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Múltiple mieloma: la principal neoplasia de células plasmáticas, al ser las células terminalmente diferenciadas, su proliferación se observa a nivel de la médula ósea y se disemina a otros órganos. Una de las características es que secretan una proteína o una inmunoglobulina monoclonal en la mayoría de los casos; en un 3% de los casos es no secretora. La inmunoglobulina puede ser completa o solamente cadenas livianas. Tiene mayor frecuencia en los países subdesarrollados, es más frecuente en los individuos de raza negra, en hombres y en alrededor de los 70 años de edad. Su etiología es desconocida, pero se ha asociado a exposición ambiental y ocupacional; por ejemplo, las radiaciones se han observado en aquellos individuos que han sobrevivido a las bombas de Hiroshima-Nagasaki, que han tenido más múltiples mielomas más tardíamente en la vida; pesticidas, solventes, gente que trabaja con pintura de cabello, benceno y derivados del petróleo. Pero además hay factores genéticos que se observan en una asociación familiar de primer grado.
Dentro de las alteraciones genéticas que se asocian al mieloma múltiple hay defectos cromosómicos y alteraciones genéticas. Los defectos cromosómicos se asocian a la desregulación de los genes de la ciclina D1 y D3, y estas alteraciones se observan tanto en traslocaciones, como por ejemplo la del gen de la ciclina con la cadena pesada de la inmunoglobulina (traslocación 11;14) y otras locaciones asociadas al gen, y también la translocación 8;14. La presencia de estas traslocaciones habla de mayor progresión o posibilidades de progresión del mieloma y que es refractario al tratamiento. Se pueden ver amplificaciones del gen de la ciclina, pérdidas o ganancias de los brazos del cromosoma 1 y trisomías; ninguna de ellas son marcadores específicos.
Dentro de las alteraciones epigenéticas, podemos observar metilación del DNA, metilación y acetilación de las histonas y la presencia de microRNAs. Una vez producidas las células del mieloma, necesitan del microambiente de la médula ósea que lo ayuda a su supervivencia; por ejemplo, las células del endotelio secretan ciclofilina y el ligando de CXCL14, que promueven la migración de las células plasmáticas para instalarse en la médula ósea. El aumento de la secreción del ligando del RANK y la disminución de la secreción de OPG estimulan a los osteoclastos, que generan la lisis del hueso. Los osteoclastos, que sabemos que tienen origen macrofágico, también secretan interleucina 6, lo que estimula el crecimiento de estas células del mieloma. A nivel del estroma también se secretan diversas sustancias, por ejemplo, el factor de crecimiento vascular, que aumenta la densidad de la microvasculatura, aumentando la cantidad de oxígeno en la zona, y a mayor cantidad y densidad microvascular, es peor el pronóstico. Por otro lado, el estroma también secreta exosomas, que son vesículas que contienen proteínas, lípidos y microRNAs, y pasan a la célula del mieloma y pueden generar resistencia a las drogas.
En cuanto a la morfología que observamos en el mieloma múltiple, básicamente hay dos órganos que se afectan mayormente: el hueso y el riñón. Lo que respecta a la afectación ósea, ya hablamos que había osteolisis por el estímulo de los osteoclastos, la inhibición de los osteoblastos. Esta osteolisis, por un lado, genera fracturas patológicas y, por otro lado, hipercalcemia. A nivel renal, se daña de distintas maneras: la presencia de las proteínas en los túbulos colectores; digamos, cuando se secretan cadenas livianas, generan tapones proteicos. Esas proteínas de Bence Jones, inmunoglobulinas, proteínas de Tamm-Horsfall y albúmina generan esos tapones que, por otro lado, atrofian las células tubulares. También podemos observar depósito de amiloide liviano de las cadenas livianas en la médula y en los vasos sanguíneos. Como habíamos visto el práctico pasado, la presencia de la hipercalcemia puede generar cálculos renales, produciendo obstrucciones en la vía urinaria. Tanto las alteraciones de la inmunidad como la hipogammaglobulinemia anormal y la leucopenia ayudan a la presencia de infecciones bacterianas; a nivel del tracto renal, la pielonefritis. Aquí podemos observar la calota; por un lado, a nivel de la izquierda, vamos a ver una imagen macroscópica con las lesiones a nivel de la calota; en la imagen del centro vemos la distribución más de tipo axial que tienen las lesiones del mieloma; y a la derecha observamos una imagen radiográfica con las lesiones líticas.
El diagnóstico definitivo se hace por biopsia de médula ósea. Podemos observar en la imagen de la derecha una biopsia de médula ósea donde vemos las células plasmáticas atípicas proliferadas, algunas de gran tamaño, otras de tamaño más pequeño que son muy parecidas a las células plasmáticas normales, pero que tienen núcleo prominente, un tamaño mucho mayor y, por supuesto, son clonales. Si observamos con más detalle, como en la imagen del medio, podemos ver que algunas de ellas tienen en su citoplasma, en esas vacuolas que ustedes observan, las proteínas que secretan. En la imagen de la izquierda observamos un riñón que en los túbulos renales tiene estos coágulos proteicos que obstruyen el túbulo contorneado distal.
La clínica que caracteriza al mieloma se puede definir en una sigla: CRAB, producida por el C de hipercalcemia, la R de insuficiencia renal, la A de anemia y la B de lesiones óseas. Esos elementos son sobre los que habitualmente observamos en sí la clínica. Está dada por distintos efectos: el efecto de la proliferación de las células plasmáticas que genera la lisis a nivel del hueso, las fracturas patológicas y el dolor óseo, que además también genera la hipercalcemia. Esa hipercalcemia, por un lado, puede producir, además de los cálculos renales, alteraciones neurológicas con confusión y debilidad. Por otro lado, el exceso de la proteína segregada, depende cuál sea la proteína, pero especialmente cuando se secreta IgG, genera hiperviscosidad sanguínea. Si se secretan cadenas livianas, vamos a observar en orina la proteinuria de Bence Jones, y también estas inmunoglobulinas pueden adherir los eritrocitos entre sí y producir rouleaux o nudos de eritrocitos. En cuanto a la inmunidad, hay una supresión de la inmunidad, lo que permite infecciones bacterianas a repetición. La infiltración misma del mieloma en la médula ósea va ocupando espacio en lo que era el tejido hematopoyético, generando pancitopenia: anemia, leucopenia y trombocitopenia. Uno de los elementos necesarios para hacer el diagnóstico también recordemos que estaba la gammapatía monoclonal, y eso lo podemos observar en un proteinograma electroforético, donde observamos que una proteína monoclonal genera un pico como el que se ve en la imagen. A nivel central vemos un extendido sanguíneo donde podemos ver los rouleaux de eritrocitos, los eritrocitos adheridos entre sí por la proteína; y al nivel de la imagen izquierda podemos observar las células plasmáticas atípicas que están en sangre periférica. Cuando los plasmocitos atípicos están en un porcentaje mayor a un 20%, hablamos de leucemia de células plasmáticas.
Finalmente, en cuanto a la evolución, sabemos que el mieloma es incurable; no hay un tratamiento actualmente que lo pueda curar. Sí hay tratamientos de sostén. La supervivencia está entre los 4 y 7 años; depende mucho también de qué tipo de mieloma sea. En general, el mieloma que secreta inmunoglobulina G es el más frecuente de todos y con una supervivencia de 3 a 4 años. El mieloma que secreta inmunoglobulina A genera hiperviscosidad. El que secreta inmunoglobulina D es muy agresivo y la supervivencia es menor a un año, y se ve en hombres de edad media. El que secreta inmunoglobulina E se ve en gente más joven y no es tan agresivo. Y la enfermedad de cadenas livianas, recordemos que generalmente la cadena que se secreta más frecuentemente es la kappa, y también tienen una evolución agresiva.