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感谢您加入改变世界的“未来科技遇上可持续发展”播客，这是印度首个此类播客。今天，我非常荣幸地邀请到了迈克尔·菲尔博士，他是密歇根州立大学的前教授。他撰写了100多篇关于衰老医学和伦理学的文章，在全球范围内就衰老问题发表演讲，并撰写了多本关于衰老的书籍，包括《逆转人类衰老》、《端粒革命》和《不朽的优势》。他还是学术出版社医学教科书《衰老：衰老如何运作、我们如何逆转衰老以及治愈衰老疾病的前景》的编辑和资深作者。他的学术教科书《细胞、衰老与人类疾病》回顾了端粒生物学和细胞衰老在人类疾病和衰老中的应用。他是《再生研究》杂志的创始编辑，目前是Teite公司的总裁，这是一家专注于阿尔茨海默病生物技术公司，旨在通过端粒疗法治愈潜在的疾病过程，并计划开始FDA赞助的人体试验。我非常非常感谢您抽出宝贵时间参与播客。我想从生物技术开始，因为近年来生物技术领域经历了爆炸式增长，从CRISPR基因编辑到再生医学、个性化医疗再到合成生物学。您认为目前生物技术创新中最有前景的领域是什么？您如何看待这些进步在未来几年对医疗保健的影响？
让我用一秒钟来解释一下，艾迪。你知道，如果回到20年前，你问人们21世纪会发生什么，即使是现在，大多数人也会这么说。他们会谈论计算机、人工智能和大型语言模型等等。我认为这在一定程度上是正确的，但我想，如果我们回顾100年，我们会说21世纪是生物学的世纪。我认为我们将取得一些大多数人从未真正预料到的进展。这让我想起，每当我们回顾历史时，我们都会发现人们认为他们已经解决了所有问题，只剩下最后一些小细节，而他们几乎总是错的。这在200年前就是如此，因为人们认为他们理解医学，例如，但他们肯定不理解。整个微生物革命还没有真正开始，除了在世界各地零散出现。但你知道，在全球范围内，它还没有真正开始。我认为这就是我们现在在衰老和与衰老相关的疾病方面的处境。我认为我们将要做一些历史上从未做过的事情，那就是能够真正改变潜在的衰老过程以及临床上与衰老相关的疾病的结果。而这仅仅是其中的一部分。我的意思是，显然，当你研究基因疗法时，以及我们处理遗传问题、生物学问题、一般医学问题的能力时，有很多明显的途径我们将要追随。但我认为，最大的革命将是我们处理和理解与衰老相关的疾病的能力，包括预防和治愈它们。
是的，我认为博士正处于一个绝佳的时代。是的，我认为人类永远，因为我猜，你知道，当我们试图创造创新或研究时，当我们处于它的边缘时，我们认为我们理解一切。但你知道，我认为世界本身非常复杂，从物理学到生物学，再到人类本身。我的意思是，我们有34亿个碱基对的DNA，以及它们如何相互作用，创造了我们。曾经有一种知识，认为基因创造一切，然后表观遗传组出现了。所以，是的，我认为我们越深入挖掘，我们就越会发现，哦，还有很长的路要走。目前，我们对衰老到底了解多少？衰老生物标志物是衡量我们衰老速度的正确评估吗？
我认为，总的来说，无论我们处理人类经验中的什么，它总是比我们意识到的要复杂得多，衰老也是如此。我认为，总的来说，大多数人几乎不知道衰老是如何真正运作的。他们认为他们知道，他们认为他们知道，但他们并没有真正思考它是如何运作的。这阻碍了任何进展。认为自己理解某事的假设会阻碍理解某事。但就衰老本身而言，我认为我们正在取得进展。我们开始理解它是一个整体的、动态的过程，而不仅仅是熵。至于生物标志物，生物标志物至关重要，但它们无助于你理解过程。让我再解释一下。如果我试图处理COVID，我可以告诉你我需要知道的是病毒载量、体温、T细胞反应，是否有酸痛、头痛和咳嗽困难。所有这些都很重要，但它们并没有解决病毒感染如何工作的基本问题。我认为衰老也是如此。所以，生物标志物和标志物都是衰老的迹象和症状，它们对于衡量正在发生的事情至关重要，但它们并不能告诉你这个过程是如何运作的。
你能详细说明一下这个过程是如何运作的吗？我们目前对衰老了解多少？
了解得很少。至少大多数人是这样。这是一个我在一次关于阿尔茨海默病的会议上非常深刻地意识到的问题，我帮助组织了这次会议。我需要在一天结束时总结整个会议。我说，听着，我不会总结人们说了什么，但让我指出一点。我们对上游风险因素有很多了解，例如遗传风险因素、头部创伤、感染、微生物组，有很多事情我们可以谈论。接触毒素、辐射也会影响你患阿尔茨海默病的风险。我们对下游问题也有很多了解，例如β淀米loid和tau缠结。我们可以继续列举我们看到的事情，以及认知测试、靶向PET扫描、MRI扫描，我们知道会发生的事情。我们不知道的是，你如何从一个走到另一个。例如，我们知道，如果你有两个载脂蛋白E4等位基因，你患阿尔茨海默病的风险（包括早发型和进展速度）都会增加，但为什么呢？我们知道头部创伤会增加患阿尔茨海默病的风险，但具体原因是什么？我们知道感染等等。问题是中间发生了什么？黑箱里有什么？这对于衰老来说是普遍的。我们可以用同样的方式谈论心血管疾病。你知道，我们可以列出几十个增加你心脏病发作风险的因素，但它们为什么会这样做呢？我们有一种模糊的想法，我们知道，但我们真的不知道。我们并不非常了解这个过程。我认为这是我们进步的主要障碍，就是理解存在一个过程，它不是偶然发生的，而是发生了复杂的事情，我们需要理解它。一旦我们做到了这一点，而不是攻击上游风险因素，例如饮食中的胆固醇，或者阿尔茨海默病的头部损伤的可能性，或者心血管疾病的心脏病发作，或者神经退行性疾病的阿尔茨海默病，我们就开始看到我们可以攻击一个更有效的干预点。对我来说，这是关键问题，不仅是如何运作，而且是临床上和经济上最佳的干预点。我们如何廉价、有效地、安全地治愈和预防这些疾病？
是的，所以博士，你认为，你知道，因为你谈到了人工智能。人工智能做得很好的一件事是，它吸收了大量数据，并从中解读出非常有用的东西。你知道，生物信息学，就像我们说的，34亿个碱基对的DNA。你认为人工智能会在帮助我们更好地理解衰老方面发挥作用吗？
快速回答是，不。在较小的程度上是，是的，但这也取决于你的假设。所以，让我带你回到200年前。200年前，美国第一任总统乔治·华盛顿死于一种可能是链球菌感染，我们永远不会知道，大约在两天内。但他接受了灌肠和放血治疗。现在，如果我能把人工智能、基因测序、精准医疗以及许多其他东西，以及纳米计算机、量子计算和海量数据分析带回200年前，他的医生也不会取得任何进展，因为他们一开始就基于一些关于正在发生的事情的假设，而他们所做的只是提出更好的放血和更好的灌肠。问题在于洞察力以及他们对基本问题的缺乏理解。所以，我不认为人工智能可以回过头来说，“啊，微生物学。”是人类需要退一步说，“等等，这里发生了什么？”我现在说得很谨慎，因为最近《自然》杂志上发表了一项研究，研究了这个问题，实际上是预印本，它在《自然》杂志上进行了讨论。但问题是，人工智能能否有创造力？在某种程度上，可能可以，但到什么程度？它如何发展？我认为人工智能无法退一步理解衰老的整个过程，因为例如，我们倾向于问错误的问题。我们从衰老只是熵现象的假设开始，它只是磨损。人们会变老，他们会生锈，你还能期望什么呢？不退一步，试图理解真正发生的事情。所以，我们与人工智能的问题不在于人工智能没有用，而在于我们不擅长问正确的问题，因为我们做出了无效的假设。
博士，正确的问题是什么？你投资这个领域已经很久了。如果你能详细说明你正在做的研究工作，那就太好了。
大多数人，再次，不加思考地，这在全世界的衰老界也是如此，倾向于认为衰老就是磨损。如果你稍微深入一点，我会谈论熵和熵定律，这开始是可以的，因为显然会发生熵。但问题是，为什么熵在某些情况下发生而在另一些情况下不发生？这是一个更复杂的例子。你知道，你身体里的每一个细胞，你会说，都有几十年的历史，除了你从母亲那里得到它，她从她母亲那里得到它，她从她母亲那里得到它，这条细胞线有大约40亿年的未间断的起源。所以问题是，为什么你继承了非衰老的细胞，但却在几十年内，你身体里的每一个体细胞都显示出变化？现在，有些人会说，是线粒体，但同样的问题也发生了。你知道，你从母亲那里得到的线粒体，她从她母亲那里得到的，这些可以追溯到不到20亿年前。你并没有继承衰老的缺陷线粒体，你继承了完全足够的线粒体。但如果我现在看你的线粒体，它们显示出的变化显然与熵变、衰老变化，随便你怎么说是一致的。所以问题不仅仅是熵或磨损在衰老中起作用，问题是为什么它在某些情况下发生得比其他情况多得多？或者换个角度看，为什么有些动物比其他动物衰老得快？为什么有些植物比其他植物衰老得快？所以你不能简单地挥挥手说衰老就是磨损，而不解释为什么它在某些情况下发生而在另一些情况下不发生，在某些情况下发生得更快。它是熵与维护。所以问题不仅仅是熵是否起作用，而是维护发生了什么？为什么它在20亿年、40亿年的回顾中都运作良好，但显然，对你和我来说，它在几十年内就失效了？这些都是有答案的问题，但你需要问这些问题。如果你只是假设它是磨损，你就已经剥夺了自己对衰老如何运作的任何理解。
所以你投资了端粒研究。你认为端粒生物学领域对我们理解衰老过程有何贡献？
我认为它在历史上发挥了重要作用，而且仍然发挥着核心作用。但我不希望任何人过度夸大它。对我来说，问题不是，正如我所说的，免疫系统、线粒体、DNA修复、端粒或表观遗传学是否起作用。问题是，一旦你理解了这一点，最有效的干预点在哪里？我的意思是，我过去常常对我的住院医生和医学生说，问题不是病人有什么病，问题是我们能做什么？你知道，病人来不是因为他们想知道名字，他们想知道你是否能让他们好起来。你能改善我的生活吗？我认为这里也是一样。所以问题是，我们可以在哪里进行有效的干预？我认为端粒和端粒生物学在其中发挥着核心作用，因为它们可能是，数据支持这一点，如果不是最佳的干预点，也接近于此。这几乎是一个世纪前就开始了，我们开始理解基因和端粒是如何工作的，尤其是在90年代，我们了解到，在1998年，如果你真的重置端粒，你可以重置人类细胞的衰老。我们已经这样做了，而且我们已经用组织这样做了。现在，24年前，问题是我们能否在生物体上这样做？答案是，我们很可能在技术限制内可以做到。是的。有人在尝试这种方法吗？你的实验室在尝试这样做吗？
你知道，大多数这样做的人都有实验室。我没有。我们完全致力于将其提交FDA人体试验。所以对我们来说，这不是一个实验室问题或学术问题，而是一个临床问题。但我想到 Ronda Pino 的实验室，她最初在哈佛，现在在德克萨斯州。我想到了 Maria Blasco 的实验室，她在马德里，是 CIO 的主任。他们实际上已经尝试过，例如用小鼠进行实验，数据支持你可以做到这一点。问题是我们能做到多有效，多安全？我们将拭目以待。
将这种衰老研究从动物模型，比如这些小鼠模型，转化为人类应用，有哪些挑战？
我们过去在阿尔茨海默病研究中常说，而且大部分是真的，所有东西在小鼠身上都有效，在人类身上都无效。但这并不意味着大多数东西在小鼠身上也无效，但确实如此，从在小鼠身上有效的东西到在人类身上有效的东西非常困难。但很多时候，问题是我们处理的机制并不是真正共享的。例如，你知道，如果我看着你或我的大脑，当我们开始患阿尔茨海默病时，我们看到这些β淀米loid斑块。在大多数其他物种中，比如小鼠，你不会看到同样的东西。狗在某种程度上可以看到，但它因物种而异。所以，问题是，有些机制只部分共享。例如，淀米loid代谢的通路在所有物种中并不相同。所以，如果你试图将小鼠身上的β淀米loid研究转化为人类，你会发现障碍。另一方面，有些东西是普遍共享的，不仅在哺乳动物之间，而且在脊椎动物之间，以及几乎所有物种之间。例如，你知道，由于端粒缩短而发生的表观遗传变化并不是普遍的，但非常接近普遍的，当然在人类和小鼠之间是普遍的。你知道，缩短的速度不同，端粒的长度也不同，但结果，表观遗传转移发生的方式是普遍的。所以，我想说的是，我们对阿尔茨海默病的研究，例如在动物模型上的研究，并不容易转化。然而，如果你研究端粒生物学，它转化起来相当容易，不完美，但非常接近。
是的，博士，你也参与了Teite公司。你认为你能分享一些你在Teite公司所做的工作吗？
我们在Teite公司所做的是试图将其提交FDA人体试验。我们的初步主要战略目标将是阿尔茨海默病，原因有很多。这是一种致命疾病，尽管全球有1500项干预试验注册，但实际上没有根本性的治愈方法，更不用说LMI和Anakin了。它们不会逆转淀米loid并阻止疾病。所以，这是一种急需答案的疾病。例如，对于皱纹、骨质疏松症或骨关节炎，情况就不那么严重了，因为我们有选择，而且它们往往不是致命的。所以我们选择了一种致命且没有真正选择的疾病作为目标。这在某些方面使我们更容易，尽管阿尔茨海默病在某些方面被认为是公司的坟墓，因为失败率很高。我们认为这是因为他们，引用印第安纳·琼斯的话来说，是因为他们挖错了地方。如果你挖错了地方，无论你挖得多努力，挖得多深，那都是错误的地方。我认为我们挖对了地方。
Teite公司是最好的。你的工作涉及神经退行性疾病和心血管疾病。你认为这些不同的衰老表现中是否存在共同的机制？
是的，在所有情况下，当我们观察所涉及的细胞时，例如大脑，如果我们观察神经元、小胶质细胞、树突，你会看到与细胞衰老、细胞衰老一致的变化。如果我们观察心血管疾病，如果你观察血管内皮细胞和亚内皮细胞，你会看到与衰老一致的相同类型的变化，即与表观遗传模式变化、线粒体回收方式变化、DNA修复发生方式变化一致的衰老变化。所以问题是，我们能否使用相同的方法，即逆转细胞衰老，逆转细胞衰老，在这些模型中？答案似乎是，我们很可能可以。同样，这是基于人类细胞研究，我们将看看我们是否能将其推向临床试验。
你写了一篇题为“衰老相关神经退行性的统一模型”的文章。你能总结一下这个模型的要点吗？以及它如何可能带来新的干预措施？
我被要求写那篇论文，是因为我在华盛顿组织的那次会议。正如我所说的，我们需要一个解释如何从风险因素到结果的模型。之后有人问我是否有这样的模型，我说有。我看不出有任何理由将我的模型强加给别人，但我们需要一个模型。结果，问我这个问题的人是《阿尔茨海默病与痴呆症》杂志的主编，他问我是否愿意写下那个模型。我写了。他提出了我认为的10个关键问题，关于我们需要做什么才能解决阿尔茨海默病。所以我根据我的模型解决了这10个关键问题。正如我所说的，我的模型是将上游风险因素和下游结果联系起来，并说明我们如何以一种有意义的方式从一个走到另一个。这是一个与所有临床和研究数据一致的模型。它具有预测有效性，也就是说，它提前预测了aducanumab和lukenimub研究的结果。而且，我认为更重要的是，它不仅提供了一个新颖的干预点，而且鉴于我们目前拥有的基因疗法等工具，这是一个临床上可行的干预点。
博士，你也和早衰症患者一起工作过。这项研究或工作为你提供了哪些见解，有助于你的衰老研究？
在我们继续讨论早衰症之前，让我回顾一下。你知道，当我还在医学院的时候，我被衰老过程迷住了，我发现大多数人说“它就是会发生在我身上，这是天意”，这通常意味着人们没有足够努力地去思考，因为正如我所说的，事情总是比你想象的要复杂。但我注意到，当我回顾关于衰老、与衰老相关的疾病以及早衰症的文献时，我发现有很多看似死胡同，或者至少是与其他死胡同无关的死胡同。所以早衰症很有趣，线粒体功能障碍也很有趣，这只是两个例子。但它们是如何关联的？我开始采用那个古老的类比，“盲人和大象”，你发现我们知道一些关于耳朵，一些关于尾巴，一些关于鼻子，一些关于腿，但大象在哪里？对我来说，早衰症很有趣，因为它，你知道，正如你所知，这些孩子看起来像老人，而且他们的端粒很短。顺便说一句，他们倾向于死于心血管疾病。平均死亡年龄约为12.7岁，他们压倒性地死于中风、心脏病发作。他们往往没有头发，皮肤愈合不好，很薄。他们有很多我们看到的衰老特征。问题是，这教会了我们什么吗？是的，也可能不是。我的意思是，显然，在某些方面它有所不同，因为他们衰老的速度大约是你我的六倍，这取决于你怎么看。但这是衰老，还是正如我所说的，一个死胡同？我认为这是一个非常有用的，非常有用的见解，因为它表明，即使在人类背景下，衰老也可能是遗传的，但遗传联系是什么呢？它可能是一种普遍现象，但为什么在这些孩子身上会更快呢？例如，如果你看看这些早衰症孩子，你会发现他们确实有一个异常基因，但那又怎样呢？那个基因与衰老有什么关系呢？我想很多人对此并不清楚。当你试图仅仅处理那个基因的结果时，它并没有帮助。所以，正如我所说的，事情总是比你最初认为的要复杂得多。然而，我认为早衰症孩子的见解对我们来说是极其有益的，如果我们仔细看看它们，并试图理解它们的含义。
是的，所以，我认为，你知道，我的意思是，像你这样的研究人员和科学家，长期以来一直在试图弄清楚这种承诺，也许可能治愈或逆转衰老。你有没有什么时间表之类的东西？你认为什么时候可能实现？你认为哪种方法可能让我们朝着逆转衰老的方向发展？
我认为目前最好的方法是延长端粒。为此，我可以轻松想到三种或四种不同的选择。我们将不得不看看哪种最有效。你知道，最大的障碍是观念，人们不理解你到底想做什么。例如，大多数人认为你不能逆转衰老。他们认为你可以替换某些细胞或替换某些器官。这里的例子是使用衰老细胞清除剂。是的，这种方法是清除衰老细胞，但这只会加速剩余细胞的衰老，它们试图弥补你移除的细胞。所以，同样，他们从你不能逆转衰老的假设开始。他们只是说，让我们移除衰老细胞。这就好比说，“我不能修复你的膝盖，但我可以用钢和塑料做的东西来替换它。”谢谢，但我的膝盖呢？所以，我认为我们可以做到这一点，但最大的障碍是概念上的。之后，障碍变成了经济上的，也就是说，找到愿意投资并将其推向测试的人。在那之后，仍然存在技术问题。你知道，即使在基因疗法中，也有很多未知、不确定性和风险。所以，这很困难。我认为在接下来的三年里，我们将取得我们需要的进步，以证明我们可以做到这一点。但仍然存在需要克服的障碍。
博士，除了等待地质科学家努力寻找一种可能需要数年甚至数十年才能实现的干预措施之外，还有一些人已经看到了结果，比如通过生活方式的改变，如运动和间歇性禁食。还有一些药物被重新利用，如二甲双胍和雷帕霉素。你遵循某种养生法吗？你有什么建议可以给50岁以上的人，让他们可能利用这些干预措施吗？
我认为我们很多人都知道那些不那么吸引人的常规建议，那就是运动、健康的饮食、避免压力等等。虽然这些事情可能会减缓衰老过程，但它们并不能阻止它，当然也不能逆转它。我认为我们可以做得更好。所以我完全支持人们注意饮食、坚持运动，一遍又一遍地，这是标准的建议，就像你奶奶可能给你的建议一样，当然任何医生可能都会给你同样的建议。实际上，他们会根据他们推荐的饮食和运动而有所不同。但是，所有这些建议都不能逆转衰老，也不能阻止衰老，它们只会减缓衰老。我支持这一点。这让我想起，大约在1952年左右，有一场声势浩大的运动，提倡健康饮食来预防脊髓灰质炎。事实上，当时在美国有一本畅销书。它并没有预防脊髓灰质炎。它可能降低了你患脊髓灰质炎的风险，或者改变了你对脊髓灰质炎的免疫反应，但它肯定没有预防它。你需要的是疫苗，非常有效。我认为这就是我们现在在衰老方面的处境。你可以谈论蓝色区域，你可以谈论饮食，当然，这类事情每天都会出现在我的案头。但那些并不能阻止衰老，也不能逆转衰老。所以我支持它们，我推荐它们，但那不是答案，那只是权宜之计。
你写过关于衰老研究的伦理影响的文章。你认为随着我们在这一领域取得进展，最紧迫的伦理考量是什么？
从我的角度来看，伦理问题的一部分是，我认为几乎每个人，如果我有一个孩子死于胃肠炎，我认为每个人都会有同情心。这对于老年人来说就不那么真实了，因为我们都年轻过，但有些人不认为我们会活到患上阿尔茨海默病、心脏病的那一天，但我们现在通常都会。但这种伦理问题困扰着我，因为你确实看到有人说，“在我们变老之前，我们永远不应该逆转衰老。”正如我过去常说的，“我们永远不应该干预。”人们谈论干预上帝的旨意。我们一直在这样做。如果我试图拯救一个骑自行车受伤的四岁孩子，如果我有一个患有癌症的41岁女性，当然，我们会试图干预上帝的旨意，因为我们有同情心。这不是扮演上帝的问题，而是做人的问题。今天，我认为每个部分都得到了极大的增强，医疗保健也增加了这么多层次。如果我们没有这些设施，我们就不会有器官移植，你知道，这可以为我们的生命增加更多年。但是的，我认为有一部分人仍然在不断地推动，“好吧，这是不对的，那是不对的。”但是的，我认为我们人类，我的意思是，特别是像你这样的研究人员和科学家，我认为我们不断地突破界限，而且，我的意思是，一次取得一点进展。我相信世界也可能最终认识到，从长远来看，它的好处是什么。
你如何看待衰老医学领域在未来十年内的发展？
如果我回顾历史上对人类健康影响最大的事情，那不是技术进步。不是第四代无细胞出生，不是机器人手术，不是心脏移植。而是一个概念上的进步，那就是微生物理论。例如，在分娩前洗手的想法，比我能想到的任何事情都更能降低孕产妇和新生儿的死亡率。它对免疫接种、抗生素以及现在即将出现的噬菌体等产生了广泛影响。你知道，我们以前从未真正考虑过这些事情。所以，我认为对人类福祉影响最大的因素是一个概念上的，而不是技术上的。我认为现在也将发生同样的事情。历史上影响最大的事情是微生物理论。我认为我们将至少产生同样的影响，不是对微生物疾病，而是对与衰老相关的疾病，以一种前所未有的方式，因为我们现在所做的一切都不能真正影响与衰老相关的疾病。我们只是敷衍了事，我们更换膝盖，我们服用他汀类药物，我们做很多事情，但这并没有改变衰老过程。然而，衰老过程是可塑的，它是可变的，是可以处理的。我认为衰老是世界上最大的问题。它给整个医疗保健行业和经济带来了压力。所以，我们祝你一切顺利。你有什么宏伟的目标想与听众分享吗？
不，但我想指出，关于什么是最大的问题，你知道，这可能是我们足够幸运能够活到老，世界上很多人却不能。而且有一些地方，我能想到中东地区，他们关心的不是衰老，而是如何度过没有暴力的一天。我不是要特别针对任何人，我只是想指出，世界上充满了许多令人不快的事情，而衰老仅仅是其中之一。
博士，感谢您抽出宝贵时间参与播客。我希望您采用的端粒延长方法能够奏效，并且我们能够获得干预措施，不仅是针对阿尔茨海默病，您正在进行FDA试验，而且可能真正实现年龄逆转。祝您和您的团队一切顺利。我的听众们，如果您喜欢，请点击订阅按钮。下次再见，各位，再见。谢谢。