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谈谈什么是胰岛素抵抗。基本上，你每次吃一顿饭，都会释放胰岛素。胰岛素控制着许多过程。所以，胰岛素抵抗这个术语的一个挑战是，正如你所说，它是一个模糊的、非特异性的术语。糖尿病有两个问题：一个是你产生的胰岛素不够，另一个是你对胰岛素有抵抗力。2型糖尿病，你正濒临死亡的边缘，对吗？你会失明，你的脚趾会被截肢，你再也无法勃起，你会死于心血管疾病、肾脏疾病或阿尔茨海默病。很快，有些人说阿尔茨海默病就是你所说的3型糖尿病。我不确定。大脑糖尿病。是的，你4岁时就肥胖，成年后也会肥胖，你的预期寿命会大大缩短，你的生活质量会大大降低。在过去的30年里，是什么发生了如此大的变化，导致了这场疫情？大家好，欢迎来到Drive播客。我是你们的主持人Peter。[音乐] AA Ralph，非常感谢你来到奥斯汀，我猜是从圣安东尼奥过来。我非常激动能和你坐下来，谈谈，你知道，可能是所有健康领域中最重要的话题之一。那些一直听我说话的人，熟悉我谈论这四大灾祸：心血管疾病和脑血管疾病、癌症、神经退行性疾病和痴呆症。然后，我谈到的第四大灾祸，在很多方面，它是最模糊的，因为它不是死亡证明上出现最多的原因。但从很多方面来说，它是放大了所有其他死亡原因风险的基础。我称之为代谢性疾病，涵盖了从高胰岛素血症到胰岛素抵抗，再到脂肪肝疾病，一直到2型糖尿病的整个范围。所以，鉴于我对此的关注程度，似乎非常重要，我们应该对这种基础代谢性疾病进行一次非常彻底的讨论。没有人比你更适合进行这次讨论了。所以，让我们从你正在UT San Antonio做什么，以及你为什么花了过去40多年，将近50年，来解决这个问题开始。对我来说，我实际上在这个代谢性疾病领域已经很长时间了。我认为我是连续获得NIDDK资助时间最长的研究员，长达53年。我实际上开始得更早，当我还是哈佛医学院的学生时，我有一位很棒的老师，Cahill教授，他给我们讲了关于中间代谢的所有讲座，我决定这就是我想做的。我每年夏天都和Cahill教授一起工作。你知道，生活中有时你会遇到对的人，对的机会，它会改变你所做的一切。基本上，我现在所做的，我直接贡献给了George。你知道，当我2008年发表Banting讲座时，人们通常会放上他们母亲、父亲和孩子的照片。我爱我的父母和孩子，但我只放了一张照片，那就是Cahill教授，因为他确实是我今天所处位置的指引者。你知道，那些听播客的人，如果特别敏锐，可能会回忆起我引用过Cahill教授的几篇论文。其中一项他做的更有趣的研究，可能在你还在那里读书的时候就做了，那就是40天的饥饿研究。现在，你可能还没到哈佛，因为据我回忆，那是在60年代中期，可能是66、67年。那可能是一群医学生，或者甚至是本科生自愿参加的。他们只喝水，禁食40天。研究基本上只是追踪了所有代谢物。葡萄糖水平发生了什么？当然，胰岛素，β-羟基丁酸酯，等等。总之，这是非常引人入胜的东西。这项研究中最有趣的一点是，即使在如此极端的饥饿时期，大脑也从未放弃对葡萄糖的依赖。所以，尽管酮体在大约7到10天后开始为大脑提供大部分燃料，即使在饥饿三到四周后，据我记忆，葡萄糖仍然提供大脑约三分之一的能量。你的记忆力很好。大脑确实转向了酮体代谢。信不信由你，我没有进行40天的禁食，但我曾是禁食5到7天的人之一。如果你禁食3天，你可以得到50美元，我以为我是世界上最富有的人，因为这项研究。所以，我可以向你保证，这项研究中的身体样本是惊人的。40天禁食的学生得到了什么？我不知道，但我敢肯定他付了他们很多钱。这太令人惊讶了。有趣的是，你意识到人体储存了多少能量。谁能想到呢？你是一个瘦型的人，你可以禁食40天。但真正的问题是，在某个时候，你会开始分解肌肉，然后如果你开始分解心肌，那么长时间的禁食就会成为一个问题。但你储存了大量的能量在脂肪中。你可以长时间挨饿，肥胖的人可以轻松地挨饿三到四个月，利用身体所有的储备。好吧，也许我们可以稍微谈谈什么是胰岛素抵抗。我们会谈谈它是什么原因造成的，但我们先来定义一下这个经常被提及的术语，并从技术角度解释一下。是的，基本上，你每次吃一顿饭，血糖水平就会升高，你就会释放胰岛素。胰岛素是身体所有生化过程的总调节器。所以，胰岛素要做的一件事就是与你的肌肉对话，告诉它们吸收葡萄糖并燃烧葡萄糖。所以，我们需要知道的是，在正常人身上，何时输注胰岛素，多少葡萄糖被肌肉吸收。然后，我们可以看看一个超重的人，或者一个糖尿病患者。我实际上开发了金标准技术，也就是胰岛素钳夹技术来研究这一点。所以，我们可以找一个肥胖的人，或者一个糖尿病患者，或者一个正常人，提高胰岛素水平。然后，我以肌肉为例，看看肌肉吸收了多少葡萄糖，处理了多少葡萄糖。然后，我可以比较，如果你超重，与瘦的人相比。好吧，肥胖的人在肌肉葡萄糖摄取方面对胰岛素非常抵抗。我可以看看糖尿病患者，他们对胰岛素的抵抗力更强。但胰岛素控制着许多过程。所以，胰岛素调节脂肪从脂肪细胞中释放多少。不幸的是，肥胖的人，胰岛素会把脂肪留在脂肪细胞里。但在肥胖的人身上，胰岛素效果不佳。所以，即使你的胰岛素水平很高，你也在分解脂肪，所以你必须看看胰岛素控制的每个单独的过程。所以，对于这个过程，我们知道正常人应该如何反应，糖尿病患者应该如何反应。糖尿病患者对胰岛素的抵抗力要强得多，他们没有反应。所以，在某种程度上，这是一个笼统的术语，因为胰岛素控制着如此多的东西。蛋白质代谢，胰岛素在帮助你构建蛋白质方面非常重要。所以，我可以输注胰岛素，我们已经用碳标记的亮氨酸做过这个研究，我们可以定义胰岛素如何促进正常健康人的蛋白质代谢。然后，我可以在一个肥胖的人身上做同样的研究，我们知道肥胖的人在聚集蛋白质代谢方面对胰岛素的反应不如正常人。所以，这是一个笼统的术语。这是否不仅适用于酶或细胞结构蛋白等结构蛋白，也适用于肌肉等宏观结构蛋白？绝对是。我可以看看细胞内的特定酶，我可以看看细胞内被开启或关闭的某些基因，或者我可以看看肌肉，就整体而言。所以，正如我所说，有很多方法可以定义胰岛素抵抗。但基本上，无论你研究的是哪个具体过程，你都在比较正常健康人可能发生的反应与糖尿病患者或肥胖个体可能发生的情况。所以，胰岛素抵抗这个术语的一个挑战是，正如你所说，它是一个模糊的、非特异性的术语，因为胰岛素的作用如此之多。它在肝脏有作用，在肌肉有作用，对葡萄糖有作用，对氨基酸有作用，对脂肪也有作用，无论是脂肪的释放（脂肪分解），还是氧化。绝对是。我们将一一讨论。但让我们先从优血糖钳夹试验是如何进行的开始。假设我是一个足够健康的人，我们可以用我作为代表。我来到你的诊所，我们要怎么做？你怎么进行这项测试？是的，让我带你回到我还是研究员的时候。那时我们还没有很好的胰岛素敏感性测量方法。所以，人们会做一个口服葡萄糖耐量试验。是的，胰岛素水平会升高。然后，有些人会说，我来看看胰岛素的释放量与葡萄糖升高的比例。这是β细胞功能的衡量标准。然后，有人会反过来说，看，我要看看葡萄糖升高的幅度与胰岛素的比例，这是胰岛素抵抗的衡量标准。对我来说，这很清楚，这太疯狂了。你不能取两个变量，然后根据你想如何看待它们来切换分母和分子。所以我说，需要开发一些更具体的东西。只是为了说清楚，拉尔夫，我的意思是，不幸的是，我们作为临床医生无法进行优血糖钳夹试验，对吗？所以，我们仍然在看口服葡萄糖耐量试验。我们仍然给人们口服葡萄糖，每30分钟抽取一次葡萄糖和胰岛素样本，并试图推断出我们能得到什么。我很想回来谈谈解读，但请继续讲下去。我们之所以能做到这一点，是因为我们在这方面做了很多工作，如何解读它。所以，我们说，为什么我们不开发一种严肃的方法呢？于是，我们开发了一种技术，我可以找100个人，我先输注胰岛素作为引发剂量，然后保持胰岛素水平恒定。我给一个引发的连续胰岛素输注。我可以找100个人，所有100个人，我可以将你的胰岛素水平提高100微单位/毫升。我可以这样做两个小时。现在我知道，无论你是瘦的，肥胖的，还是糖尿病患者，无论我想看哪个具体过程，胰岛素的刺激都是一样的。所以，也许我想看看胰岛素如何抑制葡萄糖的产生。实际上，我们是第一个使用放射性同位素来追踪这一点并表明，在正常人身上，胰岛素很快就抑制了肝脏的葡萄糖产生，但肥胖者和糖尿病患者对胰岛素非常非常抵抗。然后，我们说，我们想知道，看，现在每个人都有相同的胰岛素水平。这个胰岛素刺激肌肉葡萄糖摄取的效果如何？同样，我们表明，这些实际上是第一次明确的证据表明，糖尿病患者，2型糖尿病患者，在胰岛素抵抗方面。在此之前，有很多争议。你知道，Ren博士，他是胰岛素抵抗之父，我喜欢认为我是Ren博士的儿子，他是我非常崇拜的偶像。他确实是最早暗示糖尿病患者有胰岛素抵抗的人之一。现在，通过胰岛素钳夹，我们非常明确地证明了这一点。我们也知道，我们使用标记的甘油和游离脂肪酸，我们可以显示胰岛素抑制脂肪细胞释放脂肪的能力明显受损。所以，这三个主要器官，所有这些工作最初都是在我们还在耶鲁大学时完成的。所以，让我们再次总结一下。我们谈论的是一个胰岛素敏感的人。一开始，胰岛素就会抑制肝脏的葡萄糖输出。绝对是。这再次，这一切都说得通，如果你仔细想想这个过程。我们的肝脏一直在向血液循环中提供葡萄糖，因为肌肉不能提供葡萄糖。所以，必须有人喂养大脑。是的，绝对是。如果胰岛素水平很高，就表明葡萄糖已经足够高了。所以，不要再产生更多的葡萄糖毒性，停止它。第二件事，它会做的是，它会吸收多余的葡萄糖，并将其存放在我们储存能力最大的地方，那就是肌肉。绝对是。所以，第二点是，我们增加了肌肉对葡萄糖的摄取。第三点，你说是抑制脂肪分解。是的，它会抑制脂肪组织释放甘油三酯和/或游离脂肪酸。是的，这非常关键。而且，当我们做这些研究时，我们会将导管插入肝静脉和股动脉、股静脉，这样我们就可以观察个体组织。我们发现，当我们输注胰岛素时，大约80%到90%的葡萄糖会被肌肉吸收，只有10%会被脂肪组织吸收并储存。在肝脏有多少？基本上没有，在优血糖条件下。我们也是第一个明确证明这一点的人。胰岛素在肝脏没有葡萄糖摄取。请向人们解释一下优血糖条件是什么意思。优血糖意味着你早上醒来时的空腹血糖是80。现在你处于优血糖状态。这意味着，当我们进行研究时，我们将你的空腹血糖保持在80，我们不让葡萄糖发生变化。我们所要做的就是提高胰岛素水平。这意味着你当然要输注葡萄糖，因为我们没有输注葡萄糖，你的血糖水平就会下降，然后你会释放皮质醇，释放肾上腺素。是的，我只是想确保人们理解这一点。我本来想回到这一点，但我想让你完成那个观点。所以，让我们确保我们回到测试，因为它非常违反直觉。我每只手臂上都有一个导管。我从街上走进来，我禁食了。我的血糖是80或90毫克/分升，无论多少。你必须向我的每只手臂输注胰岛素和葡萄糖。原因是，当你刚才说，你将稳定地提高我的胰岛素水平，并将其维持在每毫升100微单位的稳定状态。这是一个惊人的高胰岛素水平。在你看来并不高。餐后可能是60。肥胖者非常普遍达到100。是的。对于一个健康的人来说，他们永远不会看到这么高的胰岛素水平。如果你没有同时给他们输注葡萄糖，你会在几分钟内杀死他们。希望不会。但但只是为了说明这一点，他们会变得如此严重低血糖，以至于他们会消失。显而易见的是，如果你对胰岛素非常敏感，我必须输注大量的葡萄糖。但它的另一个好处是，正如我所说，当我年轻时在耶鲁大学，纽约有一位医生，Al Shuler医生。他是第一个使用示踪葡萄糖来追踪代谢途径的人。我说，哦，这太惊人了。所以我去拜访了Aler医生，学习了他如何做到这一点。所以，我们做的所有胰岛素钳夹研究，我们是第一个在人类中使用示踪葡萄糖的人，并表明胰岛素抑制肝脏葡萄糖释放的能力明显受损。这只是再次，抱歉打断你，但只是为了确保人们跟上我们。你之所以想在那里使用示踪葡萄糖，不是为了量化总的葡萄糖处理量，你可以通过质量平衡来做到这一点。你想确定葡萄糖的最终去向。有多少变成了肝糖原，如果有的话？听起来答案是没有。有多少变成了肌肉糖原？听起来你说大约90%。有多少最终通过从头脂肪生成变成了脂肪酸？听起来大约是10%，在优血糖条件下，对吗？是的，总的来说是正确的，除了肌肉。记住，一些葡萄糖会被氧化。所以，如果你看看葡萄糖一旦进入细胞，三分之一会通过糖酵解途径并立即被氧化。是的。另外三分之二会以糖原的形式储存。那么，如果这个人是，我是说，你进行这项测试时，这个人是久坐不动的，对吗？所以，肌肉在休息时是否具有代谢活性？我想是的。是的，这真的很有趣。这是否意味着你在这些条件下增加了能量消耗？嗯，当然，在某种程度上是这样，但它不像你出去锻炼，跑一两英里。所以，我可以说，你正在开启一些循环，当然会增加能量消耗。你正在产生ATP。所以，能量消耗确实有所增加。但如果我真的想增加能量消耗，我会让你去跑5英里左右，因为运动确实能增加能量消耗。拉尔夫，只是为了有个概念，如果你在我这样体型的人身上做这个，一个胰岛素敏感的人，在保持胰岛素钳夹的同时，你每小时能给这个人多少克葡萄糖？是的，我将首先以速率来表达，然后我会进行转换。在基础条件下，你早上醒来时，你的肝脏在产生，你的组织在摄取大约每分钟2毫克/公斤体重。我再说一遍，肝脏在产生，那是肝脏的葡萄糖输出，那是葡萄糖的输出部分，每分钟2毫克/公斤体重。我们是第一个真正证明这一点的人，很多年前，这是人类。老鼠非常非常不同，完全不同。这就是为什么从老鼠推断到人类可能会有问题。让我们对此反思一下。那些听这个播客的人可能已经厌倦了我这么说，但对不起，我就是停不下来。肝脏总是让我惊叹，对吧？我是说，它是一个不可思议的器官，一个令人难以置信的器官。我再次回到这个想法，它是我们唯一没有体外支持的主要器官。有趣的是。是的。如果你的心脏，如果你出现心源性休克，我们觉得我们可以在一定时间内逆转它，我们可以给你放一个主动脉内球囊反搏器，我们可以给你放一个IABP，我们可以给你放一个左心室辅助装置来支持你，直到我们把你救出来。如果你的肾脏被毁了，我们可以暂时透析你。即使你的大脑出现肿胀，我们也可以给你足够的类固醇，或者减压你的头骨，给你时间恢复并让你活下来。否则，你会经历所有主要器官。如果你的脾脏坏了，把它拿出来。是的。即使你失去了小肠，我们至少可以暂时用TPN之类的东西让你活下来。肝脏就不是这样了。你知道，在过去，他们实际上用猪肝灌注。我知道。但那是在过去，我们不再这样做了。所以，在狒狒身上也是，在狒狒身上也是。是的。所以，再次，肝脏能够精确控制这个量的能力是惊人的。所以，每分钟2毫克/公斤体重。所以，你找一个体重100公斤的人，你每分钟向血液循环中注入200毫克葡萄糖。然后，你可以乘以你想看的时间长度。所以，这是每5分钟一克，每小时12克葡萄糖，肝脏在产生。但现在，当我进行胰岛素钳夹时，取决于我提高胰岛素的程度，多年来我们已经进行了剂量反应曲线。我可以回到这一点，因为你的脂肪对胰岛素非常敏感。如果我只将胰岛素提高10微单位/毫升，脂肪就会停止产生游离脂肪酸和甘油。你抑制脂肪分解，字面上的。完全的。肝脏，你需要将胰岛素提高到大约50微单位/毫升才能真正将其抑制。脂肪需要提高到多少？10。提高10。告诉我，这些人来的时候，健康的人，他们的空腹胰岛素水平是多少？他们是5到10。所以，我将把他们从5到10提高到15或20，这将在很大程度上抑制脂肪分解。好的。事实上，所有这些工作都是我们很多年前完成的。现在，在肝脏层面，你真的需要提高到大约50微单位/毫升。所以，也许我从10开始，我会把你提高到50，这将在很大程度上抑制肝脏的葡萄糖产生。这很重要，因为你知道，你早上醒来，你的肝脏在产生葡萄糖。现在，如果你吃一顿饭，葡萄糖从胃肠道进入。你不能同时从肝脏获得葡萄糖，否则你会变得非常低血糖。所以，当你吃一顿饭，胰岛素释放出来时，它确实需要抑制葡萄糖的产生。现在，取代肝脏的是餐食中的东西。但之后，当你吸收了所有的食物后，肝脏需要重新开启。所以，了解肝脏如何对胰岛素做出反应非常重要。然后，如果我想看看肌肉里发生了什么，我们之所以做到100微单位/毫升，是因为它高于生理水平，但仍然在生理范围内。而且，如果你真的想完全刺激正常健康人的肌肉葡萄糖摄取，你可能需要将血浆胰岛素提高到大约200微单位/毫升。但实际上，对不起，在200时会发生什么？微单位？你已经最大化了肌肉葡萄糖摄取。但实际上，即使是胰岛素敏感的人，是的。只是为了确保我理解你的意思。你说，如果你对一个胰岛素敏感的人进行100单位胰岛素和200单位胰岛素的比较，你会驱动更多的葡萄糖摄取。你还没有在100时饱和葡萄糖转运蛋白。是的，当你从100到200时，摄取量可能会增加20%到25%。哇。这些都是我们早期做的研究。所以，当我们谈论胰岛素抵抗时，这就是为什么我说你需要知道你谈论的是哪个组织，哪个代谢途径。如果你想谈论酶，你需要谈论具体是哪个酶，因为胰岛素抵抗需要与你谈论的组织和你谈论的组织内的过程相关。所以，胰岛素抵抗是一个非常重要的概念。但你们都必须更具体地说明你想解决的方面。所以，你可以在脂肪细胞中出现胰岛素抵抗，你可以在肝脏中出现胰岛素抵抗，你可以在肌肉中出现胰岛素抵抗。然后，现在非常令人兴奋的是，你可能在大脑中出现胰岛素抵抗。现在有建议，大脑中有许多胰岛素受体。Jesse Roth，一位非常著名的糖尿病专家，你知道，大约50到60年前，他是第一个描述大脑中存在胰岛素受体的人。这是一个现在开始展开的领域。它可能与神经退行性疾病，阿尔茨海默病有关。你知道，有些人说阿尔茨海默病就是你所说的3型糖尿病。我不确定。糖尿病。是的。所以，胰岛素抵抗是一个非常重要的概念。不幸的是，我想说，如果我们谈论糖尿病，即使我开发了用于2型糖尿病病理生理学的“不祥八重奏”，它被世界各地广泛使用，如果我们真的想巩固它，并说出两个最重要的概念，那就是胰岛素抵抗在这里，另一方面是β细胞功能受损。所以，如果你对胰岛素有抵抗力，而你的β细胞工作正常，它们知道如何解读胰岛素抵抗，它们会产生足够的胰岛素，你不会变成糖尿病患者。高胰岛素血症可能会以其他方式损害你，但你不会变成糖尿病患者。但发生的是，如果你对胰岛素有抵抗力，特别是如果你有遗传倾向，如果你的β细胞必须不断地分泌胰岛素，它们就会开始疲惫。所以，胰岛素抵抗对于有遗传倾向的人来说是一场灾难，它会引发糖尿病。在我看来，胰岛素抵抗与心血管疾病密切相关。这就是为什么当你看到一个糖尿病患者时，10%的人，你一进去，你就患有糖尿病，我第一次见到你，10%到15%的人已经有临床意义上的心血管疾病。如果你仔细观察，几乎100%的人都有。抱歉，拉尔夫，你认为这是高胰岛素血症的结果，还是未治疗或治疗不充分的高血糖？所有这些，但更重要的是，我们表明，我们又是第一个证明这一点的人。心脏病专家他们有点偏向血流动力学，他们看着血管狭窄，但如果你看看胰岛素信号通路，胰岛素必须与其受体结合，然后有一个信号通路。我可以告诉你里面所有的分子，虽然我不会，然后葡萄糖被转运到细胞里。我们是第一个在人类中证明该通路不能正常工作的人。胰岛素会与受体结合，激活受体，但下一个分子，IRS1，PI3激酶，所有这些分子都不会被激活，所以葡萄糖无法进入细胞。这就是糖尿病。同一通路激活一氧化氮合酶，产生一氧化氮。一氧化氮是人体中最强效的血管扩张剂，是人体中最强效的抗血小板分子。所以，这种缺陷存在于肌肉中，存在于心肌中，存在于骨骼肌中。所有这些都是我正在谈论的人类数据，不是动物数据。当你在胰岛素信号通路中出现缺陷时，就会导致糖尿病，并会促进心血管疾病。这就是为什么你永远无法将心血管疾病与糖尿病分开。正如你指出的那样。所以，我认为高水平的胰岛素也是致动脉粥样硬化的。现在，我不想让人们说DeFano医生说你不应该给需要胰岛素的人打胰岛素。当然，如果人们需要胰岛素，你就必须给他们胰岛素。但我们的β细胞每天制造35单位的胰岛素。如果你是1型糖尿病患者，再次，真的。你是什么意思？所以，你将吃早餐，吃午餐，吃晚餐。如果我加上，抱歉，35单位。我以为你说的是微单位。明白了。当然，35单位的胰岛素。所以，我们很多年前就证明了这一点，当时我还在耶鲁大学。如果你带一个1型患者，他们是瘦的，他们只需要35或40单位的胰岛素就能控制好血糖，假设你按时给药。但我们有很多人服用100单位的胰岛素，包括1型和2型。所以，是生理水平的3倍。这种高胰岛素血症，我认为有证据支持它会引起动脉粥样硬化。但现在我们遇到了一个问题。好吧，葡萄糖可以保持高水平吗？这是个问题，你是想快速死亡还是缓慢死亡？因为我们有很好的药物。是的，是的。但如果只用胰岛素，那将是个问题。这是一个糟糕的权衡。如果你不治疗，你将很快死于高血糖。但如果我们过度使用胰岛素来维持正常的血糖水平，我们会慢慢杀死你。你被困住了，你必须治疗。但你也知道，当你使用大剂量的胰岛素时，可能会有一些副作用。拉尔夫，我认为医疗界并没有充分认识到这一点，是吗？哦，绝对不是。通常有一种观念，当我与2型糖尿病患者交谈时，他们被告知，我被告知要使用尽可能多的胰岛素来维持我的血糖水平在这个范围内。这意味着我可以吃任何我想吃的东西。没关系，如果我吃所有的意大利面、面包和糖，因为只要我用胰岛素来弥补，我就没事了。然后你发现，哇，你每天服用150单位的胰岛素，包括所有形式的短效、长效等。但但我没想到，我们认为的生理水平是35。我可能曾经知道，后来忘记了，但这是一个很好的参考。所以，基本上，如果今天有一个2型糖尿病患者在听我们说话，他们正在服用75单位的胰岛素，那么他们应该 takeaway 的是什么？我需要对我的营养和其他药物活动，加上运动，加上我能控制的一切，来尝试将其降低到35，这是我应该达到的生理水平。绝对是。正如你已经暗示过的，有减肥的方法，如果你能让人们做到的话。运动，然后我们可以添加药物，与胰岛素结合，胰岛素增敏剂或一些帮助你减肥的药物，这些都会让你能够降低胰岛素的剂量。我们还在这项研究中证明了，Del Pra博士，他是欧洲糖尿病协会的前主席。我们找了18到25岁的正常健康瘦弱的孩子，我们让他们在临床研究中心待了3天，我们给了他们非常非常低的胰岛素输注剂量，我们将他们的空腹胰岛素从8（正常人应该是这个水平）提高到20，这真的很低。在48到72小时内，他们对胰岛素的抵抗力就和2型糖尿病患者一样了。所以，高胰岛素血症会诱导胰岛素抵抗。等等，这是为什么呢？所以，胰岛素的作用是下调胰岛素信号转导系统。所以，当胰岛素与其受体结合，然后激活IRS1和PI3激酶以及AKT时，这个系统就被高胰岛素血症下调了。我告诉你的所有这些，都是已发表的。这些都是在人类中完成的研究，在啮齿动物模型中也得到了证实。所以，这也是我们不希望人们出现高胰岛素血症的另一个原因。拉尔夫，你得再给我解释一遍，这让我难以置信。我从来没有，我从来没有预测过。所以，让我把你的话再说一遍，因为我感觉我在写东西的时候错过了。你找了正常志愿者，他们的空腹胰岛素是8。是的。他们很瘦，很健康。是的。你只是给他们输注了胰岛素，当然还有葡萄糖。哦，是的，当然。在临床研究中心，我们可以监测，保持葡萄糖完全恒定，我们不让葡萄糖发生变化。所以，一个人出现，胰岛素是8，葡萄糖是90。你进行优血糖钳夹试验，将胰岛素提高到只有1.5倍，比吃饭时低得多。确切地说。甚至不是餐后高峰。但现在它持续存在于20。是的。你显然不得不输注葡萄糖来维持优血糖。是的。你说在4天内，48到72小时内，这些人对胰岛素的抵抗力就和2型糖尿病患者一样。是的。再次，非常非常违反直觉。因为如果我们的模型是，胰岛素抵抗是导致2型糖尿病的主要因素，再加上β细胞疲劳，是由脂肪毒性驱动的，我们稍后会谈到，这是一个重要的因素。这些人没有任何这些。不，这些人没有任何我们和你同事Jerry Ren谈论的细胞内脂肪，这是导致2型糖尿病的因素。这是胰岛素直接下调胰岛素信号系统的作用，可能还有细胞内其他远端代谢物。好的。那么，当你关闭钳夹时，假设我们运行了72小时，我们让他们功能性地患上糖尿病。关闭钳夹后，需要多少小时或几天？你会预测什么？我预测，大约在24到48小时内，他们会恢复正常，因为我们是急性进行的。现在，如果我们能够这样做几个月，那么我预计胰岛素抵抗会持续很长时间。请记住，当我们治疗1型糖尿病患者时，我们总是将胰岛素注射到外周。而你或我，当你摄入食物时，胰岛素去哪里？它进入门静脉。所以，肝脏看到高水平的胰岛素，这是好的，它说停止产生葡萄糖。但它也移除了半数的胰岛素。有多少胰岛素进入外周？你分泌的一半。因为我们不希望外周胰岛素过量。胰岛素进入门静脉循环，肝脏看到胰岛素，很好，停止产生葡萄糖。但它也吸收了一半的胰岛素。所以，进入外周的胰岛素较少。足以滋养肌肉。是的。足以抑制脂肪产生游离脂肪酸。但不足以导致高胰岛素血症。胰岛素有点适得其反，因为它是一个反向调节系统，使胰岛素抵抗恶化。所以，我们忘记的一件大事是，胰岛素，我告诉你，糖尿病有两个问题。一个是胰岛素产生不足，另一个是你对胰岛素有抵抗力。你需要同时解决这两个问题。我最近发表在《柳叶刀糖尿病内分泌学》上的这篇观点文章，是想让人们重新审视，我们关注的是肥胖和减肥，我们应该关注，但我们需要记住，我们仍然有导致胰岛素抵抗的遗传原因。你知道，回到1950年，你知道，糖尿病的发病率是2%。我甚至见过数据显示，直到1970年，发病率仍然很低。是的。但这些人都是瘦的，而且他们对胰岛素有抵抗力。所以，存在导致胰岛素抵抗的遗传原因。你认为，拉尔夫，更大的遗传效应是在胰岛素抵抗方面还是在β细胞疲劳方面？换句话说，两者都有。好的。让我们逐一解决。既然你从胰岛素抵抗开始，我们就从那里开始。让我们谈谈我们对胰岛素抵抗遗传学的了解。这很容易。真的什么都没有。我开玩笑。但如果你，比如说，20年前，我们参与了一个最大的遗传学研究，叫做Vegas研究，退伍军人管理局遗传流行病学研究。我们坚信，我们将进行GWAS，我们将确定所有负责的基因。好吧，我们并不太成功。即使你选取了2型糖尿病患者中瘦弱的亚组，并将他们与瘦弱的非糖尿病患者以及肥胖和糖尿病患者进行比较，GWAS也未能发现这些三个队列中的信号。我们发现了几处，记住它们是关联性的，它们在非编码区域。所以，像TCF7L2基因，我们发现了它，但它已经被Michael Stern博士在圣安东尼奥多年前描述过了。所以，我们重复了Michael和其他人已经证明的。所以，有一些关联。再次，如果你问我，我们真正确立了多少基因对导致2型糖尿病非常重要？我会说非常非常少。我知道那里的遗传学家可能会讨厌这个，他们会说我们可以建立一个遗传评分。但你知道，当他们谈论遗传评分时，并不是说他们已经因果地将一个基因与疾病联系起来，而是一种关联。我们有完全不同的方法，如果你愿意，我可以告诉你我们在做什么，这可能会提供一些见解。然后，人们开始考虑罕见病。也许问题在于一个家庭，你有一个特定的基因突变，另一个家庭，你有一个不同的基因突变，第三个家庭，不同的基因突变。然后，当你进行GWAS时，你得到了这些个体基因的混合。那么，表型呢？拉尔夫，我照顾过几个非常瘦弱的2型糖尿病患者，包括一个身体脂肪通过DEXA测量约为8%的患者。所以，对于听众来说，这是非常瘦的。非常瘦。所以，你找一个身体脂肪为8%的人，但他们患有2型糖尿病。我首先想到的是脂肪营养不良。问题是否在于脂肪组织？换句话说，他们无法将足够的过量营养，即葡萄糖，吸收到脂肪细胞中，所以他们正在经历与不足的储备相关的毒性。这可能是原因吗？不是说我能告诉你脂肪营养不良的原因，但这是驱动糖尿病的原因吗？答案是，脂肪营养不良确实会导致糖尿病。这是一个非常非常罕见和不寻常的原因，但已确立。但你说这并不能解释1%的糖尿病患者。那是2%。Jerry Shulman在这方面做了一些出色的工作。所以，毫无疑问，脂肪营养不良的人，因为他们的脂肪细胞无法吸收脂肪，脂肪会堆积在你的心肌中，导致心脏病，堆积在β细胞中，破坏你的β细胞，肌肉。但这是一个非常非常小的比例。所以，胰岛素抵抗的基本遗传学原因，数量，PPARγ基因已被关联。大约有七八个基因。最近有一项研究，我想是在《自然遗传学》上，由Brown发表，他们识别了八个基因。同样，它们是关联性的。但我会说，PPARγ基因，这相当清楚，这是一个原因。Mitch Lazar是否也做了一些这方面的工作？他在这方面工作过，但同样，在我看来，这是一个很长的名单。是的，描述的基因数量很多。所以，其中一个，另一个，人们说，也许有20个基因参与，每个基因贡献一小部分，这就是为什么它如此困难。所有这些假设都很难被证明。简单的事实是，我们不理解遗传基础，部分原因在于，在我看来，糖尿病是一个非常糟糕的表型。糖尿病是一种非常异质性的疾病。所以，当我们谈论糖尿病时，如果这是你的表型，那么我并不惊讶，要找到相关的基因会很困难。所以，我要告诉你的是，我不想为此承担功劳。好的。所以，我部门的一位人士，Luke Norton博士，与密歇根大学的Steve Parker合作。我参与其中，因为我正在做胰岛素钳夹研究。我们将肌肉胰岛素抵抗作为表型。这是一个非常非常具体的表型。这不是糖尿病，“不祥八重奏”，我的病理生理学，那是八个问题。这是肌肉胰岛素抵抗。我将进行胰岛素钳夹，然后，在进行胰岛素钳夹之前，我将进行肌肉活检，并在胰岛素钳夹结束时进行肌肉活检。发生了什么？在胰岛素钳夹过程中，我确切地知道你对胰岛素有多敏感或抵抗。我拥有世界上最确定的表型。没有人能得到这种表型。现在，我看到了什么？大量的染色质打开了。这是表观遗传学成分。基因在染色质区域，你永远不会在基础状态下看到。这就是为什么我们认为这是一个假设，为什么用所有这些GWAS研究来识别与糖尿病相关的基因如此困难。现在，我们开始在糖尿病患者和非糖尿病患者中看到一些关联，我们认为这些关联现在是因果的，并且我们可以将其与钳夹相关的胰岛素抵抗联系起来。所以，第一篇关于这个方向的论文。让我们在这里暂停一下，拉尔夫。我想确保每个人都跟上你的话。你说，看，挑战之一是，疾病不是完全明确定义的，患有该疾病的每个成员看起来都完全相同。这个词是异质性的，对吗？所以，让我们举一个疾病非常异质性的例子，镰状细胞贫血。对。患有镰状细胞贫血的每个人，从病理生理学角度来看，都是相同的。对吗？猜猜怎么着？有一个单一的突变定义了这种疾病。所以，因为你有一个单一的基因定义了疾病，一个基因突变产生一个碱基对的变化，改变一个氨基酸，改变血红蛋白分子的性质，每个人看起来都一样。但你说，Peter，2型糖尿病完全不同。我们有些人瘦，有些人胖，有些人肌肉对胰岛素抵抗很大，有些人似乎没有太多，但都在肝脏。我们将要讨论，我想确保我们定义“不祥八重奏”。是的。但如果是这样，你为什么会期望找到一个简单的遗传答案？它会是一团糟。绝对是。所以，如果你没有一个非常明确的表型，就很难定义。顺便说一句，这意味着任何将2型糖尿病患者视为单一实体来对待的医生，都将提供次优的护理。是的。你知道，我为说服人们努力了20年，你需要从一开始就采用联合治疗。终于，2022年，美国糖尿病协会发表了一份声明，并首次建议你考虑从联合治疗开始。我们可以稍后谈论治疗，我们将详细讨论治疗。但是的，你必须采取精准医疗的方法来治疗糖尿病。
首先，尝试确定您的患者属于哪种表型，在我们 C 之前，我只想确保每个人都理解，这是 Luke Norton 和 Steve Parker，他们是… 您知道，当然我参与其中，我理解这种疾病，我们正在进行胰岛素钳夹实验，我们正在给他们表型，他们正在进行单细胞分析，结果发现肌肉中有 10 到 12 种不同的细胞类型，所以我们倾向于认为肌肉，哦，这是肌细胞，这就是问题所在，但它可能是细胞之间相互交流，这使得问题更加复杂，所以我们正处于发展的早期阶段，但我们很热情，我们认为这是… 我认为我们还没有发现这些基因，所以我们认为表观遗传学很重要，这是表观遗传现象的一部分，我们将看看它会把我们带到哪里，但我们对这些发现感到非常兴奋。
让我们回到不祥的八联体，确保我已将其定义，并且我们所有的听众都已了解。是的，所以 2008 年，在美国糖尿病协会的 Banting 讲座上，Banting 讲座的标题是从“胜利三联体”到“不祥的八联体”。那么胜利三联体是什么呢？我获得了 ADA 1987 年的青年研究者奖，Lily 奖。所以胜利三联体非常简单：β 细胞衰竭，肌肉胰岛素抵抗。当您进食时，由于您有胰岛素抵抗，肌肉不会吸收葡萄糖，以及肝脏胰岛素抵抗。当您进食时，胰岛素没有关闭肝脏。所以这就是胜利三联体。从胜利三联体到不祥的八联体，我们需要增加五个参与者。那么新的五个参与者是谁？所以名单上的第四位是脂肪细胞，一位非常值得尊敬的人。所以脂肪细胞最初是你的朋友。你吃得过多，摄入过多的卡路里，你将它们储存在脂肪细胞中，这不会伤害你。但如果你不断扩张这些脂肪细胞，脂肪细胞就会对胰岛素的抗脂解作用产生非常非常大的抵抗力，现在你开始将脂肪排入血液。我们已经证明了这一点，这是一个很大的、非常违反直觉的、但非常非常好的…
你有没有想过为什么？是的，胰岛素信号系统在多个早期步骤中严重受损。当你在葡萄糖代谢通路中出现胰岛素抵抗时，细胞代谢会发生改变，所以你对胰岛素的抗脂解作用产生非常大的抵抗力。所以现在，如果你看看肥胖的人或患有 2 型糖尿病的人，他们的血浆 FFA 水平非常非常高，而那些 FFA 水平… 这是脂毒性，我们对此有长期的研究。高 FFA 水平会损害胰岛素分泌，高 FFA 水平会导致肌肉胰岛素抵抗，高 FFA 水平会导致肝脏胰岛素抵抗，高 FFA 水平会损害胰岛素信号转导系统。事实上，我之前的一位研究员，现在和我一起回到犹他大学，Belford 医生是这篇论文的第一作者，该论文表明，血浆 FFA 的生理性升高会真正地消灭胰岛素信号转导系统，这是葡萄糖代谢的第一步。我一直认为，我们在 2 型糖尿病患者中看到高游离脂肪酸的原因不是因为脂肪细胞正在进行更多的脂解，而是因为脂肪细胞本身对胰岛素产生抵抗力，无法吸收脂肪。所以净效应相同，但我当时是将因果关系箭头指向了另一个方向。
不，箭头更偏向另一边。脂肪正在倾泻而出，是的。你可以证明脂解酶都对胰岛素有抵抗力，它们不会… 我们已经证明了这一点，其他人也证明了。是的。所以这些升高的 FFA 水平是灾难。所以脂肪细胞最初是你的朋友，它是你的朋友，然后它变成了坏人。好的，那就是第四位。第五位是胃肠道。当然，当我们谈论治疗时，我确信我们会更多地谈论这一点。但当你进食时，你会释放两种肠促胰岛素激素：GLP-1 和 GIP。胰高血糖素样肽-1 和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽。这两种肠促胰岛素激素在你进食时，占餐后释放的胰岛素的约 70%。那么问题是，问题是你没有释放足够的 GLP-1 和 GIP，还是你的 β 细胞对 GLP-1 和 GIP 反应迟钝？
就是后者。让我们再说一遍，拉尔夫。我想确保人们理解这一点。重要的是，我们现在听我们说话的每个人都非常熟悉像 semaglutide 和 tirzepatide 这样的药物。但我想让人们理解为什么这些药物被开发出来。当然，semaglutide 已经是第三代了。所以当我们回顾过去时，我们将理解为什么人们试图开发这些药物。但再说一遍，你吃你的饭，是的。GIP 和 GLP-1 增加，它们正常释放，是的。那不是问题。它们告诉 β 细胞，嘿，多分泌胰岛素。β 细胞是聋的，听不见，对 GLP-1 和 GIP 产生抵抗力。它应该对 70% 的输入做出反应。70% 的胰岛素释放将取决于 GLP-1 和 GIP。所以你可以想象，在 β 细胞水平上，在胰岛素分泌缺陷方面，这是一个巨大的问题。
告诉我，为什么 β 细胞在机制上对 GLP-1 和 GIP 变得迟钝？我不知道我们是否知道答案。所以这是这个谜题中又一个可怕的部分，一切都开始对患者不利。当然，这是一个研究的重点领域。但它的临床对应物是，你已经提到了现有的药物，GLP-1 受体激动剂。我所做的是，我给你一个药物剂量的 GLP-1，我克服了 β 细胞水平的抵抗力。现在，我还有另一个组成部分，我们将讨论，那就是葡萄糖毒性。这些是丹麦 Yen Holtz 及其团队进行的研究。他们让人们输注 GIP，我们谈论的是 GIP，而你对 GIP 没有反应。这些是 2 型糖尿病患者。然后他们用胰岛素积极治疗他们，降低了他们的血糖。然后当他们回来时，你输注 GIP，他们会分泌正常量的胰岛素。所以这是一个葡萄糖毒性作用。所以你问我机制，好吧。我们知道，至少对于 GIP 来说，葡萄糖毒性会损害 β 细胞对 GIP 的反应能力，但不一定是 GLP-1。不，不，它… 而且这并不能纠正 GLP-1 的问题。所以即使我正常化了葡萄糖，在 GLP-1 方面，仍然存在真正的抵抗力。所以这个肠促胰岛素轴，肠道是一个非常重要的内分泌器官，这就是不祥的八联体中的第五个。
不祥的八联体中的第六个是 α 细胞，可以说是… 我会说，高血糖症的父亲是达拉斯的 Roger Unger 医生。你知道，他是最早证明糖尿病患者胰高血糖素水平非常高的人之一。而胰高血糖素会… 告诉人们胰高血糖素的作用。是的。胰高血糖素会驱动肝脏葡萄糖的产生。所以如果你的血糖过低，你的 α 细胞就会释放胰高血糖素。所以 α 细胞可以感知葡萄糖。所以如果你有低血糖，这是一个重要的防御机制。你释放胰高血糖素，它会刺激你的肝脏，葡萄糖的产生就会增加，它会使你的血糖恢复正常。但糖尿病患者已经有高血糖了。我们不希望有高胰高血糖素水平。所以矛盾的是，糖尿病患者的胰高血糖素水平非常高。而那些高胰高血糖素水平对肝脏胰岛素抵抗有非常重要的贡献，因为它们会驱动肝脏产生葡萄糖。抱歉，我只是想确保，因为我不好意思说我从生物化学中忘记了这一点，它是驱动肝脏从例如甘油、氨基酸或生糖途径和糖原分解中产生葡萄糖吗？是的。但更慢性地，急性地，如果我急性地给你胰高血糖素，首先发生的是你分解糖原。但很快，你就耗尽了肝脏中所有的糖原。所以慢性地，你现在依靠糖异生。但胰高血糖素会刺激这两个途径。它还会驱动肝脏葡萄糖输出，还是仅仅驱动葡萄糖的产生？不，不，不。绝对来说，它会增加肝脏葡萄糖输出以及糖异生。是的。这就是你出现空腹低血糖的重要原因。所以当你早上醒来，你的血糖是每分升 110 毫克，那是肝脏。其中一部分是因为你的肝脏本身对胰岛素有抵抗力，一部分是因为肝脏现在对胰高血糖素有反应，并产生过量的葡萄糖，既通过糖异生，也通过糖原分解。虽然我会说主要贡献者是生糖途径。现在，生糖途径也被激活了，因为脂肪来自脂肪细胞，还记得我告诉过你 FFA 是什么吗？是的。甘油来自脂肪细胞。
然后，杰瑞，你知道我们谈论过杰瑞的一些工作。这是杰瑞的工作，表明来自脂肪细胞的甘油是糖异生的重要驱动因素。然后，由于所有这些脂肪涌入，肝脏的脂肪酰辅酶 A 水平升高，这激活了驱动生糖途径的丙酮酸羧化酶等酶。所以代谢… 葡萄糖… 实际的途径我认为都得到了很好的阐明。所以胰高血糖素，α 细胞，坏家伙。好的。所以 α 细胞在这种状态下是否过度产生胰高血糖素？是的，绝对，绝对。这真的是达拉斯的 Roger Unger 的工作。再次，为什么它过度产生？为什么它在某种程度上做一些在当前情况下没有意义的事情？这也是胰岛素抵抗，因为高胰岛素血症会抑制胰高血糖素，而我们有非常高的空腹胰岛素水平的糖尿病患者。现在，它是什么？它内部的传感机制是什么？这很违反直觉。通常当事情出错时，它们会减弱，对吧？β 细胞最终疲劳是有道理的，因为这是它正在做的事情的减弱，它正在变得疲倦。α 细胞的增加有点不那么直观。当我们谈论肾脏时，你会看到它会变得更糟，肾脏在名单上排名第七。
好的，让我们来看第七项。人们不知道，我也获得了肾脏病学委员会认证。所以，在过去，我曾是一名显微镜检查员。我曾经坐在显微镜前，我会在前一天晚上拿出我的小移液器，然后我会把小移液器放进肾小管，收集肾小管液。我感兴趣的是… 这是我在宾夕法尼亚大学担任肾脏科研究员时，我对葡萄糖和磷酸盐转运感兴趣。我发表了一系列我认为非常优雅的论文，在 JCI 上研究葡萄糖和什么调节葡萄糖和磷酸盐转运。我知道有一种叫做氟嗪的分子，它会阻断肾脏中的葡萄糖转运。所以我拿了这个叫做氟嗪的分子，它会阻断肾脏中的葡萄糖转运体。肾脏中有两个转运体，SGLT2 和 SGLT1。SGLT2 会回收 90% 的葡萄糖，如果它起作用的话。SGLT1 会回收另外 10%。然后，即使我们每天过滤 180 克葡萄糖，尿液中也没有葡萄糖出现。但我发现的是，氟嗪会阻断 SGLT2 和 SGLT1，它会阻断葡萄糖转运，它也会阻断磷酸盐转运。我表明葡萄糖和磷酸盐的转运是协同偶联的。但当我做这些研究时，即使我是一名肾脏科研究员，我之前在 NIH 巴尔的摩市医院完成了内分泌学研究员的培训，所以我对糖尿病感兴趣。我说这将是治疗糖尿病的好方法。所以在过去，我们为了科学而做事。我发表了一系列四篇论文在 JCI 上。说实话，我从未想过要为它申请专利。我有一个重要的伴侣，有一天对我说，她说，拉尔夫，你是我认识的最聪明的人之一。我说，是的，我知道。她说，你知道，你可能是我认识的最愚蠢的人。我说，为什么？她说，你可以为这个药申请专利。所以我和 Bristol-Myers Squibb 合作，然后是 AstraZeneca，最终导致了达格列净的上市。但我们证明的是，这是第一种 SGLT2 抑制剂，人类生物学… 这是正确的，是的。那个品牌名称是… Forxiga，对，是的。所以，卡格列净是… 恩格列净，是的。然后是卡格列净，恩格列净。我们有很多，它们都… 它们都很好，基本上做同样的事情。但我们证明的是，SGLT2 转运体在肾脏中被显著上调。
等等，让我们再仔细想想。这太违反直觉了，我知道。这完全说不通。所以你拿一个… 我想把它带回给听众，让他们理解我们在谈论什么。肾脏是一个巨大的过滤器官，另一个非凡的器官，没有冒犯肾脏科医生，不如肝脏非凡，但在我看来，它和肝脏一样非凡。所以，这是好的。好的，好的。所以，我们血浆中漂浮的一切，我们的肾脏，顺便说一句，它们占据了我们心脏输出的 25%，巨大的。是的。所以这是一个巨大的器官，占我们体重的 2%，却消耗了我们心脏输出的 25%。为什么？因为我们必须把我们循环中的一切都排出去，然后肾脏必须选择性地把正常的东西带回来。这对我来说是这样解释的，我仍然记得在医学院，这是一种非常巧妙的进化技巧。进化永远无法预测我们可能遇到的每一种有毒物质。因此，教肾脏如何识别有毒物质并将其清除将是一个失败的任务。相反，最好是教肾脏什么是绝对必要的，并丢弃所有其他东西。所以，一个非常简单的方法，是的。就像把抽屉里的一切都拿出来倒掉，只带回你需要的袜子和内裤。所以葡萄糖、钾、钠，你说的，氯化物、磷酸盐，所有这些东西都被丢弃了，然后它知道我需要这么多葡萄糖，我需要这么多钠，我需要这么多钾。
所以 SGLT2 做了大部分工作，是的。它回收了 90% 的葡萄糖。现在，这里有一个糖尿病患者，血糖非常高。所以我的观点是，SGLT2 如果有大脑，它会说，哦，你葡萄糖太多了，关掉它。我们停止重吸收所有这些葡萄糖怎么样？但你说了，情况恰恰相反。我告诉过你，它会变得更糟。它会加速 SGLT2。所以作为一个医生，我希望肾脏将葡萄糖排出体外。是的。但肾脏在做什么？它在做相反的事情。它在保留葡萄糖。所以即使在我做肾脏科研究员的时候，我也清楚地认识到，这是治疗糖尿病的一个非常简单的方法。事实是，它如此简单，以至于没有人想到它。我唯一做错的事情是，我没有为它申请专利，我应该做的。我可能余生都不需要再写 NIH 的拨款申请了。然后，我们继续证明，事实上，这是葡萄糖毒性假说的第一个确凿证据。我们最初在动物身上进行了所有这些研究，所有这些都发表在 JCI 上。当时，Luciano Rossetti 是研究员之一，Jerry Schulman 也是论文的研究员。我们发现，你可以采用不同类型的糖尿病动物模型，你可以证明它们正在重吸收过量的葡萄糖。然后，如果我用氟嗪治疗它们，因为当时只有这个药物可用，它们就会简单地将葡萄糖排出体外。现在，它们所有的 β 细胞都开始正常工作，肌肉胰岛素敏感性得到了改善。所以，当然，如果你是一只老鼠或一只大鼠，那太棒了。所以我们说，人类呢？所以最初的研究实际上是这样进行的，而且有一个有趣的故事。最初的研究是用达格列净进行的。我们证明，仅用达格列净治疗 14 天，我们就显著降低了空腹和餐后血糖，将胰岛素敏感性提高了 35%，并在 β 细胞功能方面取得了重大改善。现在，这些 SGLT2 抑制剂的优点在于它们只存在于肾脏，不在你的肌肉，也不在你的 β 细胞。SGLT2 抑制剂唯一的作用就是让你将葡萄糖排出体外。血浆中的唯一变化是葡萄糖下降了，现在肌肉的胰岛素敏感性得到了改善，β 细胞功能也得到了改善。这是第一次，即使最初的研究是在动物身上进行的，在人类中进行的首次研究，证明了葡萄糖毒性的现实得到了改善。有趣的是，当我们开始与 BMS 和 AstraZeneca 合作开发这个药物时，公司决定，嗯，我们应该找一些肾脏科医生来看看这个故事。他们说，听听 Defano 医生的说法，这将是一场灾难。他们说，为什么？因为如果你把葡萄糖排入尿液，它会使蛋白质糖基化，然后你会导致肾脏损伤。他们实际上阻止了 SGLT2 抑制剂的开发。我们最终说服他们继续下去的方式是，有一种叫做家族性肾性糖尿的疾病。从他们生命的第一天起，他们就会排出大量的葡萄糖，他们的肾脏功能完全正常。
在 SGLT2 抑制剂的存在下，每天可以排出多少克葡萄糖，或者说，基本上可以额外分泌多少？嗯，这取决于你的 GFR 水平，可能从 40 到 60 克，高达 120 克葡萄糖。所以有… 而且越高会出现在 GFR 较高的人身上。是的。越高，葡萄糖越多，是的，因为你过滤的葡萄糖越多，肾脏水平上需要阻断的葡萄糖就越多。而这些药物现在非常好。我实际上，在开发这些药物时，正如我所说，我也是一名肾脏科医生。根据 Barry Brenner 的假说，我预测这些药物会拯救你的肾脏。根据 Barry Brenner 的假说，这一切都被证明是正确的。这些药物对肾脏非常好。我从未设想过这些药物会拯救你的心脏。那是我… 我想回到这一点，因为我正在做笔记，记录我想回到的其他事情。所以我想让你现在听到我说出来，我们记住。我想回到组合抑制剂，SGLT2/SGLT1 抑制剂。有一种… 我认为有一种新药，现在是… sodaliflozin，它同时做这两件事。我们将简要提及。然后我还想回到 SGLT2 的更广泛的抗衰老特性，正如 ITP 在小鼠中的记录以及人类心脏保护研究。但在此之前，让我们完成… 准确地说。让我们回到第八项，大脑。
好的。大脑在某种程度上起着间接作用。所以每天，你知道，你吃早餐，午餐。我实际上每天只吃一顿饭。但有时你会吃一顿饭，在吃饭时你会说，好吧，我饿了，我停止吃饭。为什么？你有没有想过为什么会这样？因为有一些激素被释放或抑制，告诉你，好吧，你饱了，停止吃饭。其中一个非常重要的激素是 GLP-1。就是那个增加胰岛素分泌的激素。你的大脑对 GLP-1 产生了抵抗力。当你吃饭时，它会出来，它会以 1:1 的比例与胰岛素一起出来。你的大脑对瘦素产生了抵抗力。所以有很多这样的分子… 你的大脑对它们产生了抵抗力。而这些分子… 这是我的另一个兴趣领域。它们在大脑的享乐区工作，在壳核，在前额叶皮层，它们告诉你停止进食。不幸的是，这是我们非常感兴趣的，UT 的 Peter Fox 博士和我。如果你看看这些区域的灰质，在那些对调节你的食欲至关重要的区域，灰质区域在萎缩。是的。而在这些区域，如果你做一个胰岛素钳夹实验，大脑对胰岛素不敏感。
在你… 在肥胖的人身上。这些大脑区域… 这种异常的葡萄糖摄取量增加。令人难以置信的发现。谁能想到？对不起，你是在说，这些是我大脑中为数不多的… 也是你大脑中实际上默认对胰岛素不敏感的区域吗？是的。不吸收葡萄糖。正确。如果我做一个胰岛素钳夹实验。那么它们的燃料来源是什么？乳酸？嗯，它们饱和了。对不起，对胰岛素的反应，它们不吸收更多的葡萄糖。哦，哦，好的。对不起，我明白了。因为请记住，正如你一直记得的那样，这是来自 Kill 研究的。只要你的血糖在 50 左右，你的大脑就很高兴。所以这实际上是在人类进化中，这是非凡的。因为在过去，你可能几天不吃饭。你可能屠杀了一头野兽，是的。你几天不吃饭。所以你的血糖会下降。所以如果你的正常空腹血糖是 80，如果它下降到 40，你没事，因为你的大脑在 40 时就饱和了。如果你低于 40，你就有麻烦了。所以你有一个很大的缓冲。但现在，如果我给你输注胰岛素，你的血糖是 80，你的大脑就不会吸收更多的葡萄糖。它在某种程度上是“对胰岛素不敏感”的。现在，当然，如果你看看有轻度认知障碍的人，我们做了一些实验，实际上表明在这些人中，胰岛素输注可以暂时改善葡萄糖摄取。大概是因为他们在疾病状态下摄入的葡萄糖不足。是的。这已经被推测了。这还表明存在大脑胰岛素抵抗。是的。我认为这是一个有趣的概念，可能在神经认知功能障碍、阿尔茨海默病等故事中起作用，这是一个完全不同的故事，正在发展中。但回到不祥的八联体。如果你吃得过多，会发生什么？你会发胖，当你发胖时，你会变得胰岛素抵抗，严重胰岛素抵抗。那就是脂毒性。是的。我们已经在这两个方向上都进行了研究。我可以静脉注射，我可以输注游离脂肪酸的乳剂，我可以在 4 小时内，2 到 4 小时内，在肌肉中诱导严重的胰岛素抵抗，在肝脏中，我显著损害了 β 细胞功能。然后，我们在美国没有这种药物，但在欧洲有一种药物，我有一个 IND 来使用它。它叫做… 塞普西斯。它抑制脂解。它就像 SGLT2 抑制剂一样。唯一不同的是它阻断肾脏中的葡萄糖重吸收。塞普西斯所做的就是阻断脂解。它降低你的 FFA 水平。我们已经这样做了。我们已经…
它是否导致任何有意义的临床肥胖增加，还是如此微妙以至于你在 12 天内注意不到？适应能力没有变化。肌肉胰岛素敏感性有巨大改善。你可以展示所有这些主要的生物学… 为什么它在美国没有获批？它… 它… 我不知道在欧洲开发它的公司是否尝试过在美国获得批准。我想说它在降低甘油三酯方面效果适中，而我们有非诺贝特，效果好得多。所以这可能是原因，尽管这种药物已经存在了。但甘油三酯和 FFA 不是一回事。不。但这就是它在欧洲获批的原因。但如果你降低 FFA，那就是甘油三酯合成的前体。所以它确实有降低甘油三酯的作用。但关键是，如果你降低 FFA，我们做了 12 天，我们在肥胖者和糖尿病患者中都这样做了。你显著改善了肌肉的胰岛素敏感性。使用 MRI，你可以测量肌肉脂肪急剧下降，并与胰岛素敏感性的改善相关。我们还测量了 ATP 生成，因为存在这个问题… 这是明确的线粒体功能障碍，如果你是糖尿病患者。那是毋庸置疑的。争议在于，线粒体功能障碍是否导致胰岛素抵抗，还是胰岛素抵抗导致线粒体功能障碍？所以在这项研究中，我们降低了 FFA，降低了肌肉脂质含量，我们看到了… ATP 生成，线粒体 ATP 生成提高了约 50%。所以至少这表明线粒体功能障碍的一部分是继发于脂毒性和胰岛素抵抗的。但这仍然是一个有争议的话题。显然，如果你能改善这种线粒体功能障碍，它就会改善胰岛素敏感性。有什么东西能比有氧运动训练更能改善线粒体功能吗？吡格列酮，这种药物。如何？我无法让人们使用它。它是一种非凡的药物。通过激活 PPARγ，它做了很多好事。其中一件重要的事情是，它对改善线粒体功能障碍有巨大的作用。它有直接作用。它也通过 PPARγ 直接起作用。它还直接结合线粒体载体。这会影响通过… 线粒体链的通量。为什么人们今天不使用这种药物？巨大的误解。所以，我想我们会谈论治疗。我们会回到它。它是我的三联疗法方案的一部分。我使用 GLP-1 受体激动剂，我使用吡格列酮，我使用 SGLT2 抑制剂。还有第四种好药，那就是二甲双胍。你可能会问，为什么二甲双胍是我列出的好药中的第四种？因为我于 1995 年独自将二甲双胍带到美国。没有其他内分泌学家参与其中。1995 年，二甲双胍是一种革命性的药物。为什么？我们有胰岛素、磺酰脲类。现在我们有了一种真正有效的药物。它仍然是一种非常好的药物，当然它非常便宜。在美国德克萨斯州，每月 5 美元。但我们有更好的药物。吡格列酮会导致体重增加。现在，这是问题所在，而且会非常明显。我们谈论这些悖论。体重增加越多，A1c 下降越多。体重增加越多，胰岛素敏感性改善越多。体重增加越多，β 细胞功能改善越多。体重增加越多，血压下降越多。你体重增加越多，甘油三酯下降越多。你体重增加越多，HDL 胆固醇升高越多。听起来像一种糟糕的药物，对吧？所以这是另一个悖论。那么，为什么体重增加？我们知道，如果你吃得过多并增加体重，那将是一场灾难。但对于吡格列酮，你体重增加越多，一切都变得更好。吡格列酮的作用是转移身体的体重。在我看来，它是治疗 NASH 的最佳药物。没有药物能胜过吡格列酮。制药公司… 如果你必须与吡格列酮竞争，所有这些 NASH 药物，我不相信你能胜过吡格列酮。吡格列酮的品牌名称是什么？奥司。是的。所以，正如我所说，存在这个悖论。那么，你为什么会体重增加？吡格列酮… 它会重新分配身体的脂肪。它将其从肌肉中取出，放入皮下组织。将其从肝脏中取出，放入皮下组织。将其从你的 β 细胞中取出，放入皮下组织。这不会让你发胖。PPARγ 受体在下丘脑中密度最高。所以当我激活下丘脑中的这些 PPARγ 受体时，你就会吃东西。它会让你感到饥饿。这与身体脂肪的重新分配无关，除了它们在关联中平行存在。所以你看到体重增加，人们说，哦，这很糟糕。但真正起作用的是这种回收利用，是的。以及脂肪的转移。吡格列酮的另一个负面影响是它会导致液体潴留。所以人们将其与心力衰竭相关联。为什么会出现液体潴留？再次，人们不理解吡格列酮。唯一真正的胰岛素增敏剂是吡格列酮。二甲双胍不是真正的胰岛素增敏剂。这是完全的误解。吡格列酮… 我告诉你的那种胰岛素信号缺陷，吡格列酮纠正了这种缺陷。太不可思议了。
所以，我们有点一带而过，拉尔夫，因为我们要让人们免于细节。但也许值得提醒一下。是的。胰岛素结合细胞外的胰岛素受体。它是激酶受体，对吗？有三个酪氨酸分子。是的。它们必须被磷酸化。如果你… 这些是 Ron Kahn 和波士顿其他人的研究。你突变其中一个酪氨酸，你会变得有点胰岛素抵抗。你突变两个，你会变得中度胰岛素抵抗。你突变三个，你会严重胰岛素抵抗。胰岛素结合受体，是的。这正常发生。在糖尿病患者中，我们表明那里没有问题。然后 IRS1，胰岛素受体底物 1，移动进来，它在细胞内部。是的。是的。它与胰岛素受体相互作用，并被磷酸化在相同的三个酪氨酸分子上。然后你激活 PI3K、Akt、S6K。我们可以再加一些分子。这是胰岛素信号通路。这是最早可以在糖尿病患者中显示的缺陷通路。如果我没记错的话，杰瑞不是争论说细胞内脂质在那个通路中造成了缺陷吗？细胞内脂质的积累？所以杰瑞非常巧妙地证明了，有一些脂质… DGAT。没错。而且是一种特定的 DGAT。有几种 DGAT 分子，这让事情变得复杂。所以他证明了这是特定的 DGAT 之一，它激活了这些非典型 PKC 分子。它对胰岛素受体进行丝氨酸磷酸化。当你对该通路中的分子进行丝氨酸磷酸化时，它会使它们失活。所以他做了这些非常漂亮、优雅的研究，在周围肌肉和肝脏中都表明，这在胰岛素抵抗中起着非常非常重要的作用。这是脂毒性的一部分。我不认为这是遗传基础，遗传病因。这是当你发胖并开始到处放脂肪时。这非常重要，至关重要。那是他做 Banting 讲座的时候。我想说，我很高兴我能写他的提名信。他非常值得。他在这个领域做了非凡的工作。但那是他的 Banting 讲座。你说得对，这是胰岛素抵抗的一个非常非常重要的机制。
鉴于这是通往胰岛素抵抗的一个非常重要且非常普遍的途径，回到 PPARγ。PPARγ 是通路的一部分。它是 IRS1、PPARγ、PI3K、GLUT4 的一部分，将葡萄糖带入细胞。换句话说，如果人们不想陷入其中，这是完全可以理解的。胰岛素击中一个受体，该受体引发一个级联反应，最终导致一个像吸管一样的小管子进入细胞表面，允许葡萄糖在其梯度上自由流动。但请记住，同一通路也激活一氧化氮合酶。是的。产生一氧化氮。这就是为什么我们在胰岛素抵抗患者中看到，即使血糖得到控制，心血管疾病仍然很高。一个非常重要的。是的，一个非常重要的观点。
所以回到吡格列酮。是的。所以，它做了什么？它激活了那个信号通路。你产生一氧化氮。然后你血管扩张。这就是为什么血压下降。当你血管扩张时。所以我是一名肾脏科医生，我非常清楚这一点。任何时候你对肾脏的灌注不足，你就会保留盐和水，你就会水肿。所以人们将液体潴留和水肿与心力衰竭联系起来。所以我们做了决定性研究。它发表在 2017 年的 Diabetes Care 上。人们就是不读书。所以我们让糖尿病患者接受治疗，然后用 NMR，非常非常复杂的技术，我们发现吡格列酮显著改善了心肌血流。这些数字会让你大吃一惊。心肌胰岛素敏感性，用吡格列酮和氟脱氧葡萄糖，提高了 75%。你的心脏… 我们之前已经证明了这一点，它严重胰岛素抵抗。我几乎接近于正常化了你心脏的胰岛素敏感性。现在，因为我们正在用氟脱氧葡萄糖进行胰岛素钳夹，你可以追踪它。骨骼肌胰岛素敏感性提高了 74%。完全相同。如果你看射血分数，它上升了 5% 到 10%，而不是下降。它上升了。如果你看舒张功能障碍的每一个指标，E/A，E/E'，左室峰值充盈压等。心脏病专家会理解这一点。重点是，无论你是在看收缩功能还是舒张功能，一切都得到了改善。所以它是一个… 也许是思考这种药物不够细致的受害者。
现在，批评者会反驳说，好吧，拉尔夫，但我们难道没有更好的药物吗？我是说，没有药物可以纠正胰岛素抵抗。二甲双胍不是胰岛素增敏剂，人们一直在重复这一点。所以我于 1995 年将二甲双胍带到美国。我知道这一点。我做了所有的作用机制研究。我们发现，通过胰岛素钳夹，这种药物绝对不会改善胰岛素敏感性。所以让我们谈谈二甲双胍。每个人都想知道二甲双胍是否具有抗衰老作用。但让我们提醒一下人们。我们… 所以，二甲双胍抑制线粒体复合物一。是电子传递链吗？这是肯定的吗？是的。我认为这仍然有争议。高剂量肯定有。以及你在服用二甲双胍时看到的剂量。我认为在我的观点中，有些模棱两可。那么，二甲双胍在糖尿病中的疗效是通过减少肝脏葡萄糖输出来实现的，这是 100% 真实的。那么，它减少肝脏葡萄糖输出的机制是什么？抑制线粒体链，抑制糖异生？当然，它抑制糖异生。好的。现在，二甲双胍通过有机阳离子转运体进入细胞。有机阴离子转运体在肌肉中不存在。它不可能成为肌肉中的胰岛素增敏剂。你在要求药物做不可能的事情。如果你给标记的二甲双胍，它会进入肌肉线粒体吗？不，它根本进不了肌肉。为什么服用二甲双胍的人乳酸会升高？在肝脏水平上。它干扰有氧代谢。所以有一个阻碍。这非常重要。我一直错误地认为。所以我很高兴被纠正。我喜欢被证明是错的。我一直认为，即使在健康人中，如果他们服用二甲双胍，我们看到空腹乳酸增加的原因是因为骨骼肌中线粒体复合物一的抑制。而你说不可能。它进不了骨骼肌。绝对不可能。世界上没有一种二甲双胍分子能进入任何骨骼肌。
告诉我为什么乳酸会升高？有机阳离子转运体。那是二甲双胍进入细胞的转运体。它不存在于骨骼肌中。它不存在于心肌中。所以二甲双胍进不了这些组织。这是一个巨大的主要误解。如果剂量非常非常高，当 GFR 非常非常低时，可能会发生这种情况。因为二甲双胍通过肾脏排泄。如果二甲双胍水平积聚，你可能会出现乳酸性酸中毒。这是一个非常非常罕见的并发症。没有理由不应该使用二甲双胍。我并不是说二甲双胍不是一种好药。它是一种好药。我认为它不如我们谈过的其他三种药物好。但是的，它在高剂量下会增加乳酸水平。所有这些都对肝脏有影响。老药引起所有问题的是苯乙双胍。我也服用过。但它有强大的作用。是的。苯乙双胍更强大。是的。这就是为什么人们害怕将二甲双胍带到美国。当你说的剂量高时，我是指每天两克二甲双胍。这是正常剂量。这是正常剂量。所以二甲双胍的优势在于：它免费，非常便宜。它基本上是免费的。绝对免费。而且它在减少肝脏葡萄糖输出方面做得相当好。而且它没有肌毒性。坦率地说，任何毒性… 胃肠道。是的。但你通常可以通过缓慢增加剂量来克服它。是的。你看，这就是为什么有些人认为它是一种胰岛素增敏剂。15% 到 20% 的人有严重的胃肠道副作用，他们会减肥。如果你看看研究，平均有大约 3 公斤的体重减轻。当你减肥时，你可以改善胰岛素敏感性。所以我认为这就是混淆了一些旧文献，让人们认为二甲双胍是一种胰岛素增敏剂。但当我们开发二甲双胍时，我做了所有提交给 FDA 的工作。如果你看看 1995 年的《新英格兰医学杂志》文章，论文上只有两个名字：我和一位来自礼来制药公司的肿瘤学博士。我们做了很多胰岛素钳夹实验。我们从未能证明二甲双胍能改善胰岛素敏感性，使用金标准，使用放射性同位素。
你认为很多人… 我觉得我问你这个问题很多次了，而且有点老套了，但你觉得大多数人仍然认为我所想的吗？那就是二甲双胍进入肌肉，二甲双胍是一种胰岛素增敏剂？绝对。而且它是一种胰岛素增敏剂，因为它进入肌肉并抑制复合物一？绝对。人们已经做了 PET 研究。所以你可以标记二甲双胍，然后给你。然后你看到它在哪里积累？它全部积聚在肝脏。在最初的 3、4、5、10 分钟内。然后会发生什么？你开始看到它积聚在肾脏。为什么？因为那是它排泄的地方。然后等待另外 5 到 10 分钟，你看到膀胱。那是唯一看到二甲双胍的地方。你从来没有在肌肉里看到它。这是更生动的证明。你知道，二甲双胍没有进入肌肉，而且它绝对不是一种胰岛素增敏剂。
将二甲双胍与其他三种药物联合使用的缺点是什么？我们不知道。不。经典的 EDI 研究，我们将讨论，对我来说，它应该改变治疗糖尿病的整个方法。在 EDI 研究中，我们从一开始就使用了三联疗法。我的 Banting 讲座的观点，不祥的八联体。如果你有八个问题，而且我确信还会发现更多，而且我可以再给你几个，如果你愿意的话。但如果你有八个问题，为什么你认为一种药物会纠正八个问题？在我们有生之年是不可能的。所以重点是，你需要联合用药。所以我们说，我们将使用什么？我们使用了当时认为最好的药物。所以我们开始使用二甲双胍，使用 Xenli，一种老式的 GLP-1。这不是重磅炸弹，这是在司美格鲁肽之前。是的，正是因为那是可用的。那种药物没用，是吗？不，它是一种好药。当然，它不是司美格鲁肽。但你必须从某个地方开始。是的。让我们给它应有的尊重，作为第一代 OG 版本。没有它，我们可能就没有司美格鲁肽了。是的。所以它有点像老式药物，还有吡格列酮。那就是三联疗法。然后我们说，每个糖尿病患者，这项研究中有 315 人，他们接受了胰岛素钳夹、低血糖钳夹、肌肉活检。世界上没有人能做这项研究。315 人，随访六年。所以我们说，这就是我们认为的适当疗法。然后我们说，我们将使用 ADA 的方法。ADA 的方法是，你开始使用二甲双胍。当你失败时，即使明确说明，下一个使用的药物是磺酰脲类。然后第三种药物是胰岛素。我们说，治疗的目标是 A1c 为 6.5。而且，如果你的 A1c 升至 6.5 以上，无论是在我们的三联疗法还是在阶梯式治疗失败的方法上，ADA 都说… ADA 说，开始使用二甲双胍，你失败了，你添加磺酰脲类，你失败了，你添加胰岛素。我们说，我们将上限设为 60 单位，因为你已经超过了生理剂量的两倍。现在你必须分割胰岛素剂量，你必须添加速效胰岛素。我认为这是非常合理的。六年过去了，29% 的人采用 ADA 方法失败了，他们的 A1c 超过了 6.5。六年过去了，用我们的方法，70% 的人 A1c 低于 6.5。胰岛素钳夹，我们的疗法有巨大改善。这是 EDI 研究。三年的数据已发表，六年的数据我们正在撰写。ADA 方法的胰岛素敏感性有何改善？零。β 细胞功能，你几乎有一个正常的 β 细胞。拉尔夫，为什么 EDI 研究中的结果与 ADA 的推广之间存在脱节？你必须问 ADA，他们的答案是什么？如果我是一名患者，或者如果我是一名治疗这些患者的医生，我说，伙计们，我很困惑。我看着文献，我看到了这个。我看着你的，顺便说一句，我也在 AHA 和心血管指南中看到了这一点。所以我不只是针对你，或者… 但… 这仅仅是医学发展速度的问题吗？它如此缓慢，这是其中一部分。另外，请记住，要对 315 人进行跟踪 16 年并完成我们所做的一切，这是毋庸置疑的。为什么没有政治压力？因为…
胰岛素的成本是巨大的，而你的方法将不那么昂贵。他们终于在 2022 年说，有一份声明说，ADA 的方法不是基于病理生理学的。我把自己看作是一名科学家，也是一名临床医生。作为一名优秀的临床医生，我照顾过数十万名患者，发表了 850 篇论文。我做临床研究，我研究人。当我做一个胰岛素钳夹研究，看到胰岛素敏感性有所改善时，我做一个低血糖钳夹，在 315 人中看到你的 β 细胞功能。我不需要 5000 人，我做不了这个研究，没人能做这个研究。但是我们使用的工具非常强大。看，如果我能正常化你的胰岛素敏感性，给你一个正常的 β 细胞，你的 A1C 低于 6.5，而且效果是 315 人的一半，为什么你不认为这是最好的疗法呢？
现在，另一方面，我有这个二甲双胍加胰岛素，71% 的人失败了。胰岛素敏感性零改善，β 细胞功能零改善。你为什么认为这是一个很好的治疗方案？
更重要的是，我没有做这项研究，这是伟大的 GRACE 研究。它由美国国立卫生研究院资助。GRACE 研究说的是，我必须说，这是第三项显示我将要告诉你的研究。罗伯特·特纳博士的英国前瞻性糖尿病研究在 1990 年显示了这一点。史蒂文·卡恩在 2005 年的 ADOPT 研究中也显示了这一点。现在我们有了 2020 年的 GRACE 研究。我称之为 15 年的革命性启示。我们在 1990 年看到了什么不起作用。哦，史蒂文·卡恩又做了一遍。哦，2005 年没起作用。现在 2020 年，NIH 做了。你知道吗？我将展示同样的东西。这是一个顺序方法，你必须在二甲双胍治疗失败后才能进入研究。所以你在二甲双胍治疗中失败了，然后你进入研究。然后我们进行单一药物治疗。我可以，他们想知道什么药物是最好的，可以添加到二甲双胍中。我可以添加磺脲类药物，A1C 在第一年下降，然后直线上升。我可以告诉大家磺脲类药物是如何工作的。是的，磺脲类药物是老式药物，它们结合到 β 细胞上的磺脲类受体，然后排出胰岛素。它们在第一年是非常好的药物，然后它们会耗尽胰腺。好吧，它们停止工作了。是的，我的意思是，它们基本上是把问题推迟了，而没有解决病理生理学。我喜欢这种方式。是的。
然后是另一种药物，DPP4 抑制剂。告诉大家它们是如何工作的。是的，DPP4 抑制剂会增加你内源性的 GLP1 和 GIP 水平。它使你的肠道细胞，即分泌 GLP1 和 GIP 的 K 细胞和 L 细胞，产生更多的 GLP1 和 GIP。但是它增加的 GLP1 和 GIP 不足以真正给你一个决定性的打击。我给你注射，你们都在那里，蒙扎罗或司美格鲁肽，那是决定性的打击。当我给你 DPP4 抑制剂时，它们确实会稍微增加 GLP1 和 GIP，但不够强大，无法给你持久的效果。所以第一年 A1C 下降，A1C 上升。第三种药物，这让我非常惊讶，是利拉鲁肽。这是最早的 GLP1 受体激动剂之一。我以为它会起最好的作用。它失败了。它在第一年起作用，然后失败了。然后第四种药物是胰岛素，医生们没有充分调整胰岛素的剂量。所以 A1C 下降，然后他们失败了。
所以五年后，所有这四种与二甲双胍联合的治疗方案都失败了。三联疗法，艾塞那肽，一种老式 GLP1，吡格列酮，人们不欣赏它，它是唯一真正的胰岛素增敏剂，加上二甲双胍。六年后的 7% 的人 A1C 低于 7。而且，让我们回到二甲双胍是免费的。第一代艾塞那肽基本上是免费的。吡格列酮每月 5 美元。所以我们有三种免费的药物，效果更好。现在，有趣的是，当你谈论今天的联合疗法时，它更有效。这三种药物中有两种非常昂贵。是的，SGLT2 抑制剂非常昂贵，而现代的第三代、第四代，很快我们就会有第五代 GLP1，它们非常昂贵，每月 1000 美元。是的。
那么它们是好药吗？问题是，是的，但我想问题是，如果你使用旧版本的联合疗法，你是否需要服用这些药物？我们旧版本的联合疗法非常有效。问题是，人们不愿意使用吡格列酮，原因在于患者对他们保留水分感到沮丧，他们体重增加。他们通常会增加多少体重？这取决于剂量。我不使用 45 毫克的剂量。所以到年底，他们可能会在 15 和 30 毫克的剂量下增加两到两公斤半。但是他们的 A1C 得到了控制。所以你必须向人们解释。
这里还有一件令人难以置信的事情。所以有一个心血管的，这确实令人难以置信。顺便说一句，抱歉再次打断你。如果你服用吡格列酮加上现代 GLP1，体重减轻是无法想象的。哦，你会减掉所有体重，你会像服用 GP1 受体激动剂一样减掉体重。所以如果一个病人愿意走现代 GLP1 的道路，这是否完全消除了？绝对如此。它也消除了水肿。相信我，他们的 A1C 已经降至正常范围。你知道，如果有人抓住我的手。
所以，让我先告诉你关于吡格列酮和 PROACTIVE 研究的事情。我会回来回答这个问题。在 PROACTIVE 研究中，这是很久以前做的。你必须证明心血管安全。5238 人参加了研究。你必须有一个心肌梗死、中风或一些严重的问题。一半的人服用吡格列酮，一半的人服用安慰剂。主要不良心血管事件，即非致命性心肌梗死、非致命性中风、心血管死亡率，你必须证明益处才能获得 FDA 的批准。主要不良心血管事件终点是阳性的。所以，当我与心脏病专家交谈时，我喜欢问，吡格列酮中预测你不会死的唯一一件事是什么？他们不知道。你知道预测你不会死的唯一一件事是什么？体重增加。所以我开玩笑说，你看，你可以胖一点但活着，或者瘦一点但死了。你选哪个？我想我选择胖一点。
所以，再次，但现在这甚至不是一个必要的比较。你甚至不需要做这种权衡，使用现代 GLP1 激动剂。我们已经这样做了，并且已经发表了。如果有人绑住我的手，让我只能选择一种药物，我会选择一种新的 GLP1。它们是令人难以置信的药物。但是，这也不是我将要做的。即使是瘦的糖尿病患者，情况也略有不同。但是答案基本上是肯定的。但是，让我把范围缩小一点。如果我必须选择两种药物，我会选择吡格列酮和一种新的药物。当然，如果你有任何肾脏或心脏疾病，我会选择 SGLT2 抑制剂。
但我会说，尽管这项研究永远不会完成，如果你是新诊断的糖尿病患者，并且没有任何心脏症状，你为什么认为 SGLT2 抑制剂对新诊断的糖尿病患者没有起到它正在起作用的所有有益作用，而那些参加这些研究的人已经患有心脏病？所以如果你有心脏问题，我让你服用 SGLT2 抑制剂，你发生心肌梗死、中风等的可能性会降低。它在做好事。在我看来，它对一个我刚刚诊断出来的人也做着同样的好事，当我让他们服用 SGLT2 抑制剂时。但是没有人会做这项研究。这是不可能的。我将招募一千人，你必须服用五人，你可能需要服用两万人，新诊断的。然后一万人服用 SGLT2，一万人服用安慰剂。我将跟踪他们 20 年，看看谁会心脏病发作。没有人会做这项研究，因为他们会服用各种药物。所以没有人能够证明。但那有点像，是的，那永远不会发生。但我也认为它不需要发生，就像，我同意你的看法。就像我们看到的，例如，PCKS9 抑制剂降低了继发性预防患者的心血管事件。让那些已经发生过心血管事件的人服用 PCKS9 抑制剂，继发性预防，减少后续的。当然，现在每个人都在使用这些药物进行一级预防。这基本上就是你所说的。我们已经知道 SGLT2 对继发性预防有效。它可能永远不会被批准用于一级预防，但它可能证明是合理的。我百分之百同意。
所以，为了确保我理解了你的意思，拉尔夫。如果你只服用一种药物，并且不考虑价格，那就是 GLP1 激动剂。是的。如果你可以再加一种药物，你会加上吡格列酮。是的。如果你再加第三种药物，特别是如果你关心你的心脏，那就是 SGLT2 抑制剂。而令人惊奇的是，二甲双胍甚至没有进入你的前三名。但它从来没有。所以我的问题是，鉴于二甲双胍是免费的，我们是否应该在服用 GLP1 的同时就加上它？我没有任何问题。而且，我们也必须认识到，你知道，这些新的 GLP1，我们正在谈论，但它们每月 1000 美元。所以，我想问你关于那个。所以，再次，为了听众，司美格鲁肽第三代，替尔泊肽是第四代。瑞塔鲁肽即将推出，假设三期试验按计划进行。以及卡格利司是新的诺瓦一号。所以，让我们回到瑞塔鲁肽。GLP1，GIP 和胰高血糖素。你能否在八位体中解释一下，胰高血糖素正在上升？我可以，我想可以，但尚未得到证实。所以，还记得我告诉过你胰岛素会降低胰高血糖素吗？所以，如果我给你 GLP1 受体激动剂，我排出胰岛素，让你得到良好的胰岛素化。所以，胰高血糖素驱动葡萄糖产生的效果将被胰岛素分泌效应完全抑制。
看到这个，另一件让我烦恼的事情是这些 GLP1。这些是世界上最好的减肥药物。这些是世界上最好的药物，可以拯救你的生命。我告诉你，当你吃一顿饭时，70% 的胰岛素分泌来自 GLP1 和 GIP。人们已经停止谈论这种对 β 细胞的影响。我告诉过你，如果你想看看 2 型糖尿病的重大问题，β 细胞衰竭，胰岛素抵抗。这些 GLP1 正在拯救你的 β 细胞。我的意思是，我们已经忘记了。我们已经如此迷恋减肥，我不想完全轻描淡写，因为减肥和脂肪毒性是一个巨大的问题，导致了胰岛素抵抗。但是人们已经忘记了这些药物对 β 细胞有多强大。所以，当我给你这种药物，它们作用于 β 细胞并排出胰岛素时，胰高血糖素正在做的任何负面事情都会被完全抵消。
现在，你可能会看到一些胰高血糖素正在做的我们以前无法欣赏的好事。那么，什么是好事呢？有些人认为它增加了产热，能量消耗。我不相信。有动物数据，我不相信这在人类身上。我相信它在中枢神经系统中产生一种食欲抑制作用，我认为这尚未确定。我很确定现在 Pennington 研究所和可能还有奥兰多正在进行研究，他们有这些房间，你可以测量。是的，是的。所以，我认为我们会得到一个关于能量消耗的答案。是的，如果他们看到非自主能量消耗有临床意义的增加，我会感到惊讶。我同意你，我认为这都是食欲。
这里还有另一个问题。所以，如果你看看所有这些大型 GLP1 研究，心血管研究，心血管事件的减少几乎是统一的 20%。老家伙，艾塞那肽等。利拉鲁肽，新家伙 20%。即使新药的减肥效果要大得多，大得多。我怀疑在心血管益处方面有一个上限。一旦你减掉了相当数量的体重，并且你获得了相当数量的脂肪毒性，以及这些药物正在做的所有好事，你就不会超过这一点，即使你减掉了更多的体重。而且，如果你看看 A1C，是的，蒙扎罗确实比司美格鲁肽的 A1C 下降得更多，但它们都非常强大。瑞塔鲁肽效果更好，卡格利司效果更好吗？但它们的效果并没有好很多。所以，我也认为在 A1C 下降的幅度上也会有一个上限。你知道，你可以下降 2.5%。你能下降到 3% 吗？你需要下降到 3% 吗？
所以你的意思是，如果一个人出现高血糖 A1C 为 9.5%，是的，这是一个没有及时就医的人。我将给你明确的答案，但我会让你提问。如果你只从 9.5% 下降到 7%，如果你只下降了 2.5%，你会满足吗？你不会试图让他们下降到 6% 吗？我会的。我们已经做了这项研究。好的，好的。老家伙。好吧，这叫做卡塔尔研究。所以有一个概念，人们不知道。让我着迷的是科学。如果你理解病理生理学，并且存在异常，并且你纠正了异常，事情就会好转。所以，在卡塔尔研究中，研究中有大约 220 人。要进入卡塔尔研究，你必须在二甲双胍和磺脲类药物治疗控制不佳。所以你必须在这方面失败了。平均 A1C 大约是 10。大约三分之一的人有症状，也就是说他们有多尿、多饮、体重减轻。所以，目前的观点是，在这些人中，你会给他们服用一种混合胰岛素方案，你会消除糖毒性，消除脂肪毒性，并将他们的 A1C 降低到 6.5。然后现在你可以让他们重新服用口服药物或其他药物，现在他们会产生反应，因为你消除了糖毒性。
我们说这可能属实，也可能不属实。所以我们说，这些人中有一半的 A1C 开始时高于 10。将服用一种混合胰岛素方案，含甘精胰岛素和速效胰岛素。另一半将服用那种老式艾塞那肽和吡格列酮。人们不喜欢使用的那种。三年后，混合胰岛素方案组的 A1C 为 7.1%。我们非常擅长胰岛素。为什么我们不能更低？因为我们陷入了低血糖的麻烦。艾塞那肽和吡格列酮治疗组的 A1C 为 6.1%。然后我们说，好吧，我们来看看。我们将进行亚组分析。所以大约有三分之一的人，我们将只看有症状的人。起始 A1C 为 12.2。三年后，他们的 A1C 为 6.1。多久？三年后 6.1。12.2。有症状，服用哪种组合？艾塞那肽和吡格列酮，甚至没有二甲双胍。他们已经失败了二甲双胍才能进入研究。
所以，我们说，你看，如果你有能够纠正胰岛素抵抗的药物，那就是吡格列酮。拉尔夫，这几乎不可能让我相信。我可以把所有论文都发给你，都已发表。但我只是，我只是希望每个家庭医生、内科医生，任何照顾糖尿病患者的人都在听。我也希望如此。因为你基本上说，我们可以用这两种便宜的老药，让一个人从最不稳定的 2 型糖尿病中走出来。我的意思是，血红蛋白 A1C 为 12，你正走向死亡的边缘。你会失明，你会截肢脚趾，你永远不会再勃起，你会死于心血管疾病、肾脏疾病或阿尔茨海默病。我告诉你的这些数字，都来自论文。这是一个超过 200 人的大型研究。几年内，用两种便宜的老药，你就正常了。
还有什么更好？是什么让这些研究如此扎实？我们有非常复杂的病理生理学测量。没有人能做到我们所做的。所以，反对意见是，这些患者将不得不增加几公斤。但当然，如果你愿意花更多的钱，并将他们从第一代换成第三代或第四代 GLP1 激动剂，那么你就会改善这种情况，并且获得所有益处。这就不成问题了。撇开成本不谈。事实上，如果你加上二甲双胍，你几乎可以抵消体重增加。因为你可能会得到一些胃肠道改善，并且你减掉了两到三公斤。减去这些药物非常强大。当你和吡格列酮一起服用时，你不会得到，我的意思是，你几乎减掉了相同的体重。它们在让你减肥方面非常有效。我的意思是，是哪项研究？这叫做卡塔尔研究。它是在卡塔尔进行的。哦，像卡塔尔这个国家。这个国家。
我需要感谢巴赫马德·阿布·加尼博士，他一直是这些研究中的我的合作者。穆罕默德是德克萨斯大学糖尿病系的教员。我们至少可以假设海湾国家正在关注这一点吗？这项研究是在卡塔尔进行的。海湾国家不成比例地受到 2 型糖尿病的蹂躏。他们正在关注吗？他们正在关注。我可以告诉你，我们有一个大型项目正在那里进行，也在科威特进行。我们与卡塔尔人民有正式的合作协议。在多哈糖尿病研究所，我们培训了他们。我的同事们在那里培训他们如何进行胰岛素钳夹和复杂的代谢研究。他们照顾病人，我们正在比较基因。
这是另一件令人兴奋的事情。我们正在做的事情。它还在寻找导致糖尿病的基因。你吃一顿饭。你的葡萄糖升高，这会分泌胰岛素。餐中有氨基酸，会分泌胰岛素，GLP1 会升高，这会分泌胰岛素。所以，现在当你吃一顿饭时，已经有三种刺激。现在你正在寻找一种或一组基因，可能与 β 细胞衰竭有关，当你受到三种刺激时。这将会非常令人困惑。所以我们说，也许我们应该做一个三步低血糖钳夹。所以我们给你三步葡萄糖，我们可以从斜率中得到 β 细胞对葡萄糖的敏感性。我给你一点葡萄糖升高，再一点葡萄糖升高，再一点葡萄糖升高。我看看有多少 C 肽出来。那条曲线的斜率就是 β 细胞对葡萄糖的敏感性。然后 M 值是它与轴相交的点。然后我可以得到葡萄糖。但现在我只关注 β 细胞。因为低血糖钳夹只是为了 β 细胞功能。然后在那之后，我将给你 GLP1 注射，我将看看有多少胰岛素出来。然后在那之后，我将给你一种均衡的氨基酸输注。我将看看有多少胰岛素出来。所以你可以依次测量三种不同的刺激。
现在我们看到不同的基因型。有些与葡萄糖缺陷有关，有些与氨基酸缺陷有关。所以，再次，你越能细化表型，你就越有可能识别出 β 细胞水平上存在的缺陷。
让我们回到卡塔尔研究。有多少人参加了这项研究？大约 220 人。这是一项相当大的研究，当你进行所有这些钳夹研究和这些测量时，这些测量并不容易。这项研究是什么时候发表的？我想，一年半的数据可能在 2018 年左右。三年数据，我想在 2021 年或 2022 年左右。我们可以给你所有参考文献。我们会将所有这些链接到我们的节目笔记中。是的，简直是惊人的。
让我问一个问题。如果你有一个 2 型糖尿病或胰岛素抵抗的个体，并且你收集了 24 小时的尿液 C 肽，这是总胰岛素分泌的最佳替代指标吗？不，它是一个指标。所以，如果你能量化一个人胰岛素的总曲线下面积，然后你给了他们 GLP1 激动剂，总胰岛素是上升还是下降？这取决于，因为你在这里有竞争因素。我不是想回避，因为我告诉你的是真实的。这是实际发生的事情。所以，药物会排出胰岛素，C 肽会升高。是的。然后葡萄糖会下降，然后你需要更少的胰岛素，然后你需要更少。所以这取决于关系。当你以绝对值来看时，C 肽胰岛素水平实际上可能更低。但是现在，当你表达每升高一点葡萄糖有多少 C 肽出来时，会有一个巨大的增加。所以你总是需要一个比较对象，那就是葡萄糖的增加。
任何时候你看看有多少胰岛素出来或 C 肽出来，这是另一个令人困惑的因素，我稍后会提到，你总是需要将其与葡萄糖面积相关联。当你这样做时，β 细胞功能会大大增加。另一件事是你需要非常小心，你需要测量 C 肽而不是胰岛素。因为我们已经证明，并且已经被许多其他人重复了，当你在胰岛素抵抗和糖尿病时，你的 β 细胞分泌的胰岛素不足，这是主要的缺陷之一。你如何补偿？你不会破坏分泌的胰岛素。所以胰岛素的降解明显受损。所以你可能有一个高胰岛素水平，因为你分泌了过多的胰岛素，或者因为你没有破坏胰岛素。所以测量胰岛素水平并不是 β 细胞功能的良好指标。如果你想了解胰岛素分泌，测量 C 肽，并以每升高一点葡萄糖的量来表示。
这有点复杂，因为你的 β 细胞也可以识别你有多胰岛素抵抗。所以它知道，如果你的胰岛素抵抗如此之高，我需要分泌更多的胰岛素。如果你非常胰岛素敏感，就像一个正常的葡萄糖耐受的瘦人，你不想分泌太多胰岛素，否则你会低血糖。你的 β 细胞如何识别这一点？这有点争议。我可以给你我的想法。但无论如何，测量 β 细胞功能不仅仅是简单地测量胰岛素，那可能不好。是的。测量 C 肽更好。测量每升高一点葡萄糖的 C 肽更好。然后，以某种方式，如果你能将所有这些都以胰岛素抵抗来表示，这就是所谓的处置指数，这是史蒂文·卡恩博士与丹尼尔·波特多年前开发的。所以，正如我所说的，仅仅看胰岛素或尝试进行 OGTT 并得出结论，你知道 β 细胞是如何工作的，那不太好。
这就是为什么我说，就像在卡塔尔研究和 EDING 研究中，我们正在进行如此复杂的胰岛素敏感性和 β 细胞功能测量。你做 350 人，这就像做一项大型心血管研究，有 5000 人参加。病理生理学总是会告诉你真相，在我看来。如果你知道问题是什么，并且你纠正了问题，A1C 就会改善。ADA 不强调病理生理学。你知道，你请了杰里·舒尔曼。我确定杰里会告诉你完全相同的事情。他和我想法非常相似。你了解疾病的原因，然后你就可以找到一种有效的治疗方法。
你对 GLP1 当前一代的长期安全性或除经济因素以外的任何其他方面有担忧吗？再次，与利拉鲁肽和司美格鲁肽相比，这是一个巨大的飞跃。而且，我在播客上简要讨论过管道中有多少药物。哦，是的，似乎无穷无尽。我们将回顾司美格鲁肽，说天哪，那东西很普通。事情就会这样。所以，给我们最坏的情况。我们应该担心什么？我们至少应该注意什么？
我会说，总的来说，目前，我会认为这些药物相当安全。主要问题是你必须缓慢进行，因为胃肠道毒性。争议在哪里？我自己也参与其中。当你减掉 20% 或 30% 的体重时，你会失去肌肉质量。现在，我刚刚向一家参与该领域的制药公司做了一个关于这个问题的演讲。我不会说出制药公司的名字。但我开始说，看，现在有一项研究，有真实的数据。这是一项胃旁路手术研究。人们减掉了，我认为是 33% 的体重，他们的瘦体重显著下降。问题之一是人们测量瘦体重，这并不是肌肉质量的真实衡量标准。事实上，这可能是一个非常糟糕的衡量标准。你应该测量肌肉质量。但让我们假设瘦体重在很大程度上反映了它。这是一个合理的假设，肌肉质量。所以肌肉质量下降了。那么，为什么这如此糟糕？但它下降了多少？如果你的总体重下降了 33%，但其中 3/4 是脂肪，只有 1/4 是瘦体重，我们会认为这是可以接受的。这就是争议所在，因为没有人真正测量过肌肉质量。没错。我们正在这样做。是的。我们将有一个明确的答案。你用 MRI 做的。是的。好的。这是金标准。
但是现在我说，看，在这项研究中，他们测量了绝对力量。你可以进行握力或腿部力量测试，绝对力量略有下降。也许下降了 25%。这些患者在减肥期间是否锻炼？不，不，不，不。然后他们说，让我们表达每单位体重增加的力量。增加了 50%。每肢体增加了 50%。然后他们说，他们能走多远？他们从走 200 码增加到走两英里。然后说，其中一件事是，在一定时间内，他们能从椅子上站起来多少次？他们增加了三到四倍。他们测量了你的最大摄氧量。是的，当然，这也很大程度上取决于体重。是的，一切都好转了。但是绝对值来看，最大摄氧量是否好转了？不一定。总最大摄氧量，而不是每公斤标准化。不，一切都好转了。
所以，我说，所以你们为什么？顺便说一句，这是违反直觉的。通常当你减肥时，每分钟升的最大摄氧量不会提高，因为你的代谢组织更少。但是，在这里，无论出于何种原因，也许所有压迫你肺部的脂肪，所以你无法为心包脂肪充氧，这不允许你的心脏收缩。心脏中的脂肪导致心肌脂肪毒性，我相信这是真实的。这些事情都在朝着积极的方向改变。所以，再次，这是一个平衡。是的。所以，当然，他们不喜欢这个，因为人们，他们有各种心理问卷。为什么他们对这些结果不满意？因为现在，公司都在关注开发能够保持肌肉质量或增加肌肉质量的药物。但基本上，我想说的是，你看，有一个巨大的，它是瘦体重，但我们必须说它代表肌肉质量。一切都好转了。病人感觉更好，他们走得更好，他们感觉更强壮等等。为什么你如此担心肌肉质量？就像我看着所有这些愁眉苦脸，因为他们都在开发肌生成抑制剂或类似的东西。
然后下一张幻灯片显示反驳。这里有一件好事。所以，现在，如果你减掉了所有这些体重，并且你在肌肉中改善了胰岛素敏感性，并且你在心脏中改善了它，并且有心血管益处，并且你纠正了所有心血管风险因素的改善。那么，即使你失去了肌肉质量，如果你改善了胰岛素敏感性，看到肌肉胰岛素敏感性的改善可能带来巨大的益处，即使你失去了肌肉质量。他们对这些药物确实有一些担忧，这些肌生成抑制剂，它们实际上可能对心脏有一些负面影响。我的建议是，你可能会从这些药物中发现心肌功能的巨大改善。
肌生成抑制剂目前处于哪个开发阶段？第二阶段。是的。而且，当然，我认为我们以前在播客上谈过肌生成抑制剂。当你抑制肌生成抑制剂时，你会增加骨骼肌的表达，其中心脏是骨骼肌。通过 myostatin A 和 B 系统起作用。你认为这比 follistatin 途径更有前景吗？是的，我认为。增加 follistatin 抑制肌生成抑制剂，但这是一种更直接的方法。这是一种更直接的方法。所以你可以有抗体，通过 guab，针对肌生成抑制剂，或者你可以干扰信号受体本身。我们认为这仍然可以在完全发育成熟的成年人中有效。当然，这在发育过程中是有效的，我们在动物研究中看到了。
它有多有效？因为很多动物研究都是敲除型的。他们拿肌生成抑制剂敲除型，它们看起来像健美运动员。但是如果你拿一只成熟的鸡或一只 2 岁的鼠标，然后给它肌生成抑制剂抗体，反应有多强？人类呢？是的，确切地说，我们不知道答案。所以第二阶段的研究，当然，毒性在第一阶段通过了。是的。是的。我并不担心。这些药物似乎没有不良反应，否则它们就不会通过第二阶段。而且实际上有一些相当大的第二阶段。
适应症是什么？适应症是肌少症。我不知道，我不知道。FDA，如果你有肌少症疾病，FDA 已经建立了一些标准。如果你想开发一种药物，你必须符合某些标准。我不是这方面的专家，所以我无法确切告诉你这些标准是什么。但它们相当完善。好的。现在，对于这些人，我稍后会回到你问我的关于瘦人的问题，因为这确实是一个问题。假设我让你服用 GLP1 受体激动剂，你减掉了 25% 的体重。我让你服用肌生成抑制剂，它阻止了肌肉流失，没有增加，只是阻止了。相对而言，这太荒谬了。我的意思是，如果你拿一个 200 磅的人，30% 的体脂。所以他们有 60 磅的脂肪组织。如果你减掉他们体重的 25%，你让他们减到 150 磅。但是你告诉我，有可能我们阻止了瘦体重的任何恶化？这意味着他们只有 10 磅的脂肪，在 150 磅的骨架上。所以我假设这是非常激进的。这是非凡的。
所以，假设发生了。那么 FDA 的标准是什么？我将给你批准这种药物。我认为 FDA 会要求你也以某种方式改善了功能。而且，我认为功能可能是通过绝对力量来确定的，而不是相对力量，这是我的猜测。所以我不知道这个问题的答案，因为我思考这些药物的方式不是那样。它更多的是在肌少症成人身上。这是瘦的，特别是老年人。没错，没错。这是老年人，他们患有肌少症，跌倒的风险巨大。是的，他们的跌倒风险以及发病率和死亡率非常高。是的。在这种个体中，我认为 FDA 不会满足于仅仅增加瘦体重，除非伴随着力量。
现在我认为这里使用的一些测试很愚蠢。我认为六分钟步行测试应该被废弃，扔进垃圾桶，永远不再讨论。这是一个非常愚蠢的测试。他们一直这样做。我知道他们这样做。这让我只想尖叫。我们需要比六分钟步行测试更严格的测试。我们需要一个更接近于次最大测试的测试。所以，如果我们测试心肺功能或某种峰值有氧能力，我们必须做得比走路更多。如果我们测试力量，我更喜欢握力、腿部伸展、卧推。是的，再次，这些可以用机器完成，它们可以非常安全地完成。但我们确实需要测试力量。
你看，你提出了非常重要和关键的问题，因为有许多公司正在开发这些增加肌肉质量的药物。但对我来说，增加肌肉质量意味着什么？需要有一些功能性的转化。而且，顺便说一句，可能还有其他功能性益处，超过力量。例如，葡萄糖处理可能是一种功能性敏感性。这是我最看重的一点。消除胰岛素抵抗。FDA 不会因此给予他们认可。我不认为。但是，我认为再次，这更难区分，因为有更多的活动部件。他们可能会争辩说，有更简单的方法来提高胰岛素敏感性和葡萄糖处理。
但是，你知道，一种思考方式是回到老式的方法。如果你去健身房举了很多重物呢？这已经完成了。它增加了胰岛素敏感性和功能性力量。所以问题是，我们能否通过药物复制这一点？这实际上正是我结束与这些人讨论的方式。我向他们展示了抗阻训练的作用。如果你能展示抗阻训练的作用，通过你的肌肉质量增加，那么你就有东西了。但你需要适当设计研究。正如我所说，正如你所说，我不知道 FDA 将如何判断这些事情的标准。他们确实有一套肌少症的标准，但那是一群非常不同的人，我们正在谈论。
但这触及了你之前问我的一个问题。对于一个 80 岁的瘦人来说，这是适合这个人的药物吗？我不知道。也许不是。但是，假设你有一个健康的 80 岁老人，家里所有人都活到 105 岁，他们患有糖尿病。那么他们有低血糖的毒性作用的风险。治疗这样的人是否合理？我们知道这对 β 细胞有强大的作用。我会说这是相当合理的。但我认为你需要监测他们的体重和其他特征。
这是一个更大的问题。儿童肥胖。你四岁时肥胖，你成年时也会肥胖。你的预期寿命会大大缩短，你的生活质量会大大降低。现在让它变得更好。青少年，这些患有糖尿病的年轻孩子，他们对任何药物都不起作用。18 岁以下 2 型糖尿病的患病率是多少？它在增加，但我想大约是 4% 或 5%。大约 5%。20 个青少年中有一个患有 2 型糖尿病。我想我是有偏见的，因为圣安东尼奥，我们在诊所里有很多 2 型糖尿病患者。但是，你可能会说，在圣安东尼奥，20 个青少年中有一个患有 2 型糖尿病。这太高了。
这是糖尿病前期。我将告诉你关于我们做的糖尿病前期研究。所以，现在假设你，我们知道这些研究在那里。这些孩子，在一个大型 NIH 资助的研究中，他们对二甲双胍和磺脲类药物不起作用。他们对任何药物都不太起作用，即使是 GLP1 激动剂。第一项研究刚刚出来。他们反应更好。这是一项利拉鲁肽研究。他们没有两个。但是，如果你只是在临床上，你在诊所里，你在治疗他们，你没有使用你拥有的最好的药物，你在麻烦中。我们知道为什么。为什么？因为你无法控制他们。为什么？他们如此胰岛素抵抗，比成年人更严重。这些都是有充分研究的。
这是否更多的是选择偏倚，也就是说，一个人在 16 岁时患上 2 型糖尿病，其潜在的遗传学和病理学如此严重，以至于目前的药物是问题所在，而不是当你将目前的药物应用于年轻人时，它们不起作用？所有这三者，因为我要再加一个基因易感性。所以西班牙裔人口是一个巨大的问题。肥胖。所有这些孩子都非常肥胖。所以你没有瘦的糖尿病表型在这个年龄段。不是在这些人身上。而且药物在这些人身上效果不太好。所以所有这三件事。
现在有一个叫做 RISE 的研究。随着这些孩子被跟踪，他们开始出现肾脏疾病。我听说甚至有人在 20 多岁时就发生过心肌梗死。他们非常难以控制。你怎么看？我的意思是，是的，我们将争辩说，这是由于他们的饮食。但是环境中有什么东西对这些孩子如此致肥胖？我稍后会回到这个问题。但我想现在提出这个问题。假设你 16 岁，并且你服用二甲双胍，而这些药物对你不起作用。你的 A1C 是 9。你可以给某人服用蒙扎罗，他们将不得不终身服用，因为一旦你停止服用药物。所以，我治疗这个人。当然，我不能让 A1C 保持在 9。但是，如果你让一个 A1C 为 9 的 16 岁孩子服用蒙扎罗，一年后他们会在哪里？
我认为，如果他们负担得起药物并且继续服用药物，这三个重要的假设。如果医生知道该怎么做。我知道该怎么做。如果病人会配合你。如果你不配合，他们会每次都输。如果他们负担得起。如果你能满足这三个假设，那么这个人，我们从研究中知道，会得到很好的控制。保险。如果他们的 A1C 是 9，有多少比例的已保险患者会获得蒙扎罗的保险？我无法回答。但是 CMS 覆盖吗？医疗补助覆盖吗？是的，如果你有糖尿病。是的。我不知道 Medicare 的覆盖范围。我认为相当好，如果你有糖尿病。是的。如果你有肥胖，那是另一回事。如果你有肥胖而没有糖尿病，那是完全不同的问题。
你应该治疗这些患有肥胖症的年轻孩子吗？肥胖是一种疾病。它有很多问题。你应该让这些年轻孩子服用这些新药吗？而且知道我所做的只是让你从食物成瘾变成药物成瘾。我没有做其他任何事情。这几乎就像酒精成瘾。是的。有药物可以帮助你，但它们往往会复发。食物成瘾。我让你服用药物，你减肥。你停止服用药物，你又胖了。这是一个巨大的公共卫生问题。我几乎超出了我的能力范围，因为涉及到财务。
我们能否负担得起治疗美国 42% 的肥胖人口？或者在 42% 的人群中，是否有办法确定哪些人胰岛素抵抗？哪些人患有代谢综合征，我们知道他们有风险，我们可以治疗他们？我猜那 42% 的人绝大多数都是。我们能治疗所有这些人吗？而且，他们会继续服用药物吗？我们知道平均而言，数据表明，我让你服用药物。我们不知道所有原因。但一年内，一半的人停止服用药物。是的。这可能是成本和副作用的结合。是的。我的病人经常告诉我，他们说，拉尔夫，我喜欢吃东西，我现在不能吃了。他们有些人只是告诉我，他们就是想吃。所以我会再次变胖。所以我会吃。一些是胃肠道副作用，一些是成本。每月 1000 美元是一大笔钱。是的。对于人们来说，这是疯狂的。
所以，拉尔夫，我再次将这个问题带回，每个人都想理解这个问题。在过去的 30 年里，是什么发生了如此大的变化，导致了这场流行病？而且，每个人都有自己喜欢的理论。是糖，是碳水化合物，是塑料，是视频游戏，是互联网，是 whatever。也许暗示是很多事情。你最好的解释是什么？
我会说，以上所有。加工过的。
食物，嗯，热量密度高的食物，缺乏运动是关键，但这些是我会说是刺激因素，它们已经做了一些事情，改变了大脑的神经回路。所以是的，有刺激因素，因为现在你已经被这些刺激因素过度订阅了，这已经在大脑中启动了一个过程，这个过程将是一个自我实现的预言。这是我非常感兴趣的事情，我和 Peter Fox 博士在健康科学中心，但如果你查阅文献，我们也发表过关于大脑控制食物摄入的区域的文章，我说的不是下丘脑那种调节你的基础能量摄入，你需要保持你的 BMI 在 25，白天做你该做的事，但是什么让你的 BMI 达到 35 呢？那些都与大脑的享乐区域有关，多巴胺，杏仁核，前额叶皮层等等。然后，当你做结构性 MRI 时，你可以显示大脑中那些区域的灰质已经缩小了。如果你现在绘制神经回路图，Peter Fox 博士也参与了这项工作，你可以看到使用功能性 MRI，大脑的神经回路存在明显的紊乱。我们特别有兴趣确定这种功能障碍发生在哪里，我们有一些想法，我不会深入探讨，但关于我们如何能够“重新编程”大脑，以及与此相协调的是，这些不是数据，而是已发表在文献中的数据。我想我之前提到过，如果你做一个胰岛素钳夹实验，好的，我告诉你，在你的大脑中，它不会通过摄取葡萄糖来反应，但在肥胖的人中，几乎与你有多胖成正比，在这些大脑的享乐区域，有一种叫做氟代脱氧葡萄糖的明显增加，这是我们用来追踪的 PET 放射性示踪剂，在这些区域，它与肌肉胰岛素抵抗呈负相关，肌肉越肥胖，肌肉越胰岛素抵抗，大脑中 FDG 葡萄糖的摄取就越多。这非常有趣，因为它表明存在一种联系，我们相信大脑在与肌肉交流，或者肌肉在与大脑交流，并且以某种方式，大脑在发展胰岛素抵抗中起着非常重要的作用，并且在很大程度上，这种与食物摄入相关的紊乱的神经回路现在让你过度进食，当你过度进食时，我们知道我们研究过的，其他人研究过的所有与脂肪毒性相关的东西，你在肌肉中堆积脂肪，你胰岛素抵抗，你在肝脏中堆积脂肪，你患有 NASH 和 N，人们完全忽略的是，你在肾脏中堆积脂肪，你患有肾脏疾病，你堆积脂肪在你的，是的，是的，所以，所以你从 80 年代末就在圣安东尼奥了，你什么时候真正开始注意到这是一个问题，至少在你所在的社区里？几乎是瞬间，因为我经营着德克萨斯州，即使是孩子，即使是孩子，而且它非常，所以我们不能怪电子游戏，我们不能怪社交媒体，因为那在 80 年代末还没有出现。所以我从未在耶鲁见过胖孩子，我从 75 年到 88 年都在那里任教，我回想了一下，现在我想说纽黑文不是一个大的西班牙裔社区，但它更多是非裔美国人，但我记不起看到过，你知道，12 岁的孩子患有 2 型糖尿病。当我来到这里，我非常清楚地记得他们说，“你疯了，你看不见患有 2 型糖尿病的孩子。”相信我，我看到了。你的圣安东尼奥的同事们什么时候开始注意到这个问题，尤其是在西班牙裔孩子中？我想他们只是，我不知道我能否给你一个具体的时间，他们告诉我，除了他们知道之外。那么，非西班牙裔孩子呢？因为如果西班牙裔孩子有基因易感性，那么问题就来了，你什么时候开始在非裔美国孩子和白人孩子身上看到这种情况？是的，我们这里没有大量的非裔美国人，但在费城有一位女士，Sylvia Slavian，她看到了同样的情况，她看到了，我认为这是一个重要的非裔美国人人口，所以我想在某些少数族裔中，糖尿病的基因得到富集，那些是易感人群。你认为这主要是一个能量平衡问题，因此主要是一个食物环境问题吗？不，我认为两者都是。所以我告诉你，我会回到我们做的基因研究。所以，我们，我们，很久很久以前，一个意大利人吉奥瓦尼·古利和我一起在圣安东尼奥，我们想知道，在将要患上 2 型糖尿病的人身上，最早可以看到的缺陷是什么？所以我们想，好吧，在西班牙裔社区，父母双方都有糖尿病是很常见的，而且这些家庭的孩子很多也很常见。所以我们想，为什么我们不看看孩子们，看看我们是否能定义，因为他们有高风险，是的，如果你父母都有糖尿病，如果你是西班牙裔，如果你出生在这个家庭，你患糖尿病的可能性可能是 70-80%。很容易找到孩子，问题是我们找不到瘦的孩子，所以花了一段时间，因为如果你肥胖，你就有了脂肪毒性。所以我们终于找到了他们，我相信这是一篇 JCI 的论文，所以我们做了胰岛素钳夹，他们和他们的父母一样有抵抗力，他们有正常的葡萄糖耐量，为什么？因为胰岛素水平是天文数字。然后我们做一个肌肉活检，肌肉活检，为了理解，有多高？哦，他们是正常的两倍，有时甚至更高。我们做一个肌肉活检，胰岛素信号通路中存在同样的缺陷。他们有多少酪氨酸激酶缺陷？他们从 IRS1 开始，胰岛素与受体结合是好的，就像他们的父母一样。激活胰岛素信号通路的能力，IRS1，它已经确立了，它以 IRS1 为起点，以第一个为起点。哦，所以这不仅仅是一个酶？不，是 IRS1，你不能对其进行酪氨酸磷酸化，你不能激活 P3K。所以它始于 IRS1。然后，杰里和我都是以某种不同的方式做的。所以，杰里，我说的是杰里·舒尔曼，他通过查看磷酸衍生物使用核磁共振，尽管我相信主要缺陷在于信号通路，但葡萄糖转运和磷酸化存在严重的损伤。他的工作表明，主要缺陷在于葡萄糖转运水平。我们开发了一种新颖的三重示踪剂技术，使用三种同位素注入肱动脉。我们认为主要缺陷在于己糖激酶和葡萄糖磷酸化水平。所以我们有点同意不同意，因为我们不能做这项研究，而且我们必须同时进行 MRI 研究，我们正在进行三重示踪剂技术。除了胰岛素信号缺陷外，葡萄糖转运和磷酸化也存在严重缺陷。一旦，让我们确保人们理解这一点，我们正在进入一些生物化学。当葡萄糖通过 GL 转运蛋白被动地进入细胞时，是的，细胞内有游离葡萄糖，是的，然后为了代谢它，是的，第一步是己糖激酶，是的，它从 ATP 中取出一个磷酸盐并将其放在第六位，如果我没记错的话，这是一种特定类型的己糖激酶，所以是己糖激酶 2，是的，因为肌肉和肝脏中有一种不同的。正确，而且是正确的，是的。所以，杰里会说主要缺陷在于 GLUT4，转运体，是的。我会说，是的，这是严重受损的，但更重要的是，让我想起杰里认为 GLUT4 转运体有什么问题？我认为它工作正常，只是没有得到工作信号，因为 IRS1，这就是争议所在。当你有严重的，我们已经，我们是第一个展示这种肌肉缺陷的人，事实上，我认为我们是唯一展示过这种人类肌肉缺陷的人，它已经在老鼠身上显示过等等，对我来说，你知道，老鼠和老鼠的新陈代谢差异很大，这都是人类数据。所以你说，但是我们，我们，仅仅有 IRS1 问题就足够了，这也是可能的，即使 IRS1 工作得相当好，如果 GLUT4 没有得到，那就是问题。有证据支持这一点，而且也有可能，即使所有这些都有效，如果你不能让己糖激酶磷酸化葡萄糖，整个系统就会堵塞，我可以向你展示，这是丙酮酸脱氢酶和糖原合酶的主要缺陷。这又回到了我有一个不祥的八重奏，关于胰岛素抵抗。这，为什么人们不理解，看，有八个器官， sort of things that are a problem，有八个问题，我可以在肌肉中向你展示，为什么你认为一种药物会纠正所有这些问题？我们需要针对 β 细胞的药物，我们需要胰岛素增敏剂，我们可能需要不同类型的胰岛素增敏剂，我们需要逆转脂肪毒性的药物。而且，你知道，我们是否会有一个单一的万能药来纠正所有这些问题？可能不会。我认为，直到我们发现遗传基础，并且记住我说过糖尿病是一种异质性疾病，而且我，我，我在糖尿病代谢评论中，大约 30 年前，我写了一篇评论文章说，我可以在肌肉中制造一个缺陷并复制糖尿病，我可以在肝脏中制造一个缺陷并复制糖尿病，我可以在脂肪细胞中制造一个缺陷并复制糖尿病，我可以在 β 细胞中制造一个缺陷并复制糖尿病。然后我回去读了，我说，我可以在大脑中制造一个缺陷并复制糖尿病。所以我们看到一个八九岁的孩子，我们一直在谈论的所有这些缺陷，它们已经存在了。所以你把这个缺陷放在脂肪细胞里，他们可以看起来很瘦，而且有一种叫做 Alström 综合征的综合征，这是白色脂肪细胞中存在一个特定的缺陷，Phil Sher 会喜欢我这么说，他是达拉斯上面脂肪代谢的顶级大师，而且，而且，这是 Alström 综合征，白色脂肪组织中的葡萄糖转运体存在一个特定的缺陷。你知道会发生什么吗？你患上糖尿病，你知道会发生什么吗？你体重增加，你知道会发生什么吗？你患上 NASH。所以，这是一个我大约 30 年前说的缺陷，我只是假设并说，这里有一个综合征，而且不仅如此，现在他们已经在人类中定义了这个，在这篇论文中，然后他们去了动物模型，他们敲除了导致缺陷的基因，并在正常的啮齿动物模型，小鼠模型中复制了糖尿病。所以拉尔夫，我想以一种人们可以做的事情来结束，以帮助理解他们是否处于风险之中，无论是瘦的还是其他的。我们在开始时谈过，但没有详细介绍，那就是 OGTT，口服葡萄糖耐量试验。再次，我们没有人有能力作为医生或作为患者使用血糖钳夹。所以我们将不得不依赖其他东西。我们将不得不依赖体脂，我们将不得不依赖甘油三酯，我们将不得不依赖血红蛋白 A1c，尽管我认为这是一个特别无用的指标，不是无用的，但它在个体层面，我认为它非常无益。我认为在群体层面它很好，在变化方面它也很好，但天哪，血红蛋白 A1c 和实际葡萄糖水平之间的相关性，它相当弱。但让我们谈谈 OGTT，因为这不是一个经常进行的测试。我认为它应该是，我很想让你为我解释以下内容，我将给你几个场景。所以案例一，我正在即兴发挥，所以你有一个人，所有这些人都会从正常开始，他们将从葡萄糖 90 和胰岛素 6 开始。好的，30 分钟后，这是在摄入 75 克口服葡萄糖之后，胰岛素上升到 90，我有点紧张，是的，葡萄糖上升到 130。60 分钟后，葡萄糖下降到 100，胰岛素下降到 60。我们再检查一次，2 小时后，此时葡萄糖是 60，是的，胰岛素是 20。这是一个糖尿病前期状态，这是一个非常胰岛素抵抗的人，2 小时后的低血糖反映了 β 细胞的早期胰岛素分泌。这是一种糖尿病前期状态，是的，我完全同意你的观点，我们一直看到这种情况，拉尔夫，这是一个拥有完全正常血红蛋白 A1c 的人，是的，而且这个人总是被忽略，完全正常。严重的胰岛素抵抗，你的葡萄糖是 90，你的血红蛋白 A1c 是正常的，你的胰岛素是 6，即使医生检查胰岛素。但正如你指出的，让你警觉的是他们的葡萄糖，90 到 130 到 100 是惊人的。30 秒时的胰岛素有多高，当然他们过量了，这就是为什么他们会低血糖。是的，好的，众所周知，是的。好的，再来一个。这个人也从 90 和 6 开始，30 分钟后，他们上升到 180，是的，胰岛素上升到 30，是的，60 分钟后，他们上升到 200，胰岛素是 40。他们是糖尿病患者，我们已经证明了，但只是为了清楚，这是一个，这些几乎是真实案例，顺便说一句，这个人血红蛋白 A1c 是 5.6，明白了。我们已经发表了。1 小时葡萄糖大于 155 是预测谁将患上糖尿病的最佳指标，这是来自圣安东尼奥心脏研究的前瞻性数据，也来自博塔尼亚研究，这些人在那里被随访了。我们是第一个发表这个的，哦，我认为七八九十年前，我认为至少有 15 到 20 项研究重复了我们十年前的发现。1 小时葡萄糖大于 155，你就麻烦了，这是 2 型糖尿病的预测因子，无论其他指标如何，是的。如果你碰巧也是低胰岛素血症，这会增加预测价值。但只选一个，155，不知道胰岛素，这是预测你是否会患上糖尿病的一个巨大指标。这来自圣安东尼奥心脏研究，也来自博塔尼亚研究，也来自我们的拉斯维加斯研究。好的，下一个案例。我甚至不会给你数字，我只会描述它。这是一个胰岛素延迟出现的人，换句话说，他们从正常开始，90，30 分钟的胰岛素不足，这也是一个预测因子，是的。那么在这个人身上发生了什么，30 分钟的胰岛素没有任何作用，葡萄糖上升了，然后在 1 小时和 90 分钟时，胰腺开始工作并开始处理葡萄糖。在这个人身上发生了什么？这是一个原发性 β 细胞缺陷，在那些有患糖尿病倾向的人身上可以检测到的最早的事情之一是第一阶段胰岛素分泌的丧失。严格来说，第一阶段胰岛素分泌只能用我们开发的低血糖钳夹来测量。所以当我从例如 90 急剧提高葡萄糖到 200 时，在最初的 10 分钟内，会有一个大的胰岛素峰值，这在将要患上 2 型糖尿病的人身上通常会丢失。在 OGTT 中与之对应的是 30 分钟时的胰岛素水平。所以，当你摄入葡萄糖时，当然葡萄糖的上升比较温和，当我急剧将你的葡萄糖从 90 提高到 200 时，这个大的葡萄糖峰值提供了第一阶段，但前 30 分钟的低胰岛素反应是另一个预测谁将遇到麻烦的指标。我们使用以下数字作为我们认为我们想看到的。你认为我们太激进了吗？在时间零点，我们希望你低于 90，并且低于 6。在 30 分钟时，我们希望你低于 140，并且低于 40。在 60 分钟时，我们希望你低于 130，并且低于 30。在 2 小时时，我们希望你低于，抱歉，在 90 分钟时，我们希望你低于 110，并且低于 20。你认为我们太严苛了吗？是的，你可能过于激进了，但可以肯定的是，如果他们达到这些数字，你可能会说，拉尔夫，我不知道时间是怎么过的，但它过去了，这次讨论非常迷人。我可以整天谈论这些事情，而且很有趣，因为听到这个播客的人，他们可能三年前听过杰里·舒尔曼的播客，他们会很高兴，因为重叠几乎为零。我是说，这就是一个像这样丰富的话题的惊人之处，你可以和两位世界级专家交谈，并进行两次完全不同的对话。与杰里的对话非常关注胰岛素抵抗的病理生理学，我们更关注 2 型糖尿病的实际器官特异性方面。我们得到了药理学方面的入门课程，然后我认为我们把它带回了，你知道，诊断它的方法，如果你和我们这些在诊所里没有钳夹的人一起摸索。所以也许我们将来应该这样做，我们和杰里一起做一个。我百分之百同意，几年后我们回来，我们做一个双人版本，那将是太棒了。我报名了。好的，拉尔夫，非常感谢你，不仅是这次，还有你对这个领域的贡献。好的，我很感激。这太棒了。 [音乐]