一起，当你说是粘合的时候，那就是相互作用，那就是相互作用，所以不同的力，不同的物理力，我当然会继续问愚蠢的问题，但它是粘合剂吗？这种相互作用从根本上是结构性的，还是功能性的，就像你思考的那样，这实际上是一个非常好的提问方式，因为事实证明，这种相互作用是结构性的，但它形成这种结构的方式实际上也承担了功能，所以相互作用通常是执行非常特定的功能或蛋白质所必需的，但就地球大小的计算而言，你真的在结构之前就开始了，然后才弄清楚功能，所以论文中有一个漂亮的图 2，展示了构成能够弄清楚新病毒构成的新型当前病毒的所有不同蛋白质，我们看到的是什么？是的，这些就像，这是通过你提到的步骤，当你试图猜测可能的蛋白质时，你将得到的是这些蓝色、蓝色青色的斑块，是的，那些是单个蛋白质，我们至少有一些信息来自之前的研究，对吧？所以使用先前研究有利有弊，最大的缺点是，你知道，我们可能不一定涵盖所有 29 种蛋白质，然而最大的优点是，我们可以建模这些蛋白质的准确性非常高，比那些不使用任何模板信息的基准方法高得多，但尽管如此，这张图也很有启发性，我非常喜欢这些图片，你有没有粉色的部分？是的，那些是不同的部分，所以你强调了，所以你发现的差异是在二维序列上，然后你试图推断它在三维中看起来会是什么样子，是的，差异实际上是在一维序列上，一维设计理念，所以，所以这是我们试图回答的第一个问题，那就是，如果你采用这种新病毒，然后你采用它最接近的亲戚，也就是 SARS 和一些蝙蝠冠状病毒株，它们是我们目前所知的最接近的亲戚，那么这种病毒和它近亲之间的区别是什么？而且如果你深入研究，当你取一个序列时，这些差异可能相距甚远，那么是什么使得三维结构造成了这些差异呢？它们是否经常聚集在一起？有趣的是，突然之间，那些看起来完全无关的差异实际上是相互关联的，有时它们在那里是因为它们对应于功能侧，对吧？所以它们在那里是因为这是高度变异的功能侧，所以这是一种计算方法来弄清楚一些事情，当它像那样结合在一起时，这是一种很好的干净的迹象，表明有些事情可能实际上是正在发生的事情，是的，我的意思是，我们需要这些信息，你知道，三维，三维结构为我们提供了一种非常直观的方式来查看这些信息，然后开始提问，比如，这个蛋白质高度变异的地方，它是否是蛋白质的功能部分？所以蛋白质的这个部分是否与其他蛋白质相互作用？所以也许与其他配体小分子相互作用，对吧？所以我们现在会尝试在功能上告知这个三维结构，所以，所以你有一堆这些变异的部分，就像我不知道有多少在新出现的冠状病毒中与 SARS 相比，我们说的是成千上万，这些粉色区域，哦，没那么多，而且非常有趣的是，如果你看看，你知道，你开始看到的第一件事，你知道，你看到模式，你知道，第一个显而易见的模式是，新出现的冠状病毒中的一些蛋白质几乎完好无损，对吧？它们与 SARS 和蝙蝠冠状病毒几乎完全相同，而另一些则发生了严重变异，所以，所以看起来，你知道，进化并不是在整个病毒基因组中均匀发生的，而是实际上针对非常特定的蛋白质，从夏洛克·福尔摩斯的角度来看，你会怎么做？嗯，你知道，我们最有趣的发现之一是，病毒表面的结合位点被已知的小分子靶向，这些结合位点几乎没有受到影响，这意味着相同的小药物或小药物状化合物对新出现的冠状病毒是有效的，这实际上也映射到了药物化合物，所以你实际上是在绘制旧的东西在这个东西上有效的东西，然后通过绘制变异的东西来获得新东西有效性的可能性，是的，所以，所以我们基本上知道哪些部分表现不同，哪些部分可能表现相似，而且，你知道，当然，我们所有的预测都需要通过实验来验证，但希望这有助于我们描绘出这种病毒的区域，你知道，在药物发现方面可能很有前景，你已经提到过这一点，但也许你可以详细说明一下，从结构和功能的角度来看，这种新出现的冠状病毒与 SARS 有多大的不同？我们现在正在试图理解这种病毒的整体结构特征，因为我的意思是，这是我们的下一步，试图模拟这种病毒的病毒颗粒，这意味着你有单个蛋白质，你认为你必须弄清楚它们的相互作用是什么，就像你一样，这个图表在这里相互作用吗？所以，所以相互作用，所以，所以相互作用组，所以相互作用组，基本上是，我们对潜在相互作用的预测，其中一些我们已经从结构知识中破译了，但其中一些基本上是从人们先前为 SARS、MERS 或其他相关病毒获得的现有相互作用知识中破译的，所以是否存在一种相互作用组，我发音正确吗？相互作用，是的，那些已经收敛到 SARS 了吗？所以，我认为有几篇论文现在正在研究新 SARS 及其宿主之间的大规模相互作用集，我认为这是一个正在进行的研究，我认为，并且它的成功，结果将是一个相互作用组，是的，当你说的不是试图弄清楚整个，整个皱纹，对吧？所以，如果你看，你知道，所以结构，对吧？所以这个病毒颗粒看起来像什么？对吧？所以，正如我所说，它的表面是一个包膜，基本上是一个所谓的脂质双层，蛋白质整合到表面，所以，平均颗粒大约是 18 纳米，对吧？所以这个颗粒可能有大约 5200 个刺突蛋白，至少我们怀疑是这样，而且，你知道，根据显微照片图像，它与小鼠的 MHV 病毒和 SARS 病毒非常相似，显微照片是实际病毒的实际图片，对吧？所以这些是模型，这是至少，他们有实际的显微照片，对吧？他们对不起，跑题了，但这些是什么？所以，当你上网看时，模型和图片是笔画的，而你这里的模型是华丽而美丽的，当你实际拍摄它们或显微照片时，它们通常不完美，而且你现在看到的大多数图像都是带有那些尖刺的球体，你确实看到了尖刺，是的，是的，你确实看到了尖刺，现在你知道，我们的合作者，德克萨斯州的 Benjamin Moomin，他在最近一篇关于 SARS 的论文中提出，并且有一些证据支持这一点，即该颗粒不是球体，而是实际上是细长的椭圆形颗粒，所以，所以这就是我们试图纳入我们模型的内容，而且，你知道，如果你看看实际的显微照片，你会看到那些颗粒，你知道，不是对称的，所以有些，当然，你知道，这可能是由于材料的处理，这可能是由于成像中的一些噪音，所以有很多不确定性，所以，好的，所以结构上弄清楚整个部分，顺便说一句，再次抱歉跑题了，但为什么是粒子这个词，或者它只是一个，你知道，所以我们可以，你知道，我们称之为病毒体，病毒体颗粒基本上是一个单一的病毒，单一病毒，但从物理学的角度来看，它感觉就像这个最基本的单位，因为病毒内部似乎有很多事情在发生，是的，它感觉不像一个粒子，是的，嗯，是的，我猜，我认为，你知道，病毒体是一个很好的称呼，所以，好的，所以试图弄清楚整个系统，是的，所以，你知道，所以，你知道，所以这个，所以病毒体有 5200 个刺突蛋白，三聚体刺突蛋白，它有大约 200 到 400 个膜蛋白二聚体，它们排列成非常漂亮的晶格，所以你实际上可以看到，你知道，它就像一个地毯，在表面上再次，正好在表面上，偶尔你也会看到里面的包膜蛋白，以及一些我们不知道它确切作用的，形成五聚体，这个非常漂亮的五聚体环的那个，所以，你知道，所以这就是我们试图，你知道，我们现在试图将我们所有的知识结合起来，看看我们是否能够生成这个整体的病毒体模型，以便理解，你知道，首先是理解它看起来像什么，它与那些生成的图像有多大差距，但我的意思是，其含义是，你知道，有可能进行纳米颗粒设计，模仿这种病毒体颗粒，纳米颗粒设计的过程意味着人工设计出看起来相似的东西，是的，你知道，那种可能与实际的病毒体颗粒竞争，从而减少感染的影响，所以这是疫苗的想法吗？所以疫苗，疫苗，所以，是的，所以有两种方法可以处理，在疫苗的情况下是预防感染，所以疫苗是，你知道，一种训练我们免疫系统的方法，所以我们的免疫系统会意识到这种新的危险，因此能够产生抗体，然后我们将基本上结合到刺突蛋白上，因为那是疫苗设计的主要目标，并阻止其结合，如果你有带有抗体的刺突蛋白，它就无法再与 co2 受体相互作用，所以，设计疫苗的过程是，你必须足够了解病毒本身的结构，才能创造出一种人工的，官方的颗粒，嗯，我的意思是，所以，所以纳米颗粒是一种非常令人兴奋的新研究，已经有成熟的方法来，你知道，制造疫苗，而且有几种不同的方法，对吧？所以，所以有一种方法是，你知道，病毒通过细胞培养多次，所以它基本上变成了，你知道，适应了特定的胚胎细胞，结果是，你知道，与人类细胞的兼容性降低，因此，这是活疫苗的想法，颗粒在那里，但它们效率不高，你知道，它们无法像，你知道，疫苗之前那样快速复制，而且它们可以被引入免疫系统，免疫系统会学习，而接种这种疫苗的人不会生病，或者，你知道，会有轻微的，你知道，轻微的症状，然后有不同类型的引入这种病毒的非功能性，非功能性部分，或者病毒的一些信息被剥离了，例如，没有遗传物质的病毒，所以，所以我们忽略了，你知道，确切地说，它不能复制，它基本上不能执行它的大部分功能，所以，那么设计其中一种，其中一种的巨大障碍是什么？是你在这项工作中进行的关于这种新病毒的基础理解，还是从我们的角度来看，是复杂的实验验证世界，以及展示这个，就像完成整个过程，展示这个实际上会起作用，并获得 FDA 批准等等？我认为两者都是，我的意思是，你知道，我们对分子机制的理解将使我们能够，你知道，设计出更有效的疫苗设计，然而，一旦你设计了疫苗，它就需要进行测试，但当你看看 18 个月和不同的预测时，这似乎是异常的，从历史上讲，也许你可以纠正我，但即使是 18 个月似乎也是一个非常加速的时间表，是的，是的，我记得读过，你知道，在一本关于一些以前的疫苗的书里，设计和，你知道，在批量生产之前正确测试疫苗可能需要长达 10 年的时间，所以，是的，我们，你知道，一切都在加速，无论好坏，但，你知道，我们绝对需要它，尤其是冠状病毒，科学界正在真正站起来，并共同努力，你提到的协作方面确实很有趣，疫苗是一种，然后是抗病毒药物，抗病毒药物，所以，我们，你知道，疫苗通常需要预防感染，对吧？但一旦你感染了，你知道，所以我们试图做什么？试图阻止它，所以我们试图阻止病毒发挥作用，所以抗病毒药物被设计用来阻断病毒蛋白质的一些关键功能，所以有很多有趣的候选药物，我认为，你知道，如果你问我，我认为瑞德西韦可能是最有希望的，它已被证明是，你知道，对 SARS 有效且有效的抗病毒药物，最初它是为一种完全不同的病毒开发的抗病毒药物，我认为是为埃博拉和马尔堡病毒开发的，你知道，它如何工作，它试图模仿 RNA 中的一个核苷酸，基本上，这会阻止复制，所以，我的意思是，所以任何抗病毒药物都会破坏这个过程的某个方面，所以，所以基本上我们试图阻止病毒的某些功能，还有一些其他的，你知道，它们被设计用来抑制蛋白酶，那个剪切蛋白质序列的东西，有一个最初是为疟疾设计的，疟疾是一种细菌，你知道，细菌疾病，所以这太酷了，但这正是你的工作发挥作用的地方，你正在弄清楚功能，然后是结构，这些不同的，所以，就像提供药物可以插入的候选位置，确切地，是的，因为，你知道，我们不知道的一件事是，假设我们有一个完美的药物候选物，对它对 SARS 和 MERS 有效，它对新的韩国二号有效吗？我们不知道，而且有多个方面会影响这种效率，例如，如果结合位点，也就是配体附着的蛋白质部分，如果这个位点发生变异，那么配体可能不再附着到这个部分，你知道，我们的工作和其他生物信息学团队的工作，你知道，基本上是试图了解是否会发生这种情况，或者，而且看起来，对于我们研究过的配体，配体结合位点几乎完好无损，这是非常有希望的，所以，如果我们能稍微放大一下，你对什么感到乐观？所以，所以有三种可能的结局，冠状病毒大流行，一种是，或者药物或疫苗很快被发现，可能先是药物，另一种是，大流行会自行发展，至少是这一波，然后第三种是，事情会变得更糟，朝着某个黑暗的、糟糕的、非常糟糕的方向发展，你看到了吗？让我们专注于前两种，你认为抗病毒药物，你正在做的工作，对我们现在阻止大流行有关吗？还是你希望大流行会自行发展？所以社交距离，比如戴口罩，所有这些我们正在讨论的讨论将是，我们与冠状病毒作斗争的方法，在短期内，还是你认为必须是抗病毒药物？我认为，我认为抗病毒药物将是，我将把它视为，至少是短期解决方案，我看到新闻中越来越多的关于新候选药物在医院使用的案例，我的意思是，这是我们现在拥有的最好的东西，但我们需要它来重新开放经济吗？我的意思是，我们绝对需要它，我无法推测它将如何影响经济的重新开放，因为我们，你知道，我们正深陷大流行之中，而且不仅仅是美国，而且是全球范围内的，你知道，当然，你知道，还有第二波的可能性，正如你所提到的，这就是为什么，你知道，我们需要非常小心，我们需要遵循医生告诉我们的所有预防措施，你担心病毒的变异吗？所以，这当然是一种真实的可能性，现在这种病毒可以变异到什么程度，这是一个悬而未决的问题，我的意思是，我们知道它能够变异，从一个物种跳到另一个物种，并且在人类之间传播，对吧？所以，它会，你知道，所以，让我们想象一下，我们有了新的抗病毒药物，这种病毒最终会产生抗药性吗？我们不知道，我的意思是，这需要研究，这是一个美丽而可怕的过程，一些病毒可能会变异以应对，在你把它放在那里之前，你能解释一下这个过程吗？就像它是如何发生的？这只是进化的方式吗？我会这么说，是的，我的意思是，这是进化机制，这种病毒中没有固定的东西，让它，它只是它生长的方式，实际上，它是它与宿主共同进化的方式，这真是令人惊叹，尤其是考虑到病毒如此简单，进化机制尤其令人惊叹，令人难以置信，它是，我的意思是，它是美丽的，它是美丽的，因为它是进化有效运作的最干净的例子之一，我认为，我的意思是，它的简单性原因之一是因为它不需要存储所有必要的功能，对吧？它实际上可以劫持宿主细胞的大部分必要功能，而且，所以，所以，所以，在我看来，能够做到这一点极大地降低了这台机器的复杂性，尽管，如果你看看，你知道，最近的发现，对吧？所以科学家们发现了像细菌一样大的病毒，这些微型病毒和巨型病毒，实际上，这些发现让科学家们重新考虑了病毒的起源，你知道，以及机制是什么，以及如何，你知道，导致病毒出现的进化机制是什么？顺便说一下，你确实提到了病毒，我认为你提到它们现在是活的，它们不是活的有机体，那么让我问这个问题，你为什么认为它们不是活的有机体？嗯，因为它们，你知道，它们依赖于，病毒的大部分功能都依赖于宿主，那么，让我扮演魔鬼的代言人，让我成为哲学上的魔鬼的代言人，说，虽然人类，我们会说他们是活的，需要我们的宿主星球才能生存，所以你基本上可以把我们认为绝对是活着的每一个生物都拿出来，它总会有一些方面需要它的环境的宿主，所以，这真的是病毒为什么是这样的关键方面吗？因为它似乎非常擅长做我们认为是智能的许多事情，只是依赖性部分？嗯，我的意思是，是的，很难这样回答，我的意思是，我思考病毒的方式是，你知道，为了让它发挥作用，它需要拥有关键的组成部分，关键的工具，而它没有，所以，我的意思是，那就是，你知道，以我的方式，你知道，它不是自主的，我感觉到，那就是我如何区分，你知道，活着的和，你知道，活着的有机体和，你有一些，不，我们有，我的意思是，这只是术语，也许它们没有多大意义，但我们对自主意味着什么有一些感觉，而人类是自主的，你还在流行病学建模，这些东西的模拟方面做了出色的工作，所以，从身体外面，在基于年龄的模拟中，那就是你实际上模拟个体人类，然后病毒从一个人传播到另一个人的地方，那么，从高层次上讲，基于主体的模拟是如何工作的？对，这也是一种，你知道，时机上的讽刺，因为我的意思是，我们过去五年一直在研究这个项目，而在新年前夜，我收到我的一位斐济学生的电子邮件，说，你知道，最后的实验完成了，你知道，三周后，我们得到了钻石公主的故事，我们互相发邮件，说着同样的新闻，说，好的，那么钻石公主是一艘邮轮，对吧？你正在研究什么项目？我的项目，我的意思是，你知道，代号，它始于一群本科生，代号是“邮轮上的僵尸”，他们想，你知道，模拟邮轮上的僵尸末日，你知道，玩了一会儿之后，我们想到了一个事实，你知道，如果你看看邮轮，我的意思是，传染病爆发一直是邮轮经济的最大威胁之一，你知道，所以，也许最，你知道，最常见的病毒是普通冠状病毒，这基本上是你的那种肠胃感冒，你知道，它可能非常具有破坏性，你知道，所以偶尔会有邮轮被取消，它们会被送回原点，所以我们想研究，这与传统的流行病学研究非常不同，因为规模要大得多，我们想在一个封闭的环境中研究这一点，那就是一艘邮轮，它可能是一所学校，它可能是在人们互动的其他地方，比如，这些大型公司，而这个模型的优点是，我们可以实时跟踪，我们可以看到整个演变过程，或者感染者与被感染者之间的整个互动过程，等等，所以，基于主体的系统，确切地说，是多主体系统，是解决这个问题的不错方法，因为我们可以引入邮轮乘客的行为，而我们第一次做的是，你知道，我们引入了病原体，你知道，我们明确地引入了一个病原体主体，这使得我们能够同时模拟宿主方面的行为和病原体方面的行为，突然之间，我们可以拥有一个灵活的模型，允许我们整合关于感染的所有关键参数，例如病毒，你知道，病毒在宿主之间传播的方式，病毒在表面上存活多久，你知道，一个无症状或有症状的宿主会排出多少病毒颗粒，你可以将所有这些编码到这个模式中，只是为了不知道的人，所以基于主体的模拟通常，主体代表一个单独的人，然后有一些图，比如联系图，代表这些人之间的互动，是的，所以我们，所以基本上，你知道，社会主体是，你知道，并行运行的独立程序，我们说我们可以为这些主体提供指令，如何与彼此互动，如何交换信息，在这种情况下交换感染，但在你的情况下，你添加了一个病原体作为主体，我的意思是，这很迷人，这是一种非常简单，就像一种绝妙的方式来浓缩参数，聚合参数，将它们带到病原体，病毒，是的，这实际上很迷人，所以，是的，这是一个，你知道，我们意识到，你知道，通过引入病毒，我们可以开始建模，我的意思是，我们不再局限于非常特定的，你知道，特定病毒的方面，所以我们开始，你知道，诺如病毒，当然还有僵尸，但我们继续建模埃博拉病毒爆发，流感，SARS，因为我觉得我们需要为我们的本科生增加一些兴奋感，所以我们实际上建模了电影《传染病》中的病毒，是的，MeV 一号，你知道，不幸的是，那种病毒，我们试图提取尽可能多的信息，幸运的是，这部电影的科学顾问是哥伦比亚大学的病毒学家伊恩·利普金，他实际上设计了这部电影的病毒，基于 Nipah 病毒，我认为，并加入了一些关于流感样空气传播病毒的想法，你知道，这部电影出人意料地包含了足够多的细节供我们提取和建模，我希望你会发表一篇关于这种病毒如何工作的论文，我们计划发表，如果你能告诉我病毒的起源，我会很高兴，但你现在实际上是一名科学家，从那个角度研究病毒，但病毒的起源，你，你知道，你知道，实际上是第一次，这部电影是我班级家庭课程的第一个作业，他们布置这个作业是因为它也告诉你，你知道，生物信息学是有用的，因为如果我不知道，你看了，你很久以前就看了吗？所以，你知道，大约一周从病毒检测开始，我们看到科学家们正在查看表面蛋白结构的截图，这就是我告诉我的学生，如果你问实验生物学家，他们会告诉你这是不可能的，因为获得这种病毒的晶体结构需要数月甚至数年，如果你问生物信息学家，他们会告诉你为什么不建模呢？是的，但看到这一点非常有趣，而且，如果你做截图，你实际上会看到基因树，进化树，将这种病毒与其他病毒联系起来，所以电影中有很多科学思考，我实际上学到的有趣的一件事是，这种病毒的起源是，有两个动物导致了，你知道，这种病毒的动物源性起源是果蝠和猪，所以，所以，这感觉不像，这绝对感觉就像我们生活在一个模拟中，好吧，也许是一个大的，基于主体的模拟，现在更大规模的，而不是专注于一艘邮轮，更大规模的现在被用来推动一些政策，政客们用它们来说故事和叙事，并试图弄清楚如何前进，而且有如此多的不确定性，但你的基于主体的模拟在预测未来方面有用吗？还是它们主要用于比较不同干预方法的相对比较？我认为两者都有，因为，你知道，在新出现的冠状病毒的情况下，我们基本上了解到，目前的干预方法可能不够有效，我发现一个非常关键但却被忽视的方面，你知道，在过去的流行病中，是症状期对这种病毒的影响，这种病毒不同，因为它有这么长的症状期，突然之间，这创造了一个全新的局面，当试图控制这种病毒时，它进入了感染的动态，是的，我也，我不知道你跟踪得有多紧，但你也认为，从无症状时起，感染率就不同吗？还是病毒不在乎？所以有几项工作，所以一个重要的参数告诉我们，有症状的患者与无症状患者的传染性如何，是看患者随时间排出的病毒颗粒数量，所以，到目前为止，我看到的是研究表明，你知道，在无症状期，患者已经有传染性了，而且患者排出的病毒足以感染，是的，另一个宿主，我认为还有两篇优秀的论文即将发表，但我只是看到，也许是《自然》杂志的一篇论文说，第一周是你症状期或无症状期时，你最具传染性，所以最高水平的，你知道，在 14 天的时期里，他们收集了一批受试者，我认为第一周是最具传染性的，是的，我认为，我的意思是，我正在等待，我正在等待看到，你知道，更多人口的研究，我只是，这有点像我最喜欢的风格之一，又是最近的一篇，科学家们确定眼泪没有传染性，所以，所以，你知道，所以没有通过眼泪排出病毒，他们发现了一个不起眼的湿润的东西，没有传染性，我的意思是，有很多，我个人一直在，我将以某种方式发表一篇关于口罩的论文，关于口罩的有效性一直有很多有趣的辩论，而且有很多工作，而且有很多关于这种病毒是否空气传播的有趣工作，这是一个完全悬而未决的问题，现在它倾向于一个方向，但它是否可以在气溶胶中长距离传播，这是一个完全悬而未决的问题，我的意思是，你有没有，你认为这些东西吗？你跟踪这些东西吗？你专注于它们吗？是的，我的意思是，我，我的意思是，这是我们流行病学研究的一个非常重要的方面，我认为，我的意思是，这是一个非常简单的想法，但我同意那些说口罩在两个方面都有效的人，它不仅保护你免受，你知道，进入的病毒颗粒，它也保护，你知道，它，你知道，让可能具有传染性的人不传播，你知道，当他们无症状时，可能甚至不知道他们被感染了，似乎有证据表明他们没有，外科口罩，当然还有自制口罩，现在是必需的，因为它们有巨大的短缺，它们不能保护你，而它们更能保护他人，这是我们都戴口罩的动力，确切地，因为，我的意思是，你知道，你不知道，你知道，你知道，据我所知，至少有 30% 的无症状病例是完全无症状的，所以你真的不在乎，我的意思是，你没有任何症状，但你仍然会排出病毒，你认为我们都会戴口罩吗？我在杂货店戴了口罩，你就会被盯着看，我的意思是，这就像我们可能已经改变了，因为我认为 CDC 或其他人，我认为 CDC 说过我们应该戴口罩，比如洛杉矶，他们开始这样做了，但你觉得这个国家会很难做到，还是不？我希望不会，我的意思是，你知道，这很有趣，我查看了西班牙流感期间的老照片，你可以看到，你知道，几乎每个人都戴着口罩，除了少数例外，而且它们就像，你知道，那个东西的标志性照片，那是旧金山，一个拒绝让没有戴口罩的人进来的电车，我认为，好吧，你知道，这也与，你知道，我们有多害怕有关，你知道，我们有多认真对待这个问题，你知道，我的看法是，我们应该这样做，因为这非常严重，是的，我从心理学角度来看，我只担心整个，整个大混乱，这是一个心理学实验，口罩会有帮助还是会伤害？你知道，口罩通过去除情感和其他东西来让我们与他人疏远，但同时，口罩也表明我关心你的福祉，所以这是一个非常有趣的权衡，这很有趣，关于疏远，我们不是已经足够疏远了吗？是的，确切地，当我们试图走得更近时，当他们重新开放经济时，那将是一条漫长的重建信任之路，而不是成为巨大的细菌恐惧症患者，让我问一个问题，你有点俄罗斯口音，俄罗斯口音，还是没有俄罗斯口音？你在俄罗斯出生吗？是的，你太好了，我有一个非常浓重的俄罗斯口音，你对俄罗斯最美好的回忆是什么？所以，我先搬到加拿大，然后搬到美国，回到 99 年，那时我 22 岁，所以，你知道，我当时得到的任何俄罗斯口音，你知道，它就伴随我一生，你知道，是的，所以，你知道，苏联解体时，我，你知道，我还是个孩子，但足够大了，能够意识到正在发生变化，你当时想成为一名科学家吗？哦，是的，哦，是的，我的意思是，我的第一个，我的青少年生活的第一个十年，我想成为一名客机飞行员，哇，是的，就像，你知道，我正准备，你知道，去上大学获得学位，但我一直对科学着迷，你知道，所以，不仅仅是数学，当然，数学是我最喜欢的科目之一，你知道，生物学、化学、物理，不知何故，我，你知道，我喜欢这四门学科在一起，所以，所以，所以，基本上，在一段时间后，我想，实际上，当时一个非常流行的科学领域叫做控制论，所以，它不是真正的计算机科学，但它就像，你知道，计算或机器人技术，是的，在这种意义上，我真的很想做这个，但然后，你知道，我，你知道，我意识到，你知道，我最大的热情在于数学，后来，你知道，我在莫斯科国立大学学习时，我也意识到我真的很想应用这些知识，所以我真的很想将我获得的数学知识与现实生活问题结合起来，这可能是你提到的化学和现在的生物学，而且，这让你感到难过吗？也许我错了，但似乎很难在俄罗斯进行合作，进行开放的大科学，从我遥远的计算机科学角度来看，我不知道，我不是，我们可以去俄罗斯的会议，可悲的是，我在俄罗斯没有很多合作者，我不知道有多少人在俄罗斯做很棒的，人工智能方面的工作，这让你难过吗？我错了，看到这一点吗？嗯，我的意思是，我必须告诉你，我很幸运能在俄罗斯拥有生物信息学合作者，我认为俄罗斯的生物信息学非常强大，我们在莫斯科，在莫斯科，在新西伯利亚，在圣彼得堡有很棒的合作者，在喀山，所以，至少，你知道，就我的研究领域而言，那里的人很强，是的，强大的人，很多伟大的想法，非常开放的合作，所以，也许，你知道，这是我的运气，但，你知道，我没有遇到任何合作困难，所以生物信息学，这可能从文本到墨水都很糟糕，这可能是人与人之间的关系，但我就是感觉不到那种温暖和爱，你会谈论法国人工智能领域的开创性人物，法国以多种方式欢迎他，我就是感觉不到来自俄罗斯的爱，我确实，在人类身上，比如普通人，比如朋友，以及很酷的有趣的人，但来自科学界，没有会议，没有大型会议，而且，是的，实际上，你知道，我正在思考，我无法回忆起任何大型人工智能会议在俄罗斯，这对我有影响，我可悲的是没有回到俄罗斯，我应该，但我的问题是，这非常困难，所以我现在必须放弃国籍，我本来可以，我的意思是，我是美国公民，这使得它非常困难，现在是一团糟，对吧？所以我想能够旅行，你知道，合法地，而且，这不是一个明显的过程，他们不会让它变得超级容易，我的意思是，那就是，你知道，我应该很容易去那里旅行，好吧，你知道，希望这些不幸的境遇能够促进远程合作，是的，我认为我们现在正在经历的是，你仍然可以做科学，你知道，在自己的家里，是的，尤其是在，你知道，我当然理解，对于实验科学家来说，这是一个非常具有挑战性的时期，而且，我有很多合作者，你知道，受到影响，但对于计算科学家来说，他们确实在引领远程交流，尽管如此，我还是不得不强迫你亲自交谈，因为有些事情你就是无法通过这样的对话做到，我不知道为什么，但面对面非常需要，所以我真的很感谢你这样做，你有一系列科学摇头娃娃，是的，它们看起来很棒，你最喜欢的摇头娃娃是哪个？以及哪个现实世界的科学家是你最喜欢的？是的，顺便说一句，我试图把它带进来，但它们现在在我办公室里摇晃，它们展示了社交距离，所以它们很好地间隔开来，所以，你知道，这很有趣，我一直在收集这些摇头娃娃，过去十二三年了，而且，有趣的是，它始于两个摇头娃娃，沃森和克里克，有趣的是，我收藏中的最后一个，现在，我最喜欢的，因为我得到它时感觉很好，是罗莎琳德·富兰克林，所以，所以，你知道，当我问，谁是完整的小组？我有沃森、克里克、牛顿、爱因斯坦、玛丽·居里、特斯拉，当然，查尔斯·达尔文，小查尔斯·达尔文和罗莎琳德·富兰克林，我肯定缺少我最喜欢的几个科学家，但，所以，你知道，如果我要为这个收藏添加，那么我当然会添加柯尔莫哥洛夫，只是，那就是，你知道，我一直被他的，你知道，他对科学的奉献精神所吸引，但也被他对教育年轻一代的奉献精神所吸引，所以，这非常鼓舞人心，他是，你知道，他是俄罗斯伟大的，是的，只有，是的，所以，他也，你知道，我上过的高中是以他的名字命名的，他很棒，你知道，所以他创立了这所核心学校，他实际上在那里教书，这是，这是莫斯科，是的，但然后，我的意思是，你知道，我肯定想在我的收藏中看到的其他人会是艾伦·图灵，约翰·冯·诺依曼，是的，你晚了一点，计算机科学家，是的，嗯，我的意思是，他们没有，你知道，我仍然惊叹于他们还没有做出艾伦·图灵，是的，是的，而且，而且我还会添加莱纳斯·鲍林，莱纳斯·鲍林，所以，这是，对我来说，这是最伟大的化学家之一，也是发现蛋白质二级结构的人，他非常接近解决 DNA 结构，你知道，人们争论，但其中一些人非常确定，如果不是因为罗莎琳德·富兰克林的照片 51，沃森和克里克获得了访问权，他将是那个，所以，这是一个有趣的比赛，让我问一个最大、最荒谬的问题，你研究过人体及其防御以及这些敌人，从生物学角度和从税务角度来看，计算机科学家的角度来看，这让你如何看待自己的生活，意义是什么，或者甚至看到作为人类意味着什么？嗯，这当然让我意识到人类生命的脆弱性，如果你想到这个微小的东西可以对整个人类的生命产生如此大的影响，所以，你知道，这是值得欣赏和记住的，你知道，我们是脆弱的，我们必须作为一个社会团结起来，你知道，它也给了我一种希望，那就是我们科学家所做的事情是有用的，我认为没有更好的方式来结束，意味着你今天花了这么多时间谈话，很荣幸，非常感谢，感谢收听与米特拉·科尔金的对话，并感谢我们的赞助商 Cash App，请考虑通过下载 Cash App 并使用代码 lex podcast 来支持该播客，如果你喜欢这个播客，请在 Apple Podcast 上订阅 YouTube，给它五星好评，在 Patreon 上支持它，或者只是在 Twitter 上与我联系，@lexfriedman，现在，让我用爱德华·奥斯本·威尔逊的话来结束，地球上的基因和病毒的多样性，很可能超过了所有其他生命的总和，感谢您的收听，希望下次再见。