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Bueno, realmente, mi nombre es Moris Angulo, con residencia en Nueva York, Estados Unidos, y como miembro de la asociación de los Estados Unidos y la organización internacional de Willy. Realmente quiero agradecer inmensamente al gobierno mexicano por su colaboración con la asociación del síndrome de Prader-Willi, originado en la ciudad de Pachuca, en el Estado de Hidalgo, para poder difundir los conocimientos básicos de esta condición genética en el campo médico de la nación. De tal manera que se pueda realizar un diagnóstico y un manejo temprano, como también poder evitar las complicaciones graves características de esta condición genética.
Las características del síndrome de Prader-Willi es un síndrome que fue descrito en 1956 por tres doctores suizos en niños que tenían ciertas características, como: eran obesos, de baja estatura, tenían hipogonadismo y que tenían la historia de tener dificultades de la alimentación y un tono muscular bajo durante la infancia. Durante los años hemos aprendido mucho acerca del síndrome, no solo a diagnosticarlo clínicamente sino también a nivel molecular. La incidencia es de uno en cada doce mil a veintidós mil recién nacidos, y tienen un tono muscular tan bajo que incluso los movimientos fetales están disminuidos, como también tienen dificultades pre-alimentación. Pueden aumentar de peso aún sin tener un apetito aumentado. Después de los dos años tienen un hipogonadismo, o sea, genitales externos muy pequeños; tienen una baja estatura durante la niñez; problemas de conducta; también otras características físicas, como pueden ver aquí en la fotografía de la izquierda: una recién nacida con los ojitos que le llaman en forma de semilla de almendra, lo cual simplemente significa que la curvatura superior e inferior son iguales, como también la curvatura de los labios; como pueden ver, la curvatura final inferior es muy baja. Además, normalmente un niño que es obeso o incluso sobrepeso, las piernas tienen cierta curvatura aquí en la parte interna, que es así, más o menos; al contrario, es bien plana, o sea, es directa, y lo mismo se ven también en las manos. Si ustedes tienen una oportunidad de verse las manos, ustedes mismos van a ver que hay cierta curvatura, incluso aún teniendo peso normal. Los niños con el síndrome de Prader-Willi tienen la ausencia de la curvatura normal que tenemos aquí en las manos. También tienen una tendencia a hacerse rasguños en la piel, como también en el cuero cabelludo.
La causa realmente del síndrome de Prader-Willi se va a discutir en otra plática, dispuesta por un genetista; pero realmente, como resumen, resulta de una falta de la expresión de genes en el cromosoma 15, en el brazo largo del cromosoma quince, que es del origen paterno. En otras palabras, es el padre quien previene el síndrome de Prader-Willi.
¿Cuáles son las características que tenemos que hacer sospechar cuando vemos un infante? Porque la idea es diagnosticarlo temprano, eso podemos mejorar la calidad de vida de estos niños. La hipotonía es bien corriente; la inmensa mayoría de ellos son bien hipotónicos. Cuando tenemos un niño que es hipotónico, cuando nace un recién nacido, el 30% de estos casos que no les encontramos la causa de este tono muscular bajo, puede ser incluso el síndrome de Prader-Willi. Ya existen pruebas genéticas que se pueden incluso hacer antes de llegar a los casos más extensivos, como son una biopsia muscular; o sea, que existen ya exámenes que se pueden hacer inmediatamente en el recién nacido. Tienen la saliva abundante y espesa; los testículos usualmente no son descendidos en el 85 a 100% de los casos; las niñas tienen una hipoplasia del clítoris y el área menor; y lo recto de la mano y las piernas que ya les expliqué. Algo bien importante que no se menciona incluso en la literatura es la proporción de la cabeza con el pecho; lo vamos a discutir más tarde. Pero estas son las características que mencionábamos. Vean la saliva uretra, incluso en un recién nacido; las tres figuras que ven aquí son recién nacidos; en el de la izquierda, ven la uretra gruesa; el de la derecha, los bordes de la mano que son rectos; y la ausencia del clítoris y el área menor. Normalmente cuando un niño es recién nacido, la mayoría de los neonatólogos o los pediatras en general le miden el perímetro cefálico, pero difícilmente miden el perímetro del pecho. En los casos de niños que tienen una hipotonía muscular, es bien importante medir ambos. Normalmente la cabecita es tal vez unos dos a dos y medio centímetros más grande que el pecho. En la presencia de una proporción aumentada, póngale que es el doble, hipotonía y los genitales pequeños, tenemos que descartar el síndrome de Prader-Willi. En otras palabras, si el perímetro cefálico es tal vez, en lugar de dos a dos punto cinco, póngale cuatro o cinco centímetros más grande que el pecho, en la presencia de hipotonía, tenemos que sospechar el síndrome de Prader-Willi y hacer las pruebas genéticas antes de cualquier estudio más caro y más difícil.
En cuanto a los niños, normalmente cuando tenemos obesidad debido a la ingesta aumentada de calorías, la estatura usualmente es normal, incluso podemos verlos un poco más altos de lo corriente; sin embargo, la obesidad no va bien con la baja talla. Si tenemos una obesidad y tenemos baja estatura, entonces tenemos que pensar que puede ser un problema ya sea endocrinológico o un problema genético. La diferencia es de que en los problemas endocrinológicos, usualmente estos niños no tienen ninguna dismorfología; ah, son de un desarrollo intelectual normal; mientras que en la presencia de baja estatura y con cierto grado de dismorfología, una discapacidad intelectual, entonces tenemos que pensar en problemas genéticos, y en estos se puede incluir el síndrome de Prader-Willi. El síndrome solamente es un sistema complejo y podría ser multisistémico, si lo queremos decir; pero la mayoría de las características clínicas pueden ser el resultado de una disfunción del eje hipotalámico-hipofisiario. Normalmente nosotros sabemos de que el apetito, la temperatura, el sueño y el dolor, todos estos normalmente están controlados a nivel del hipotálamo. En el síndrome de Prader-Willi, al parecer los receptores para estas señales no están muy bien, y como resultado van a tener un aumento del apetito, una inestabilidad de temperatura, de manera que pueden tener fiebre sin infección o infección sin fiebre; pueden tener problemas de la respiración, cambios del sueño y toleran el dolor mejor que cualquier otra persona. A nivel de la glándula pituitaria, depende de las enzimas que están deficientes; pues, la hormona del crecimiento, la gonadotropina, el TSH o el ACTH. Es bien interesante que, sin importar la causa de una disfunción hipotalámica-hipofisiaria, siempre hay un orden en cuanto a la deficiencia. En otras palabras, la primera hormona que va a faltar, ya sea que haya sido un trauma, una infección, genético, etcétera, la primera hormona que va a faltar va a ser la hormona del crecimiento, seguida por las gonadotropinas, eventualmente la tiroides y finalmente la ACTH. Y es así como cuando usted ve el cuadro clínico característico de Prader-Willi, es que tienen el aumento del apetito, la obesidad, problemas de conducta que son problemas de que no responde muy bien a nivel del hipotálamo, y la baja talla y el hipogonadismo, como resultado de la deficiencia de la hormona del crecimiento y las gonadotropinas.
Empezamos con la hormona de crecimiento porque, como lo dije desde el principio, es la primera hormona que va a estar ausente cuando hay una disfunción hipotalámica. Normalmente la gonadotropina, le dicen, va a estimular la glándula pituitaria para poder liberar la hormona del crecimiento. La hormona del crecimiento tiene la mayoría de los receptores a nivel del hígado, y es a través del hígado que va a producir lo que se llama el 80% del efecto de la hormona del crecimiento; es a través del IGF-1, o sea, de que incluso muchos de nosotros, como pediatras endocrinólogos, lo utilizamos para poder monitorizar a alguien que está recibiendo hormona del crecimiento, para ver si está recibiendo muy poco o está recibiendo demasiada hormona del crecimiento. Eso es lo que comúnmente ocupan los pediatras endocrinólogos. La hormona del crecimiento realmente no es solo para crecer, a pesar de tener el nombre de crecimiento; la hormona del crecimiento tiene un efecto también anabólico, o sea, de que además de hacernos crecer cuando actúa a nivel del óseo, también tiene un efecto anabólico, aumentando el tono y la masa muscular y en otros tejidos. Como por ejemplo en el tejido grasoso, va a disminuir la grasa, o sea, tiene un efecto lipolítico.
¿Cuáles son los factores más importantes que nos hacen crecer normalmente? Durante los primeros dos años, o sea, durante la infancia, la nutrición es esencial; después de esa edad y luego antes de la pubertad, la hormona del crecimiento y la tiroides son las más importantes; no quiere decir que son las únicas, pero son las más importantes. Y luego cuando entramos en la pubertad, obviamente las hormonas sexuales y la hormona del crecimiento. Como pueden ver ustedes, pueden tener una altura normal, pero luego van disminuyendo la velocidad del crecimiento, y bueno, menos se piensa que ellos ya están bajo de la curva normal; pueden ver acá, y en cuanto al peso también empiezan a ganar peso fácilmente. La razón por eso es que ellos tienen también un metabolismo muy bajo, o sea, que incluso con una cantidad de calorías normal todavía pueden ganar peso. O sea, que lo requerido para ellos para que mantengan un peso normal tiene que ser el 75% de lo que se considera normal, o quizá menos que eso. La deficiencia hormonal del crecimiento, obviamente va a causar una disminución de la velocidad del crecimiento, baja talla, va a haber un aumento de la grasa corporal, va a haber una disminución de la hormona en sí, como también los niveles del IGF-1, que dependen de la hormona del crecimiento.
En nuestra institución tuvimos la oportunidad, por primera vez, de poder comparar la altura final de niños que recibieron y los niños que no recibieron hormona del crecimiento. En el panel de la izquierda pueden ver un número de treinta y nueve individuos que terminaron, que alcanzaron la edad adulta y nunca recibieron hormona del crecimiento, y pueden ver de que la inmensa mayoría terminaron con una estatura bajo de lo normal; lo normal es entre dos menos dos desviaciones estándar, o sea, de que están bajo lo normal, la mayoría. Por el contrario, los pacientes que recibieron hormona del crecimiento, la mayoría de ellos terminaron con una altura normal, o sea, en el rango normal de la altura, con la excepción de uno. Este fue un niño que se le empezó la hormona del crecimiento a la edad de diez años, y los padres en sí tenían una baja estatura. Lo que podemos concluir de esto es de que la altura final de un niño con Prader-Willi que recibe hormona del crecimiento sí va a mejorar la altura, pero también existe una correlación directa entre qué tan temprano se empieza la hormona del crecimiento y como también la talla de los padres. Este es una gráfica que se encuentra en cualquier práctica de los pediatras, y pueden ver el punto negro es después de haber dado el tratamiento y el punto rojo era antes, antes de dar la hormona del crecimiento; o sea, que no hay duda que la hormona del crecimiento sí realmente les ayuda a mejorar la altura y alcanzan una altura normal.
Este es un ejemplo típico que van a ver en un niño que tiene el síndrome de Prader-Willi; este es una niña que todo nació normal y la historia nada más era de que no se movía bien en el útero, y pueden ver que durante los primeros cinco meses ella estaba incluso perdiendo peso. Fue a esta edad que decidieron hacerle una gastrostomía para insertarle un tubo para poderla alimentar, y claro, como no ganaba peso, le daban un poquito más de la cuenta la alimentación, y en cuestión de tres meses ella ganó quince libras, o sea, de que la ganancia de ese peso fue el resultado del metabolismo basal y también el aumento de calorías que se le estaba dando. Fue entonces de aquí que se le dio el diagnóstico de Prader-Willi, y los padres se pusieron estrictos y lograron bajarle el peso, pero aún comiendo una cantidad normal de calorías, pueden ver que ya seguía ganando de peso, ¿verdad? Aquí lo pueden ver, y la altura empezó a disminuir gradualmente. Fue cuando se le empezó la hormona del crecimiento, y por el contrario, pueden ver el aumento de la velocidad del crecimiento y la baja de la ganancia de peso; ven el efecto lipolítico y también el efecto en cuanto al crecimiento óseo. Después de los estudios que nosotros hicimos, tuvieron múltiples estudios a nivel internacional y prácticamente tuvieron los mismos resultados en cuanto a la altura final; todos los resultados que están en color rojo, esos son los antes de empezar el tratamiento; como pueden ver, la mayoría están bajo la curva normal. Por el contrario, los que tienen en el cuadro verde, todos terminaron en el cuadro normal; o sea, de que no hay duda que la hormona del crecimiento realmente es efectiva en el tratamiento del síndrome de Prader-Willi, y es la única droga ahorita aprobada para el tratamiento de este síndrome. Pueden ver aquí rapidito el efecto lipolítico; el cuadro de arriba, todos son los mismos pacientes, y abajo los pacientes ellos mismos después de recibir la hormona del crecimiento por lo menos de un año y medio a tres años. Como mencionaba al principio, la hormona del crecimiento no es nada más para crecer, tiene efecto anabólico.
Este es un estudio bien interesante que se hizo; un grupo de niños que recibieron hormona del crecimiento por un período de seis años y los compararon con los que no recibieron hormona del crecimiento. Las barras azules son los niños que recibieron hormona del crecimiento y los rojos los que no recibieron. Entonces le midieron el número de veces que podían ellos sentarse y pararse, sentarse y pararse, y lógicamente los que recibieron hormona del crecimiento hicieron más que los que no recibieron hormona. Pero eso no es todo, también se les midió la grasa, y pueden ver que los que recibieron hormona del crecimiento terminaron con una grasa corporal más baja que los que no recibieron hormona del crecimiento. La altura obviamente mejoró en los que recibieron, que no recibieron; y las citas, o sea, sentarse y pararse, también fueron más en los que recibieron hormona del crecimiento.
Estos son dos pacientes míos, y pueden ver ambos: una hembra de veintiséis meses ya caminando y un niño de 24 meses también. Usualemente, antes de la era de la hormona del crecimiento, esto era imposible. Después de ver los resultados, con el permiso de la compañía que producía la hormona del crecimiento, me permitieron analizar los resultados de los pacientes con hormona del crecimiento que habían sido tratados sin tener Prader-Willi, que eran un número de dieciocho mil quinientos, comparado con un número más pequeño de 225 de Prader-Willi que también recibían hormona del crecimiento. Pueden ver el resultado, que es más eficiente durante los primeros dos años, ya sea con o sin el síndrome. Basado en esos resultados y otros más tarde, la hormona del crecimiento se aprobó en los Estados Unidos sin hacer ya las pruebas de estimulación de la hormona del crecimiento, lo cual ha sido un logro realmente efectivo para todos los niños con síndrome de Prader-Willi, porque es bien difícil poder sacarle sangre y hacer una prueba de estimulación debido a la cantidad exagerada de tejido grasoso subcutáneo. Para poder dar un buen crecimiento, como mencioné antes, ocupamos el IGF-1, pero el IGF-1 no se libera solamente en una forma libre, sino que se libera en una forma ternaria, como puede ser aquí, unido a dos componentes más; y la mayoría que circula en la sangre circula ya sea en una forma libre, que es el dos al tres por ciento, o combinada con lo que se llama la proteína ligadora, o sea, que el resto se une a una proteína. Es interesante que el dos al tres por ciento es realmente lo que hace el efecto a nivel de los huesos; es realmente la cantidad que necesitamos para tener un crecimiento normal. Cuando nosotros medimos los niveles de IGF-1, medimos todo, medimos el que está libre y el que está unido a la proteína ligadora; de tal forma que lo ideal sería poder medir la cantidad de IGF-1 libre para poder decir si este paciente está recibiendo demasiado, está recibiendo muy poca hormona del crecimiento. Desafortunadamente, no existe en el laboratorio todavía una determinación de la cantidad libre de IGF-1.
Aquí tenemos un paciente de que estaba creciendo normal, pueden ver la curva de crecimiento; sin embargo, el endocrinólogo lo mandó a nuestro centro porque miraba de que el IGF-1 estaba demasiado elevado, estaba bien arriba de la curva normal. Entonces, lo que nosotros hicimos nada más es medir el IGF-1, pero como pueden ver, ambos arriba de lo normal, y luego se le calculó lo que se llama la relación molar; la relación molar es cuando se divide el IGF-1 sobre la proteína ligadora, usando las mismas unidades, y se multiplica por el factor de tres punto sesenta y uno. Ocupando esa fórmula le da realmente la cantidad que es efectiva, o sea, sería en una forma indirecta medir la cantidad libre de IGF-1. Y cuando se hizo eso, pueden ver de que realmente estaba en la curva normal. Lo mismo se hizo para una niña con los mismos resultados. Después pueden ver cuando uno mide los niveles de IGF-1, ya sea en Prader-Willi o cualquier niño que tenga deficiencia de hormona del crecimiento, usualmente está muy bajo; pero en los niños que tienen una deficiencia de hormona del crecimiento, siempre hay IGF-1, incluso más bajo todavía que los de Prader-Willi. Aquí pueden comparar niños que recibieron hormona del crecimiento; ambos abajo de lo normal; pero cuando usted le da hormona del crecimiento, pueden ver que los de Prader-Willi aumentaron más que los que solo tenían deficiencia de hormona del crecimiento, a pesar de usted usar una dosis incluso más baja de lo usual. Al extremo de que después de dos años, el 72% de los niños que recibían hormona del crecimiento para Prader-Willi tenían el 72% del IGF-1 arriba de lo normal, mientras que solo el diecisiete por ciento de los niños nada más con deficiencia de hormona del crecimiento. Cuando se le mide la proporción molar, pueden ver que no existe ninguna diferencia; es realmente esto no es significativo; o sea, de que es ideal medir esto, porque si hacemos solo el IGF-1, podía ser injusto y disminuirle la dosis a Prader-Willi cuando realmente está teniendo resultado bien fabuloso en cuanto al crecimiento y el efecto anabólico.
Este es un estudio muy interesante, recientemente publicado, en el cual ellos pudieron determinar la cantidad libre de IGF-1 y la compararon con la proporción, la relación molar; esos son las que están aquí en verde, y pueden ver que todos eran negativos, o sea, que estaban bajo de lo normal, ya sea en niños prepuberales o puberales; estos son los niveles libres y estos son los de la proporción molar; o sea, que existe una correlación; mientras que cuando se le midió nada más los niveles de IGF-1, pueden ver que todos estaban arriba de lo normal. En otras palabras, cuando medimos el IGF-1 y si está muy elevado, tenemos que medir entonces la proteína ligadora para poder calcular la relación molar. Como dije al principio, lo ideal sería el medir el que esté libre, pero yo creo que en un año, un par de años, lo vamos a tener en los laboratorios comerciales. Al mismo tiempo que la hormona del crecimiento aumenta durante la pubertad, aumenta también los niveles de IGF-1 y las hormonas sexuales. Cuando usted ve en la curva del crecimiento, cuando entramos en la pubertad van a ver que hay un crecimiento exagerado; es cuando aumenta la velocidad del crecimiento; ese es el resultado de los niveles altos de ambos, hormona del crecimiento y también las hormonas sexuales: los estrógenos en las mujeres y testosteronas en los varones. Cuando se le da hormona del crecimiento a un hijo con Prader-Willi, claro, antes de la pubertad, se ve un aumento de la densidad mineral ósea fabulosa; pueden ver aquí estos niños antes de los nueve años se les empezó a dar, y puede ver un aumento de la densidad ósea, un gran aumento realmente; pero cuando ellos ya entraron a la pubertad, la hormona del crecimiento sola no fue suficiente para mantener la densidad ósea, y pueden ver que empezó a bajar. ¿Por qué? Porque necesitaban la adición de hormonas sexuales, y es así que aprendemos de que decir de que después de que se le da la hormona del crecimiento, cuando ellos entran a la edad cronológica de la pubertad, tenemos que agregar las hormonas sexuales; usualmente las niñas puede ser después de los once años y los varones entre los trece y los catorce años, pero siempre es bueno medir los niveles antes de que se le empiecen las hormonas sexuales, y se les empiece con una dosis muy baja. Aquí en cuanto a los infantes, la hormona del crecimiento realmente no se da con intención de hacerlos crecer muy rápido, sino por el efecto anabólico, y es así como ellos pueden empezar a caminar más temprano porque se le aumenta la fuerza muscular. Aquí está una niña al lado izquierdo que recibió hormona del crecimiento; pueden ver que a pesar de recibir hormona del crecimiento, crecía a lo normal, lo mismo con el peso, pero ella empezó a caminar a los trece meses. En el lado derecho, un niño más o menos equivalente a la edad que estaba recibiendo hormona del crecimiento, creciendo normal, pero se movieron a la República Dominicana y pasaron un buen tiempo; extra de crecimiento, como pueden ver, bajó un poco, pero lo más importante es la falta de efecto anabólico.
En la cantidad de peso exagerada que ganó de no recibirlo de crecimiento, y él, a la edad de trece meses, lo único que podía hacer es nada más pararse, pero con ayuda; o sea, de que la hormona de crecimiento realmente le ayuda a los infantes y tiene los resultados positivos: le mejora todo y ya realmente es segura de mejorar la hipotonía, el gasto energético, incluso el desarrollo mental y motor, también el funcionamiento adaptivo y la cognición. Realmente es muy segura y entre más temprano se le empieza, pues mejor son los resultados. En cuanto a los adultos, claro, no lo vamos a ocupar para que ellos crezcan porque ya los huesos están fusionados. Ya no se le puede dar hormona de crecimiento. Si le seguimos dando hormona de crecimiento a cualquier individuo, ya sea como siempre de Willy, cuando los huesos ya están fusionados y le seguimos dando la dosis de pediatría, lo que va a ocurrir es de que solo la parte distal del cuerpo se le van a agrandar y van a desarrollar esas características que se conocen como acromegaloides. O sea, que solo la parte distal del cuerpo va a crecer, como son las manos, los pies, la quijada, etcétera. Estas son las características que se ven en los adultos. Pues claro, como es un efecto nada más anabólico que estamos buscando. Entonces, ellos tienen una composición corporal con más grasa, menos músculos; tienen una intolerancia a la glucosa normal, los lípidos están aumentados, tienen una arteriosclerosis prematura; claro, pueden tener también osteoporosis y, en general, la calidad de vida está muy baja. Y cuando se le administra el crecimiento, esto realmente mejora, no todo, pero la mayoría de estas características que están descritas. Y lo importante saber es de que la hormona de crecimiento está aprobada para prevenir en los niños, pero para los adultos tiene que documentar de que tienen deficiencia hormonal; el crecimiento, la hormona de crecimiento en la actualidad la tenemos, se está dando todos los días subcutáneo; pero el año pasado y recientemente en junio, ya tenemos dos hormonas de larga acción que tienen el mismo efecto que las que se dan diarias y se dan una vez nada más por semana. Una de ellas es el estrofa y la otra es socria; una es producida por Ascendis y la otra es por Novo Nordisk. Varían un poco en cuanto a la estructura; en la estrofa, desde una vez, la mezclan con una proteína y algo que liga la proteína hormona de crecimiento para evitar una degradación rápida, de manera que se degrada más o menos unas veinticuatro horas con los cambios de temperatura de pH. Y en la otra, socria, ya la dan y se va a unir a una proteína endógena; pero el resultado final es de que va a liberar la hormona de crecimiento y se va a unir al receptor y el efecto deseado. En cuanto al efecto clínico, pueden ver que no hay diferencia en cuanto a la de larga duración y la que se da diaria. Pueden ver aquí la verde, y esta es una de las que se da diaria, y lo mismo también con la socria. Desafortunadamente, no ha sido aprobado todavía para para de Willy, pero yo realmente no existe, no creo que exista una contraindicación, pero realmente tenemos que seguir las leyes y, por lo tanto, seguimos usando la diaria hasta que existe un estudio que puede comprobar de que sí tiene un beneficio sin los efectos colaterales.
Cuando la escoliosis, la escoliosis bien corriente, afecta el 30 al 85%. Antes se creía de que la hormona de crecimiento podría agravar la escoliosis, pero hay muchos estudios, incluyendo nosotros mismos hicimos uno en el 2007, comparamos los que recibieron hormona de crecimiento con los que no recibieron. Y la verdad de que la progresión de la escoliosis era la misma, de manera que no es una contraindicación de usar hormona de crecimiento; por el contrario, si alguien va a necesitar cirugía, la hormona del crecimiento le va a aumentar la calidad de los huesos y previene complicaciones. Una de las cosas sí que tenemos que estar seguros de poder controlar es porque hay esos crack, son rasguños, y pueden ver las cicatrices que cuesta que se le curen porque se siguen causando rasguños en la, en las, la lesión de la cirugía.
En cuanto a la tiroides, que sería la tercera hormona, puede ser de nivel central, o sea, de que la pituitaria no manda suficiente estímulo a la glándula tiroides, o porque también la glándula tiroides no responde al signo, a la señal que se le manda de la glándula pituitaria. Cuando se analizan el tamizaje de los recién nacidos, no existe diferencia entre los recién nacidos normales y los de Prader-Willi; o sea, que la incidencia es la misma, por lo menos es lo que se sabe en estos momentos. Y sin embargo, después de los cuatro meses hay que estarselos midiendo gradualmente o periódicamente estos niveles, porque cuando van creciendo y haciéndose más adultos, la incidencia puede aumentar al extremo que en los adultos puede ser tan alta como el diecisiete por ciento de ellos pueden tener Prader-Willi. Obviamente, siendo una disfunción hipotalámica-hipofisiaria, la, el hipotiroidismo central. Pueden ver, es el más corriente. Existe una confusión en la práctica general cuando vemos un niño y decimos: "¿Ya está entrando en la pubertad o no?". La mayoría de nosotros consideramos pubertad cuando vemos el vello púbico, lo cual es erróneo. Realmente, para empezar, quiero decirles de que las fuentes de hormonas sexuales son dos, son dos glándulas: unas son las gónadas, que son los ovarios o los testículos, y las otras son las glándulas adrenales. Cuando las hormonas sexuales vienen de las gónadas, eso se llama gonadarquia; y en las niñas el primer signo de desarrollo sexual son los senos, los pechitos le crecen; y en los varones son los testículos. Como pueden ver, no es el vello púbico. Existe algo que se llama el orquidómetro de Prader, que por cierto es el mismo doctor que descubrió el síndrome de Prader-Willi, el doctor Prader, y es cuando miden el testículo, el volumen; cuando ya uno normalmente es de uno a tres es antes de la pubertad, después de cuatro en adelante quiere decir que uno ya está entrando en la pubertad y ya son adultos. En las glándulas adrenales se producen también unas hormonas masculinas, son un poco menos efectivas que las hormonas testosterona y otros andrógenos, pero suficientes para dar vello púbico y vello axilar en ambos; o sea, de que la mayoría de pacientes, ustedes saben que tienen vello púbico, que tienen vello axilar, o tal vez tienen un poquito de acné, o la cara aceitosa, o que tienen mal olor debajo de la axila; la inmensa mayoría de ellos lo que tienen es una adrenarquia. Eso no se llama una precocidad sexual. Normalmente, todo esto ocurre después de los ocho años en las hembras y después de los nueve años en los varones. Si esto ocurre antes de eso, entonces se va a llamar una adrenarquia prematura o una precocidad sexual. Quiero que recuerden esto de que en los niños con Prader-Willi, la adrenarquia prematura es bien, bien, bien corriente, sobre todo lo que están escribiendo en el crecimiento; van a haber vello púbico y se ve hasta en un cincuenta y siete por ciento de los casos.
En cuanto al hipogonadismo, las hembras, ya les dije, usualmente tienen hipoplasia del clítoris, el área menor; ah, y ya no es disminución, pero luego empiezan a bajar todas las hormonas sexuales y eventualmente no tienen suficiente. Se han reportado algunos casos de hembras que tienen todo el desarrollo sexual normal e incluso hay cuatro que resultaron embarazadas; tres con la de lesión y una con el UPD. De todas las que quedan embarazadas, todas tienen a luz a niños normales; y las que tenían Prader-Willi con la de lesión dieron a luz a dos niños. Cuando entramos en Engelman, los varoncitos tienen el pene pequeño, los testículos no descendidos. Eso es lo más corriente y cómo manejamos. Entonces, los testículos no descendidos, hay una tendencia a ser cirugía de inmediato; la verdad de que no me parece que es lo correcto. El tres por ciento de los niños en general tienen los testículos no descendidos, y para un año, tal vez es uno por ciento nada más; o sea, que pueden bajar espontáneamente. En Prader-Willi, usualmente no es el caso; el 86 al 100% tienen los testículos no descendidos, y además de no ser descendidos, pueden ver también que el saco escrotal es muy pequeño, como también el pene. Si se les da tratamiento con gonadotropinas coriónicas, ven que la respuesta realmente es parecida; el 23% de ellos pueden bajar los testículos en el caso de Prader-Willi, aunque no bajen los testículos hasta el final del saco escrotal, pero por lo menos aumentan el tamaño del saco escrotal y se necesitan cirugía, por lo menos si hay espacio para que puedan implantar el testículo a ningún nivel mejor. Además, el tratamiento con las gonadotropinas les aumenta el tono muscular y puede evitar los tubos de gastrostomía que se hacen los varones, y sé que les mejora bastante; de manera de que la Academia de Pediatría, sobre todo el comité de genética, recomienda que el tratamiento inicial tiene que ser con gonadotropinas coriónicas antes de considerar cirugía.
En cuanto a la terapia de los varones, usualmente es la testosterona, pero hay otras formas de andrógenos que se pueden administrar que pueden ser dérmicos, transdérmicos, pueden ser pellet, etcétera. Realmente, nosotros preferimos usar las inyecciones porque lo que son las, en cuanto a la piel, les causa una irritación, y entonces ellos se producen bastantes rasguños. Las inyecciones usualmente pueden ser intramusculares una vez al mes o pueden ser subcutáneas una vez cada semana. La diferencia es de que las intramusculares tienen que estar dadas por un médico o una enfermera, mientras que las subcutáneas pueden ser administradas por los padres. Tiene que ser nada más las aceptan después de la edad de 18 años. En las hembras, empezamos con los estrógenos hasta que los senos se empiezan a crecerle, y luego cuando tienen un sangramiento vaginal, entonces se le cambia a las pastillas anticonceptivas; o sea, que le agregamos la progesterona.
En cuanto a la glucosa, se van a sorprender al saber de que cuando comparamos los niños con diabetes con los gordos que no tienen y los que tienen el síndrome de Prader-Willi, la homeostasis de la glucosa es mejor en el síndrome, de manera de que la incidencia de diabetes es más baja en proporción con la obesidad que tienen en el síndrome de Prader-Willi, porque tienen una resistencia a la insulina menos fuerte que la gordura en general. Esto quiero decir que pongan atención porque lo van a ver en bastante; nosotros los latinos que tenemos obesidad, cuando hay obesidad, entonces la insulina, no, el azúcar no puede entrar, la glucosa; entonces producimos más insulina, pero también la insulina llega al hipotálamo y produce ciertos cambios de manera de que la glándula pituitaria va a producir más LH que FSH. El LH es lo que va a hacer es de que va a convertir el colesterol, lo pueden ver aquí, en testosterona. La testosterona normalmente entra las otras células que se llama granulosa y se convierte en estradiol, pero como esta está muy baja, no puede convertir toda la testosterona en estradiol; entonces sale de la célula y tenemos cantidades exageradas de testosterona, también total y libre, y como una disminución de lo que se llaman SHBG, lo cual aumenta incluso más la cantidad de testosterona libre. Esto es el cuadro típico clínico que ustedes lo van a ver que se llama ovarios poliquísticos, en los cuales hay una resistencia a la insulina que la ven desde el principio aquí, aumento de la testosterona que lo van a ver acá y una disminución de la SHBG, con un binding. Los ovarios poliquísticos, esto realmente bien corriente y van a ver es la causa más en toque, nada más corriente que van a ver; se ve un cinco al quince por ciento, creo que es el veinte por ciento, y lo vamos a sospechar cuando muestre estos niños que tienen acné y que son un poco obesas y que tienen un oscurecimiento a través del cuello que se llama acantosis nigricans, que tienen hirsutismo, o sea, que tienen pelos en las partes que no deberían de tener, sudan demasiado, las menstruaciones son irregulares y, claro, tienen obesidad. Esta es una niña antes del tratamiento, de catorce años, con ovarios poliquísticos; pueden ver el vello, la cantidad de vello facial que tenía, la cantidad, lo que se llama acantosis nigricans en el cuello; y después de dos años de tratamiento, una niña con el síndrome de Prader-Willi que veía una residencia y a pesar de todo el control de la dieta, pueden ver que seguía aumentando de peso antes que descubrió que tenía ovarios poliquísticos, y pueden ver el tratamiento y de repente bajó de peso; lo pueden ver clínicamente también acá.
En cuanto al ACTH, que es la última hormona, realmente la glándula pituitaria manda ACTH y estimula dos de las tres zonas que hay en la glándula adrenal, en la corteza, que son las fasciculata y las zonas reticulares. La zona glomerulosa, la cual produce los mineralocorticoides, está bajo el efecto del sistema renina-angiotensina. El ACTH estimula más que toda la fasciculata y la reticulares y produce los glucocorticoides y como también unos andrógenos más débiles que se llaman andrógenos adrenales. Cuando tenemos una adrenal insuficiencia, entonces hay una falta de ACTH y, por lo tanto, vamos a tener también una lo que se llama una insuficiencia adrenal central. En este caso, obviamente no solo los glucocorticoides van a estar bajos, sino que también las glándulas, los andrógenos que vienen de las zonas reticulares, que son el, o sea, de que en nuestros laboratorios en Latinoamérica podemos medir el cortisol y podemos medir la dehidroepiandrosterona. O sea, ese que un niño con Prader-Willi realmente tiene estos niveles normales; esa es la que tenga sí. Aunque hicieron un estudio en Holanda y de que ellos creyeron de que los niños, el sesenta por ciento, cuando le hicieron las pruebas de tiramina, tenían una insuficiencia adrenal central, y entonces se une gran escándalo que todos estos niños están recibiendo el examen para ver si tenían eso. La verdad de que se han hecho muchos estudios y ninguno ha podido comprobar la prevalencia tan alta de sesenta por ciento que reportaron en estos estudios. Pueden ver aquí nada más que uno decía que es el siete punto cinco por ciento. Joel, tuve la oportunidad de conocerlo en España, y realmente se equivocó y solo era uno por ciento. Nosotros hicimos un estudio nada más haciendo de los cortisol y el ACTH en la mañana y es normal en niños con Prader-Willi comparados con los niños que no tienen Prader-Willi, y a veces puede estar un poco más bajo porque la hormona de crecimiento disminuye una enzima que pasa de cortisona inactiva al activo. En general, los niños con Prader-Willi no tiene realmente un riesgo aumentado de la insuficiencia adrenal central. Y este es mi último slide, y espero que hayan disfrutado. Y si tiene alguna pregunta, puede pasar; un placer poder contestarlas. Gracias.