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Patologia cellulare. Con questo video cominci una nuova serie, quella appunto di patologia. E in questo primo blocco di lezioni ci concentreremo sui fenomeni di adattamento cellulare, danno cellulare e morte cellulare. Cominceremo proprio dall'adattamento, un processo tanto importante nella vita delle cellule. Ma prima di parlare nello specifico dei fenomeni di adattamento, dobbiamo fare un piccolo ripasso riguardo alle principali vie di segnalazione cellulare. In questo video, quindi, daremo un'occhiata a quali sono i recettori più comuni nel mondo biologico, senza scendere troppo nel dettaglio riguardo alle loro vie di trasduzione, che saranno approfondite in seguito, recettore per recettore.
Cominciamo con uno schema generico di cosa significhi adattamento cellulare. Si tratta di un fenomeno per cui una cellula, in risposta a uno stimolo dannoso, cambia alcune delle sue caratteristiche per resistervi meglio. L'adattamento cellulare è un fenomeno completamente reversibile, ovviamente, se si elimina lo stimolo dannoso.
Un fenomeno più grave dell'adattamento è il danno cellulare, che si realizza quando l'adattamento non basta più a contenere il danno e che per questo porta la cellula a perdere parte della sua integrità. Il danno cellulare può essere reversibile, significa che eliminando lo stimolo dannoso è possibile che la cellula torni al suo stato base. Ovviamente, è possibile che da un fenomeno di adattamento si passi direttamente a un quadro di danno cellulare, perché è possibile che un adattamento preesistente non basti più a compensare il danno che aumenta. Allo stesso modo, questo fenomeno è reversibile.
Infine, in caso di danno cellulare irreversibile, si innesca il processo di morte cellulare, processo che può essere molto ordinato o molto caotico, come vedremo. Il fenomeno della morte cellulare non è reversibile, ovviamente, e va ricordato che da un danno di tipo reversibile si può passare a un danno irreversibile e quindi alla morte cellulare. Questo schema riassume in poche parole tutto lo sviluppo delle prossime lezioni, che riguarderanno appunto i tre fenomeni. Ma cominciamo, quindi, con l'argomento di oggi: la biosegnalazione.
Ogni cellula, sulla sua superficie, espone dei recettori che le permettono di comunicare con l'esterno. Questa comunicazione avviene attraverso delle molecole dette ligandi, che, interagendo con i recettori, inducono una scarica di trasduzione. Questo modello molto semplice va declinato in base ai vari tipi di recettori, poiché ogni recettore avrà il suo ligando e, ovviamente, la sua via di trasduzione, anche se, come vedremo, le vie di trasduzione possono intersecarsi tra loro.
I primi recettori che andiamo a trattare sono quelli ad attività tirosin chinasica intrinseca. Si tratta di recettori molto diffusi nel corpo umano. Questi recettori presentano una subunità esterna alfa e una coda citoplasmatica con delle caratteristiche molto particolari. Infatti, è capace di fosforilare. Questi recettori sono incompleti da soli, hanno bisogno di dimerizzazione del segnale. Quando un recettore ad attività tirosin chinasica intrinseca lega il suo ligando, non avviene immediatamente la trasduzione, ma succede che un altro recettore identico va a cercare il primo. I due, dimerizzazione indotta dalle del ligando, fanno avvicinare le subunità beta citoplasmatiche, che hanno attività tirosin chinasica e che quindi si fosforilano a vicenda. A questo punto, le subunità beta fosforil vengono riconosciute da proteine adattatrici, che sono presenti nel citoplasma e che porteranno a valle la scarica del recettore. Questi fenomeni li vedremo nel dettaglio ogni qualvolta incontreremo un recettore di questo tipo. Come vedremo, i ligandi di questo tipo di recettore sono soprattutto fattori di crescita, quindi questi recettori avranno un ruolo importante nella crescita cellulare e, di conseguenza, anche nello sviluppo dei tumori.
Una via intrinsecamente connessa ai recettori ad attività tirosin chinasica intrinseca è, senza dubbio, quella della fosfatidilinositolo tre chinasi, un enzima che può legarsi al recettore ad attività tirosin chinasica intrinseca attraverso un adattatore molecolare e, una volta che vi si è legato, comincia la sua attività enzimatica andando a fosforilare il fosfatidilinositolo, che è, appunto, un fosfolipide di membrana, il fosfatidilinositolo tre fosfato. A questo punto, si muoverà nella membrana e andrà a cercare altre proteine per continuare la via di trasduzione. Una delle proteine più conosciute che interagisce con questo secondo messaggero è, senza dubbio, Akt, conosciuta anche come protein chinasi B, che media degli effetti di sopravvivenza cellulare.
Come vedremo, i recettori ad attività tirosin chinasica estrinseca sono fondamentalmente diversi dai precedenti. Questi recettori, infatti, non sono capaci di autofosforilarsi quando legano il ligando, ma vanno incontro a un cambio conformazionale tale da richiamare una chinasi che li fosforilerà. Quindi, l'attività tirosin chinasica in questi recettori non è intrinseca, ma estrinseca, perché viene da chinasi esterne che normalmente non si legherebbe al recettore. Tra le chinasi estrinseche più famose c'è, senza dubbio, JAK, nomignolo che era stato affibiato come "Just Another Kinase" nel momento in cui questi recettori erano stati scoperti, si pensava che fosse, appunto, solo un'altra chinasi. Quando invece si scoprì che JAK era fondamentale per la trasduzione di questi recettori, si affibiato "Janus Associated Kinase", chinasi associate di tipo Giano, per citare, appunto, il dio greco-romano Giano bifronte, il quale aveva due facce, esattamente come questa chinasi che, da un lato, interagisce col recettore, dall'altro sporge nel citoplasma. Le Janus associated kinase fosforilano, appunto, il recettore che non ha attività tirosin chinasica intrinseca, e questa fosforilazione permette l'interazione con un fattore di trascrizione chiamato STAT, acronimo che sta per Signal Transducer and Activator of Transcription, proprio perché il ruolo di STAT sarà quello di attivarsi a seguito del legame col fosfato e traslocare nel nucleo, dove indurrà la trascrizione di determinati geni. I ligandi di questi recettori tipicamente sono le citochine, che vengono secrete dal sistema immunitario per comunicare. Ovviamente, come vedremo, non si tratterà solo di questi ligandi.
Tra i recettori più rappresentati nel corpo umano ci sono, senza dubbio, quelli accoppiati a proteina G. I recettori accoppiati a proteina G hanno una struttura complessa, presentano sette domini transmembrana, cioè passano attraverso la membrana per sette volte. Questi sette domini possono formare in diverso modo il sito di legame. Infatti, può essere, come abbiamo rappresentato qui, cioè la coda esterna dell'ultimo segmento transmembrana forma il sito di legame. Altre volte, tutti e sette i segmenti si mettono insieme per formare il sito di legame. Altre volte, il sito di legame può essere formato solo da due o da tre delle eliche transmembrana. Fatto sta che tutti i recettori accoppiati a proteina G presentano questi sette domini transmembrana e l'ultimo dominio di solito presenta un'ansa attraverso la quale si lega ad una proteina G.
Le proteine G sono strutture eterotrimeriche: alfa, beta e gamma, che qui è nascosta. La subunità alfa possiede la capacità di scambiare il GDP con il GTP. Parliamo esattamente di guanosina difosfato e guanosina trifosfato, nucleotide che svolge un'azione fondamentale nel regolare questi recettori e la proteina G, che sarà responsabile della trasduzione di questo segnale. Quando il dominio extracellulare lega il ligando, il cambio conformazionale del recettore induce uno scambio da parte della subunità alfa tra GDP e GTP. In seguito a questo scambio, la subunità alfa legata al GTP si staccherà dall'ansa che la tiene legata al recettore e si muoverà lungo la membrana attraverso la sua ancora lipidica, cercando di continuare il segnale. La stessa cosa farà la subunità beta unita alla subunità gamma. Esisteranno diversi tipi di subunità alfa, come vedremo, in base alle loro azioni.
La subunità alfa può andare a cercare un adenilato ciclasi, un enzima capace di trasformare l'ATP in AMP ciclico. L'AMP ciclico verrà poi rilasciato ed è un importantissimo secondo messaggero, capace di attivare numerose proteine, come, ad esempio, la protein chinasi A. Come ho già detto prima, esistono diversi tipi di subunità alfa: alcune sono capaci di attivare l'adenilato ciclasi, altre invece svolgono un'azione diametralmente opposta. Ogni volta che analizzeremo un recettore accoppiato a proteina G, parleremo delle capacità della sua subunità alfa.
Un'altra via che può essere stimolata, senza dubbio, da parte dei recettori accoppiati a proteina G è quella della protein chinasi C. La via della protein chinasi C è, senza dubbio, più complessa e molto più polimorfa. In questa via, la subunità alfa va a interagire con un enzima chiamato fosfolipasi C. In realtà, anche la subunità beta gamma può mediare questo stesso effetto, poiché esisteranno diversi tipi di fosfolipasi C. Nello specifico, le fosfolipasi C di tipo beta sono capaci di interagire sia con le subunità alfa dei recettori accoppiati a proteina G, sia con le subunità beta gamma. L'interazione con la fosfolipasi C, quando è di tipo attivatorio, ne avvia l'azione enzimatica. Come dice il nome stesso, ha un'azione sul taglio dei fosfolipidi. Vedremo più nello specifico, più avanti, in che modo la fosfolipasi C è capace di tagliare, soprattutto, un certo tipo di fosfolipide: il fosfatidilinositolo, che abbiamo già incontrato prima, ma in un'altra via. Il fosfatidilinositolo viene separato. La testa, o inositolo trifosfato, andrà in una direzione, le code, che invece rappresentano il diacilglicerolo, andranno in un'altra. La testa, o inositolo trifosfato, raggiungerà il reticolo endoplasmatico liscio, dove legherà un recettore di tipo canale e permetterà la fuoriuscita di calcio, che verrà rilasciato nel citoplasma. L'aumento del calcio citoplasmatico, come vedremo tra qualche lezione, ha numerosissimi effetti. Parallelamente, il diacilglicerolo, cioè le gambe del fosfolipide, raggiungono un altro enzima che è semi-ancorato alla membrana, la protein chinasi C, che media numerosissimi effetti, che vanno dai cambi metabolici alla sopravvivenza cellulare. La protein chinasi C, legando il diacilglicerolo, si attiva parzialmente. La sua attività può essere aumentata di diverse volte qualora vi si leghi anche il calcio, indicando come la divergenza di questa via possa riconvergere.
Punto. Abbiamo poi delle classi di recettori meno conosciute. Tra queste, senza dubbio, i recettori ad attività guanilil ciclasi intrinseca. Si tratta di recettori che sono capaci di convertire il GTP in GMP, ed è un'attività intrinseca, cioè all'interno dello stesso recettore avviene questa conversione. Sono pochi i ligandi conosciuti per questi recettori, poiché, come ho detto, non sono molto diffusi. Il peptide natriuretico atriale è un ligando di questi recettori. Allo stesso modo, la guanilina e l'endotelina. Anche l'ossido nitrico possiede un recettore di questo tipo, che però è completamente citoplasmatico, poiché l'ossido nitrico diffonde facilmente attraverso le membrane. Questi recettori, quindi, ciclizzeranno, avrà numerosi effetti, sarà un secondo messaggero, esattamente come l'AMP ciclico.
In ultimo, un recettore estremamente importante nell'ambito della patologia cellulare è il recettore trimerico della famiglia del TNF. Un recettore che, di base, è composto da tre subunità identiche ma separate tra loro. Subunità che presentano un sito extracellulare di legame, una porzione intramembranosa che presenta un cosiddetto dominio di morte, poiché potrà indurre numerosi effetti, tra cui la morte cellulare. Questo recettore non funziona autonomamente. Ogni subunità non è capace di trasdurre. Tuttavia, il suo ligando è trimerico, per questa ragione, per legarlo, le tre subunità dovranno avvicinarsi e, quando si avvicinano, sono capaci di trasdurre attraverso molecole adattatrici, che potranno indurre effetti numerosissimi, come, per esempio, l'infiammazione nel caso del TNF alfa, che è, appunto, il ligando principale di questa famiglia, oppure la morte cellulare attraverso un altro ligando, come può essere il Fas ligando. Ma vedremo che questa famiglia contiene decine di recettori, quindi gli effetti saranno davvero molteplici.
La prima lezione si conclude qui. Nel prossimo video, entreremo nel dettaglio dell'adattamento cellulare, parlando di due forme molto simili, ma al contempo molto diverse: l'ipertrofia e l'iperplasia.