Understanding & Conquering Depression

Bem-vindo ao Huberman Lab Podcast, onde discutimos ciência e ferramentas baseadas em ciência para a vida cotidiana. Eu sou Andrew Huberman, e sou Professor de Neurobiologia e Oftalmologia na Stanford School of Medicine. Este mês, estamos falando tudo sobre transtornos da mente, coisas como depressão, transtornos de déficit de atenção, transtornos alimentares, esquizofrenia e transtorno bipolar. Durante o curso deste mês, vamos discutir os fundamentos psicológicos e biológicos dos transtornos de humor de todos os tipos. Você aprenderá muita ciência. Você também aprenderá muito sobre os vários tratamentos que existem e que estão em desenvolvimento para esses vários transtornos de humor. Falaremos sobre ferramentas comportamentais, como exercício, meditação, técnicas de respiração, mas também sobre medicamentos prescritos, suplementos e compostos inovadores que estão agora sendo testados em vários ensaios clínicos. Ao longo do mês, acho que você começará a perceber que existem caminhos comuns subjacentes a muitos transtornos de humor. De fato, transtornos de humor que parecem bastante diferentes uns dos outros muitas vezes dependem da ação dos mesmos neuroquímicos ou circuitos neurais no cérebro e no corpo. Isso, na verdade, deve ser um ponto de grande alívio porque o que significa é que, ao entender a biologia de um transtorno de humor ou entender como um tratamento ou intervenção comportamental pode impactar um transtorno de humor, ganhamos insights sobre outros transtornos de humor também. Como sempre, discutiremos ciência e ferramentas relacionadas à ciência que as pessoas poderiam implementar, caso escolhessem. Antes de mergulharmos no tópico de hoje, gostaria de discutir um conjunto muito particular de descobertas científicas que se relacionam com o tópico de hoje, e que são importantes para entender todos os transtornos de humor e todos os estados de motivação, felicidade e tristeza, bem como a depressão. Basicamente, vou parafrasear um breve segmento da minha discussão com a Dra. Anna Lembke, com quem me sentei para discutir o vício e a base biológica do vício e do tratamento do vício. Um aspecto muito importante dessa discussão foi quando a Dra. Lembke descreveu o equilíbrio prazer-dor, literalmente os circuitos em nossos cérebros que controlam nosso senso de prazer e dor, e, finalmente, se permanecemos felizes em nossa busca por prazer ou não. Este é um aspecto absolutamente crucial para a forma como funcionamos na vida cotidiana, e especialmente em condições de transtornos de humor. O caminho que ela estava descrevendo é o chamado sistema de prazer. No entanto, o que a maioria das pessoas não percebe é que o sistema de prazer também está diretamente associado, e de fato é o mesmo sistema que modula a angústia mental ou psicológica e a dor. Essencialmente, o que ela descreveu é que sempre que buscamos algo que achamos que nos trará prazer, e isso pode ser qualquer coisa que achamos que nos trará prazer, desde comida, videogames, sexo, até um trabalho ou objetivo específico, de curto ou longo prazo, experimentamos a liberação do neuromodulador dopamina. Agora, a dopamina está associada a níveis aumentados de motivação e impulso. Não é a molécula da recompensa, é a molécula da motivação e do impulso do desejo. No entanto, como a Dra. Lembke apontou, quando estamos em busca de algo, há uma liberação de dopamina em nosso cérebro que nos faz sentir motivados e, em geral, nos faz sentir bem. Mas muito pouco tempo depois e abaixo de nossa consciência, há uma inclinação do equilíbrio prazer-dor no cérebro, literalmente uma mudança nos circuitos neurais que sustentam o prazer e a dor, de modo que cada pedaço de prazer ou busca de prazer que causa a liberação de dopamina será equilibrado por um pouco de dor. E não experimentamos isso como dor física, pelo menos não no início, experimentamos como um desejo por mais da coisa que nos trouxe prazer. Agora, isso parece muito bom. Você obtém prazer e depois um pouco de dor para equilibrar. É subconsciente e você experimenta como o desejo de buscar mais prazer. No entanto, é realmente mais diabólico do que isso. E realmente precisamos ficar de olho nisso se quisermos permanecer felizes, se quisermos permanecer na busca de nossos objetivos. A coisa crucial a entender é que se permanecermos na busca constante por prazer, o lado da dor do equilíbrio se inclina de modo que cada vez que estamos em busca dessa coisa, atividade ou substância prazerosa, vamos experimentar, literalmente alcançamos menos liberação de dopamina a cada vez subsequente. Então, obtemos menos prazer e a quantidade de desejo aumenta. Agora, após um certo ponto ou limiar, chamamos isso de vício. E a maneira de redefinir o equilíbrio, e isso é muito importante, a maneira de redefinir o equilíbrio é realmente entrar em estados em que não estamos em busca de prazer, para literalmente entrar em estados em que estamos entediados, talvez até um pouco entediados e ansiosos, e isso redefine o equilíbrio prazer-dor para que possamos retornar à nossa busca por prazer de uma maneira saudável, e então, de forma contínua, não levará a essa inclinação excessiva ou a esse aumento na quantidade de dor ou vício. Então, isso é muito importante. E se isso pareceu vago, o que isso significa é que devemos sempre ter cuidado com qualquer estado de mente ou corpo ou qualquer busca que leve a aumentos muito grandes de dopamina. E se isso acontecer, devemos ter muito cuidado para não buscar isso repetidamente ao longo do tempo. Durante o episódio de hoje, darei um exemplo, um exemplo da vida real de uma discussão que tive com um jovem de 21 anos que está lidando com uma interrupção nesse equilíbrio prazer-dor. Ele está essencialmente deprimido e está deprimido por causa de sua busca contínua por uma atividade particular que inicialmente levou a muita dopamina, mas ao longo do tempo levou a cada vez menos dopamina e cada vez mais desse lado da dor do equilíbrio. Poderíamos chamá-lo de viciado nessa atividade em particular. Se ele é viciado ou não pelos padrões clínicos, realmente não é importante. O que é importante é que ele experimenta isso como depressão, como baixo afeto, como é chamado, ou anedonia, uma incapacidade de sentir prazer com essa coisa ou com qualquer outra coisa. E ele está atualmente em tratamento através de um reequilíbrio de seu caminho prazer-dor. Então, embora eu não possa revelar sua identidade a você, isso não seria apropriado. Ele me deu permissão para revelar a arquitetura geral do que ele está lidando. E passei algumas horas com ele ao telefone esta semana, conversando com ele, bem como com as várias pessoas com quem ele está trabalhando para realmente entender o que está acontecendo aqui, porque acho que isso pode ilustrar a relação entre dopamina, prazer e dor para fins de vício, mas também para entender como evitar estados depressivos, como nos livrar de estados depressivos. E como você verá hoje, ao discutirmos a depressão, muitas das moléculas e caminhos neurais e mecanismos biológicos que sabemos que podem ser usados para combater a depressão, retroalimentam esse equilíbrio prazer-dor. Antes de começarmos, gostaria de dizer que este podcast é separado de minhas funções de ensino e pesquisa em Stanford. É, no entanto, parte do meu desejo e esforço para trazer informações de custo zero ao consumidor sobre ciência e ferramentas relacionadas à ciência para o público em geral. Em consonância com esse tema, gostaria de agradecer aos patrocinadores do podcast de hoje. Nosso primeiro patrocinador é InsideTracker. InsideTracker é uma plataforma de nutrição personalizada que analisa dados de sangue e DNA para ajudá-lo a entender melhor seu corpo e alcançar seus objetivos de saúde. Sou um defensor de longa data de fazer exames de sangue regulares pela simples razão de que muitos dos fatores que impactam nossa saúde imediata e de longo prazo só podem ser detectados por um exame de sangue de qualidade. O problema com a maioria dos exames de sangue, no entanto, é que você obtém informações sobre níveis hormonais, fatores metabólicos, etc., mas não sabe realmente o que fazer com essas informações. Algumas coisas podem ser sinalizadas como muito altas ou muito baixas, mas a interpretação desses dados e a tomada de ações para trazer esses números para as faixas desejadas é o que realmente importa. E o InsideTracker torna tudo isso muito fácil. Eles têm uma plataforma, é um painel que lhe dirá, por exemplo, que tipo de mudanças dietéticas ou de suplementação ou de exercício o ajudarão a trazer vários hormônios, fatores metabólicos e outros fatores para as faixas certas para você. Se você quiser experimentar o InsideTracker, pode ir a insidetracker.com/huberman. E se fizer isso, você obterá 25% de desconto em qualquer um dos planos do InsideTracker. Basta usar o código "huberman" no checkout. O episódio de hoje também é trazido a nós pela Athletic Greens. Athletic Greens é uma bebida completa de vitaminas, minerais e probióticos. Eu uso Athletic Greens desde 2012. E por isso, fico feliz que eles estejam patrocinando o podcast. A razão pela qual comecei a tomar Athletic Greens e ainda tomo é que ele cobre todas as minhas necessidades nutricionais e de micronutrientes fundamentais. Ele tem vitaminas, minerais e o que é especialmente importante para mim hoje em dia são os probióticos, porque há tantos dados que mostram que ter um microbioma intestinal saudável é vital para ter um sistema imunológico saudável e para um eixo intestino-cérebro saudável, literalmente o funcionamento do seu cérebro, seu humor, vários aspectos da inflamação cerebral ou limitação da inflamação cerebral são facilitados por ter um microbioma intestinal saudável. E isso é facilitado pela obtenção dos probióticos adequados. Se você quiser experimentar o Athletic Greens, pode ir a athleticgreens.com/huberman. E se fizer isso, você poderá reivindicar a oferta especial deles. A oferta especial são cinco pacotes de viagem gratuitos, que facilitam a preparação do Athletic Greens enquanto você está na estrada ou no carro, e um suprimento de um ano de vitamina D3K2. A vitamina D3K2 demonstrou ter vários efeitos positivos na saúde sobre hormônios, saúde cardiovascular e assim por diante. Novamente, é athleticgreens.com/huberman para reivindicar sua oferta especial. O episódio de hoje também é trazido a nós pela Belcampo. Belcampo é uma fazenda regenerativa no norte da Califórnia que cria carnes orgânicas, alimentadas com capim e acabadas, certificadas como humanas. Eu não como muita carne. Normalmente, meu regime alimentar é um em que eu jejum até cerca de meio-dia, e então eu almoço que é bastante baixo em carboidratos. Então, eu como um pedaço de carne ou frango ou peixe e alguma salada, tipicamente. E então, à noite é quando eu tendo a enfatizar os carboidratos. Isso me ajuda a ser realmente alerta durante o dia e a dormir bem à noite. Quando eu como carne, insisto que a carne seja da mais alta qualidade e que seja obtida de forma humana. Os animais da Belcampo pastam em pastagens abertas e gramíneas sazonais, e isso resulta em carne que é mais rica em nutrientes e gorduras saudáveis. Há agora muitos dados apontando para o fato de que altos níveis de ácidos graxos ômega-3 são vitais para o humor, para a saúde cardiovascular e vários aspectos da manutenção do que é chamado de "Inflammatone" saudável, as várias coisas em nosso cérebro e corpo que mantêm uma resposta inflamatória saudável, mas que não sai de controle ou fica descontrolada de forma prejudicial para nós. 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Hoje, vamos falar sobre depressão maior, também chamada às vezes de depressão unipolar, apenas porque não tem os altos e baixos. É mais caracterizada pelos baixos. Vamos falar sobre a biologia, a psicologia e os vários tratamentos, comportamentais, medicamentosos, de suplementação, dieta, exercício, tudo isso. Antes de prosseguirmos para o material, quero apenas enfatizar que qualquer discussão sobre transtornos de humor carrega uma sensibilidade particular, e essa sensibilidade está relacionada ao autodiagnóstico. O episódio de hoje, e de fato os episódios futuros deste mês sobre transtornos de humor, você ouvirá várias sintomatologias que são usadas para diagnosticar e caracterizar esses transtornos. Se você reconhecer algumas dessas sintomatologias em si mesmo ou em outras pessoas que você conhece, isso é uma coisa importante a notar. No entanto, um diagnóstico preciso realmente deve ser feito por um profissional de saúde qualificado. Então, ao mesmo tempo, estou dizendo, mantenha seus olhos e ouvidos atentos para coisas que soam familiares a você que podem ser preocupantes. E ao mesmo tempo, estou dizendo para não tirar conclusões precipitadas. Leve essas bandeiras de preocupação, se elas estiverem lá, e leve-as a um profissional de saúde qualificado, e eles poderão diagnosticá-lo adequadamente como tendo um transtorno de humor particular ou diagnosticar alguém como tendo um transtorno de humor particular ou não. E esse é um passo essencial. Não digo isso para nos proteger, digo isso realmente para protegê-lo. Ok, vamos ter uma discussão baseada em fatos sobre depressão. E eu prometo que onde não sabemos certas coisas sobre depressão, serei claro em dizer a você. De fato, vamos falar sobre alguns tratamentos para depressão que parecem muito promissores e que atualmente estão sendo usados cada vez mais. E pela minha leitura da literatura mecanicista, ainda estamos um pouco no escuro sobre como eles funcionam. Isso é, na verdade, um tema comum na medicina. Muitas vezes há tratamentos que parecem promissores ou que parecem realmente ótimos. E não há muita compreensão sobre o mecanismo. No entanto, qualquer boa discussão sobre neurociência e, em particular, sobre transtornos de humor, tem que entrar nos mecanismos. Então, faremos isso. E ao fazer isso, vamos enquadrar a discussão para as ferramentas de como manter a depressão afastada e como lidar com ela se você se encontrar deprimido, ou se você conhecer alguém que está deprimido. O que é essa coisa que chamamos de depressão? Como mencionei antes, ela tem duas formas, depressão bipolar, sobre a qual não estamos falando hoje, e depressão maior, também chamada de depressão unipolar é a outra. A depressão maior afeta 5% da população. Isso é um número enorme. Isso significa que se você estiver em uma turma de 100 pessoas, cinco delas estão lidando com depressão maior ou já lidaram em algum momento. Olhe ao seu redor em qualquer ambiente e você pode ter certeza de que uma boa parte das pessoas com quem você está cercado é afetada pela depressão, ou será em algum momento. Então, isso é algo que realmente temos que levar a sério e que queremos entender. É a quarta causa de incapacidade. Muitas pessoas perdem o trabalho, perdem a escola e, antes disso, provavelmente têm um desempenho ruim no trabalho ou na escola devido à depressão maior. Agora, há um desafio muito sério em ter uma discussão sobre depressão e isso se relaciona diretamente com os desafios no diagnóstico da depressão. Anteriormente, fiz um episódio com o Dr. Karl Deisseroth, que é de fato um médico e PhD. Ele é psiquiatra. E ele fez um ponto muito importante, que é que o campo da psiquiatria e da psicologia estão confrontados com um desafio, que é que eles estão tentando entender o que está acontecendo dentro do que está em nossos cérebros, que está profundo em nossos crânios. Não temos acesso a isso sem imagens cerebrais e eletrodos e coisas assim. Alguém simplesmente entra no consultório e a ferramenta de dissecação para depressão, por assim dizer, é a linguagem. Para determinar se alguém tem depressão ou não, temos que usar a linguagem, como falam sobre as coisas, também como carregam seus corpos. Também alguns padrões gerais de saúde. Então, vamos falar sobre depressão da maneira que os clínicos falam sobre depressão, porque uma das questões é que usamos a palavra depressão de forma solta. Muitas pessoas dizem: "Ah, estou tão deprimido. "Não consegui este emprego ou estou tão deprimido. "Eu simplesmente não sei, tive uma semana muito difícil "ou estou exausto. "Estou tão deprimido ou estou tão deprimido "pensei que ia viajar e então cancelaram o voo." Ok. Isso não é depressão clínica. Isso é chamado de estar abatido, estar triste ou decepcionado. Agora, essa pessoa pode estar deprimida, mas a depressão clínica realmente tem alguns critérios muito específicos. E esses critérios são principalmente caracterizados pela presença de certas coisas e pela ausência de algumas coisas particulares. Então, vamos falar sobre as coisas que estão presentes em alguém que tem depressão maior. Em primeiro lugar, tende a haver muita dor. Tende a haver muita tristeza. Isso não é surpresa. O limiar para chorar é frequentemente uma assinatura da depressão. Agora, isso não significa que se você chora facilmente, que você está deprimido. Algumas pessoas choram mais facilmente do que outras, mas se você é alguém que normalmente não chorava facilmente e de repente se encontra chorando muito facilmente, isso pode ser um sinal de depressão. E eu quero enfatizar, pode ser. Há também essa coisa que chamamos de anedonia, uma falta geral de capacidade de desfrutar das coisas, coisas que tipicamente ou anteriormente desfrutávamos. Coisas como comida, sexo, exercício, reuniões sociais, uma espécie de falta de prazer nessas coisas. Às vezes, essa falta de prazer é triste, e às vezes é apenas plana, é apenas neutra. Não se sente bem porque não há nada ali. É como comida sem graça. É como se essas experiências fossem análogas a morder seu artigo de comida favorito e ele simplesmente não ter um gosto muito bom. Simplesmente não tem gosto de nada. E esse é um sintoma comum de depressão maior. O outro é a culpa. Muitas vezes, pessoas com depressão se sentirão muito culpadas por coisas que fizeram no passado, ou simplesmente se sentirão mal consigo mesmas. E vamos falar sobre isso porque se relaciona com algumas das sintomatologias mais graves vistas na depressão às vezes, coisas como automutilação, mutilação ou até suicídio. Mas, por enquanto, queremos enquadrar a anedonia, essa falta de capacidade de alcançar ou experimentar prazer, ou uma espécie de afeto plano, como é chamado. Às vezes, até pensamento delirante, pensamento delirante negativo, e em particular anti-auto-confabulação. O que é anti-auto-confabulação? Bem, em primeiro lugar, a confabulação é um aspecto incrível de nossa mente e nosso sistema nervoso. Você às vezes vê outras formas de confabulação em pessoas que têm déficits de memória, seja porque têm danos cerebrais ou demência relacionada à idade. Um bom exemplo disso seria alguém com demência relacionada à idade que às vezes se encontra em um local da casa e não sabe como chegou lá. E se você perguntar a eles: "Oh, o que você está fazendo aqui?" Eles criarão histórias elaboradas. "Oh, eu estava pensando em ir às compras hoje, "e eu ia pegar o ônibus, "e então eu ia fazer isso." Eles criam essas histórias elaboradas, eles confabulam. E, no entanto, essa pessoa não saiu de casa em semanas e essa pessoa não tem carteira de motorista. E então, eles estão realmente apenas criando essas coisas. Eles não estão mentindo para sair de nada, eles estão confabulando. É como se um circuito cerebral que escreve histórias começasse a gerar conteúdo. Na depressão maior, há frequentemente um estado de anti-auto-confabulação delirante, onde as confabulações não estão diretamente ou completamente ligadas à realidade, mas são aquelas que fazem o eu, a pessoa que as descreve, parecer doente ou de alguma forma não bem. Um bom exemplo seria alguém que experimenta uma lesão física, talvez. Talvez ele quebre o tornozelo, talvez seja um atleta, e ele também se torne deprimido. E você fala com ele e diz: "Como estão as coisas? "Como está sua reabilitação?" E ele diz: "Oh, está tudo bem. E eu não sei. "Sinto que estou ficando mais fraco a cada dia. "Não estou tendo um bom desempenho." E então você fala com a pessoa com quem ele está trabalhando, seu quiroprático ou quem quer que seja o fisioterapeuta. E eles dirão: "Não, ele está realmente melhorando. "E eu digo a ele que ele está melhorando, "mas de alguma forma ele não está vendo essa melhora, "ele não está registrando essa melhora." Você percebe que às vezes é sutil e às vezes é grave, mas eles começarão a confabular. Você dirá: "Na verdade, ouvi dizer que você está muito melhor. "Você está melhorando, você está dando várias voltas "pelo prédio agora "antes que você mal conseguisse sair da cama." E ele dirá: "Sim, bem, basicamente, eles mudaram algumas coisas "sobre o estacionamento que facilitam a movimentação. "Então, não sou realmente eu." E essas não são pessoas que estão apenas explicando suas conquistas porque estão tentando dispensar elogios. Elas estão se vendo e confabulando de acordo com uma visão que é muito autodepreciativa a ponto de não corresponder à realidade. Não é o que outras pessoas veem e, na verdade, não corresponde à realidade. E esse é um sintoma de depressão que acho que não pensamos ou conceituamos o suficiente. Portanto, não é apenas dizer às pessoas: "oh sim, não é tão bom quanto parece. Tudo é ruim." Essas pessoas realmente acreditam nisso e isso se desconecta da realidade. Então, é como se elas estivessem afundando em um poço e perdendo o contato com as realidades do mundo, incluindo dados sobre si mesmas, sua capacidade de se mover e se locomover, por exemplo, naquela instância particular que usei como exemplo, mas há outras também. A outra sintomatologia comum da depressão maior são os chamados sintomas vegetativos, ok? Então, sintomas vegetativos são sintomas que ocorrem sem pensar, sem fazer, ou sem confabulação. São coisas que estão relacionadas à nossa fisiologia central. A palavra vegetativo, você pode saber que soa como vegetal. Na verdade, está relacionada a um sistema no corpo que hoje em dia é mais comumente chamado de sistema nervoso autônomo. O sistema nervoso vegetativo e o sistema nervoso autônomo, historicamente, eram considerados praticamente a mesma coisa. E está relacionado a coisas como a resposta ao estresse ou à nossa capacidade de dormir. Então, sintomas vegetativos podem ser coisas como estar constantemente exausto. A pessoa simplesmente se sente exausta. Não é porque ela se exercita demais, não é necessariamente por causa de um evento de vida, pode ser, mas ela está simplesmente esgotada. Ela não tem a energia que tinha antes. Então, não está em sua cabeça, provavelmente, e agora acho que temos bons dados para apoiar o fato de que algo está errado, algo está interrompido no sistema nervoso autônomo ou chamado sistema nervoso vegetativo. E um dos sintomas mais comuns de pessoas com depressão maior, um dos sinais de depressão maior é acordar cedo e não conseguir voltar a dormir, apesar de estar exausto. Então, acordar às 3h, 4h ou 5h da manhã espontaneamente e não conseguir voltar a dormir. Quero enfatizar que isso pode acontecer por outras razões também, mas é um sintoma comum ou sinal de alerta de depressão maior. Então, vamos falar mais sobre sono e depressão. É bem conhecido que a arquitetura do sono é interrompida na depressão. O que é a arquitetura do sono? Fiz episódios inteiros sobre isso, mas muito brevemente em duas frases, embora provavelmente sejam frases longas, no início da noite, você tende a ter mais sono de ondas lentas do que sono REM ou sono de movimento rápido dos olhos. Conforme a noite avança, você tende a ter mais sono REM. Essa arquitetura de sono de ondas lentas precedendo o sono REM é radicalmente interrompida na depressão maior. Além disso, o padrão de atividade no cérebro durante fases particulares do sono é interrompido. Agora, isso é durante o sono. Então, isso não pode ser que as pessoas estejam criando essa situação para si mesmas. Esses são sinais fisiológicos reais de que algo está errado nesse chamado sistema nervoso autônomo ou vegetativo. E há algumas outras coisas que se relacionam com o sistema nervoso autônomo, mas que normalmente pensamos como mais voluntárias. E são coisas como diminuição do apetite. Então, você pode imaginar que alguém pode ter diminuição do apetite por causa da anedonia, a falta de prazer com a comida, certo? Se você não gosta de comida, então pode ter menos motivação para comê-la. Isso faz sentido. Bem como por causa dessas interrupções no sistema nervoso autônomo, esses sintomas vegetativos, como são chamados, você pode imaginar que alguém teria diminuição do apetite porque alguns dos hormônios associados ao apetite, hipocretina/orexina e coisas do tipo, grelina, que seriam interrompidos. E se esses nomes de hipocretina/orexina e grelina não fazem sentido para você, não se preocupe. O que eles são apenas hormônios que impactam quando comemos, quando sentimos fome e quando desejamos mais comida, bem como quando nos sentimos satisfeitos, temos saciedade suficiente, como é chamado. Se você quiser saber mais sobre isso, fizemos episódios inteiros sobre alimentação e metabolismo. Então, você pode ver que a sintomatologia da depressão maior nos afeta em vários níveis. Há o nível consciente de quão animados estamos em geral. Bem, isso é reduzido. Há dor, há culpa, há choro, mas também há essas coisas vegetativas. Há interrupções no sono, que é claro tornam tudo mais desafiador quando estamos acordados. Sabemos que o sono é tão vital para redefinir. Você acorda cedo, não consegue voltar a dormir. Isso vai ajustar seu afeto, suas emoções de maneiras negativas. Sabemos disso. E o apetite está alterado. E há hormônios que são interrompidos. Então, os níveis de cortisol estão aumentados. Em particular, há um padrão de assinatura da depressão em que o cortisol, o hormônio do estresse que normalmente é liberado de forma saudável apenas na primeira parte do dia, é deslocado para o final do dia. De fato, um pico de cortisol às 21h é uma das assinaturas fisiológicas de estados depressivos. Não é a única, mas é uma importante. Então, há muitas coisas acontecendo na depressão maior. E até agora, você provavelmente está pensando, meu Deus, isso é terrível. Como se houvesse todas essas coisas terríveis. E de fato é terrível. É uma coisa terrível se encontrar em um estado onde as coisas parecem tristes, você se sente culpado, você está exausto. E muitas vezes também há uma associação com o sistema de ansiedade. Então, apenas porque as pessoas estão exaustas e letárgicas e não gostam de nada, isso não significa necessariamente que haja uma ausência de ansiedade. Pode haver também muita ansiedade sobre o que vai acontecer comigo? Serei capaz de alcançar meus objetivos na vida? Sairei desta situação algum dia? E então as coisas realmente começam a se acumular. E se isso soa deprimente para você, é de fato deprimente. Este é realmente o lugar onde muitas pessoas se encontram. E é um poço do qual elas simplesmente não sabem como sair. Então, vamos apenas levar alguns minutos para falar sobre parte da biologia subjacente que cria essa nuvem ou essa constelação de sintomatologia. Acho que isso é realmente importante de fazer porque se quisermos entender os vários tratamentos, como eles funcionam e por que funcionam e como implementá-los, temos que entender parte da biologia subjacente. Então, vamos passar alguns minutos falando sobre a biologia da depressão, o que é conhecido e o que não é conhecido. Porque, ao fazer isso, acho que você terá uma imagem muito mais clara de por que certas ferramentas funcionam para aliviar a depressão e por que outras podem não funcionar. Então, uma das descobertas iniciais mais importantes na busca por uma base biológica da depressão foi a descoberta de que existem drogas que aliviam alguns dos sintomas da depressão. Essas drogas geralmente se enquadram em três categorias principais, mas o primeiro conjunto que foi descoberto foram os chamados antidepressivos tricíclicos e os inibidores da MAO, os inibidores da monoamina oxidase. Você não precisa entender essa nomenclatura, mas vou dar um pouco de detalhe para que, se quiser entender, possa. A maior parte desse trabalho ocorreu no final dos anos 1950 e nos anos 1960, e continuou bem até os anos 1980, quando novas classes de drogas foram descobertas. E esses antidepressivos tricíclicos e os inibidores da MAO funcionavam em grande parte aumentando os níveis de norepinefrina no cérebro, bem como no corpo, em alguns casos. E eles foram descobertos através de um conjunto de circunstâncias um tanto estranhas. Não temos tempo para entrar em toda a história, mas basta dizer que eles foram descobertos por causa da exploração de drogas que alteram a pressão arterial. A norepinefrina afeta a pressão arterial, e drogas que baixam a pressão arterial reduzem os níveis de norepinefrina. E isso, em muitos casos, mostrou levar à depressão ou a sintomas depressivos. E então essas drogas, esses medicamentos tricíclicos e os inibidores da MAO, na verdade, aumentam a norepinefrina. E francamente, eles fazem um bom trabalho em aliviar alguns, se não todos, os sintomas da depressão maior. No entanto, eles trazem muitos efeitos colaterais. Alguns desses efeitos colaterais são efeitos colaterais relacionados à própria pressão arterial, ao aumentar a noradrenalina, a norepinefrina, como é chamada, você aumenta a pressão arterial. Isso pode ser perigoso, pode ser desconfortável. Mas eles também têm muitos outros efeitos colaterais. A razão pela qual eles têm outros efeitos colaterais é porque eles impactam sistemas no cérebro e no corpo que afetam coisas como libido, apetite, digestão e outras. E falaremos sobre cada um deles em sequência. Ok, então a experiência que os clínicos tiveram de observar algum alívio para a depressão com os antidepressivos tricíclicos e com os inibidores da MAO foi ótima, mas havia todos esses efeitos colaterais, efeitos colaterais que as pessoas realmente não gostavam, elas não gostavam nada dessas drogas. Muitas pessoas ficam com a boca seca, mencionei a baixa libido, tinham problemas de sono, problemas de apetite, ganho de peso. Eles deixavam algumas pessoas tão desconfortáveis que preferiam não tomá-las, mesmo quando não as tomavam, tinham um agravamento ou uma manutenção de seus sintomas depressivos. Uma década ou mais depois, houve a descoberta das chamadas vias de prazer no cérebro. Essas são vias, literalmente grupos de neurônios que residem em diferentes locais do cérebro, mas se conectam uns aos outros. Então, é um circuito. E quando você estimula esses neurônios com certos comportamentos ou com estimulação elétrica em um experimento, acredite ou não, isso foi feito em animais e humanos, animais e humanos se tornam muito, muito motivados a obter mais estimulação dessas vias. Então, essa via de prazer ou esses circuitos para o prazer são muito, como chamamos, reforçadores. De fato, animais e humanos trabalharão duro para obter estimulação dessas áreas cerebrais, mais do que trabalharão para obter sexo, drogas, ou mesmo se forem viciados em uma droga específica e estiverem em estado de abstinência, o estado final de desejo, se tiverem escolha, uma pessoa ou um animal selecionará ter estimulação dessa via de prazer em vez da própria droga. E essa é uma descoberta importante e significativa. Essa via de prazer, como às vezes é chamada, envolve áreas como o núcleo accumbens e a área tegmental ventral. Essas são áreas do cérebro que são ricas em neurônios que produzem dopamina. E se você pensar nos sintomas da depressão, da anedonia, falta de prazer, falta de capacidade de sentir prazer, bem, isso foi uma prova contundente de que há algo errado com a via da dopamina na depressão. E de fato é o caso. Então, não é apenas norepinefrina, é também a via da dopamina ou do prazer que está de alguma forma interrompida. E então, nos anos 1980, houve a descoberta dos chamados ISRSs. A maioria das pessoas agora está familiarizada com os ISRSs, os Inibidores Seletivos da Recaptação de Serotonina. Os ISRSs funcionavam por mecanismos distintos dos antidepressivos tricíclicos e dos inibidores da MAO. Como o nome sugere, ISRS, Inibidores Seletivos da Recaptação de Serotonina, impedem que a serotonina seja reabsorvida da sinapse após duas células nervosas se comunicarem. O que quero dizer com isso? Bem, aqui está uma neurobiologia básica 101. Se você não sabe nada de neurobiologia, saberá algo em cerca de 15 segundos. Neurônios se comunicam uns com os outros liberando produtos químicos no pequeno espaço entre eles. O pequeno espaço entre eles é chamado de sinapse ou, pelos britânicos, sinapse. Esses produtos químicos se ligam ao neurônio do lado oposto e causam mudanças na atividade elétrica desse neurônio do outro lado da sinapse. A serotonina é um desses neurotransmissores ou, mais especificamente, é um neuromodulador, pode mudar a atividade de grandes grupos de neurônios de maneiras muito significativas. Inibidor seletivo da recaptação de serotonina significa que quando uma pessoa toma essa droga, algumas dessas drogas incluem coisas como Prozac ou Zoloft, os nomes mais típicos ou nomes mais genéricos são coisas como fluoxetina, quando as pessoas tomam isso, mais serotonina permanece na sinapse e é capaz de ser reabsorvida pelo neurônio do lado oposto devido a essa inibição seletiva da recaptação. Ela impede a eliminação da serotonina da sinapse e, assim, mais serotonina pode ter um efeito. Então, os ISRSs não aumentam a quantidade total de serotonina no cérebro. Eles mudam a eficácia da serotonina que já está no cérebro em mudar a atividade dos neurônios, ok? Então, eles não aumentam a serotonina, eles aumentam a eficácia ou a função da serotonina da maneira que acabei de descrever. Então, isso foi mais de 15 segundos, mas agora você entende como os ISRSs funcionam. E eu não estaria falando sobre ISRSs se eles realmente não funcionassem. Sim, há muitos problemas com os ISRSs. Eles carregam certos efeitos colaterais em muitos indivíduos. Além disso, cerca de um terço das pessoas que tomam ISRSs não obtêm nenhum benefício, não alivia seus sintomas de depressão. No entanto, para os outros dois terços, muitas vezes há um alívio de alguns, se não de todos, os sintomas da depressão maior. O problema são os efeitos colaterais que acompanham esses ISRSs. E então, hoje em dia, os ISRSs são um tópico complicado. É meio que o que eu chamaria de tópico de arame farpado porque muitas vezes ouvimos falar de todos os problemas com eles, mas essas drogas também salvaram muitas vidas. Elas também melhoraram muitas vidas. A questão é que elas tendem a ter efeitos variados em diferentes indivíduos, e às vezes efeitos variados ao longo do tempo. Então, elas funcionam por um tempo e depois param de funcionar por um tempo. Há também muitos mistérios sobre os ISRSs, e esses mistérios incomodam as pessoas. A que mistérios me refiro? Bem, os ISRSs aumentam a quantidade de serotonina ou, mais especificamente, aumentam a eficácia da serotonina na sinapse, isso acontece imediatamente, ou muito em breve após as pessoas começarem a tomar ISRSs. Mas as pessoas geralmente não começam a sentir alívio de seus sintomas de depressão, se é que vão senti-los, até cerca de duas semanas após começarem a tomar essas drogas. Então, há algo acontecendo ali que não está claro. Uma ideia é que os ISRSs, na verdade, podem melhorar os sintomas da depressão ou até mesmo remover os sintomas da depressão através da chamada neuroplasticidade, mudando a forma como os circuitos neurais funcionam. E há muitos estudos sobre isso, mas as principais categorias de estudos sobre ISRSs que se relacionam com a neuroplasticidade se dividem em dois campos. Um é que as maneiras pelas quais os ISRSs podem, e eu quero enfatizar, podem desencadear a produção de mais neurônios no cérebro, em áreas particulares do hipocampo chamadas giro denteado e outras, que afetam a memória. Isso é importante. Voltaremos à memória. O outro é que os ISRSs foram mostrados em vários estudos científicos de reabrir períodos críticos de plasticidade. Vou descrever brevemente um desses estudos. Houve um estudo realizado pelo grupo de Lamberto Maffei em Pisa, que explorou a plasticidade cerebral que se sabe estar presente em animais jovens e desaparecer em animais mais velhos. E isso também é verdade em humanos, que humanos mais jovens têm um cérebro muito mais plástico que pode mudar de muitas maneiras mais facilmente do que o cérebro mais velho. E o que eles mostraram foi que a fluoxetina, Prozac, administrada a animais adultos pode reabrir esse período incrível de plasticidade, pode permitir que mais plasticidade ocorra. Isso foi interessante. Quer dizer, é puramente através de aumentos na transmissão de serotonina. E há outros estudos mostrando que a fluoxetina pode aumentar o número de novos neurônios que nascem no cérebro adulto, a chamada neurogênese, a produção de novos neurônios. Então, é muito claro que existem pelo menos três sistemas químicos principais no cérebro; norepinefrina, dopamina e serotonina que se relacionam e podem ajustar os sintomas da depressão. E esses, na verdade, podem ser divididos em categorias separadas. Então, por exemplo, a epinefrina ou norepinefrina está ligada aos chamados defeitos psicomotores, às vezes chamados de retardo psicomotor. Isso é letargia, isso é exaustão, isso é a incapacidade de sair da cama pela manhã. A dopamina está ligada à anedonia, ou eu deveria dizer que a falta de dopamina em pacientes deprimidos é pensada para levar à anedonia. A falta de capacidade de sentir prazer. E a serotonina está ligada à dor, à culpa, a alguns dos aspectos mais cognitivos ou emocionais da depressão. Então, temos o sistema de norepinefrina relacionado à atividade e alerta, o sistema de dopamina relacionado à motivação, prazer e à capacidade de buscar e experimentar prazer, e então o sistema de serotonina que está relacionado à dor. E, infelizmente, cérebros e organismos não funcionam de maneira matemática simples onde você diz, ah, bem, essa pessoa está experimentando muita dor, mas ela não tem problemas com letargia. E então, vamos apenas aumentar sua serotonina. No papel funciona, mas muitas vezes não funciona clinicamente. E outro paciente, você pode ter alguém que não consegue sentir prazer, mas está meio ansioso. Eles não têm problemas para dormir, mas estão muito mais ansiosos e frustrados do que o normal, e atendem aos sintomas da depressão. Bem, você pode pensar, ah, bem, você simplesmente dá a essa pessoa alguns medicamentos para aumentar a dopamina e tudo ficará melhor? E de fato, em alguns casos, isso é verdade. Existem drogas como Wellbutrin, que funcionam mais especificamente no sistema dopaminérgico para aumentar a dopamina e também aumentam a norepinefrina. Muitas pessoas obtêm grande alívio com coisas como Wellbutrin. Elas não afetam muito o sistema de serotonina. E, portanto, você não obtém muitos dos efeitos colaterais serotoninérgicos ou relacionados à serotonina. No entanto, algumas pessoas se sentem muito ansiosas com essas drogas, algumas pessoas se tornam viciadas nessas drogas de certa forma, porque muitas dessas drogas que aumentam a dopamina fazem você querer mais dessas drogas. Então, você começa a perceber que o que faz sentido no papel nem sempre faz sentido clinicamente. E é por isso que é complicado. E um psicólogo realmente bom e um psiquiatra realmente bom trabalharão com alguém para tentar puxar e empurrar esses vários sistemas para encontrar a combinação de drogas que pode ou não ser correta para eles. Há um quarto aspecto da química da depressão que é realmente importante entender. E isso é dor. Já falamos sobre dor neste podcast antes, mas mesmo que você não tenha ouvido o episódio sobre prazer e dor, apenas quero enfatizar que a dor é algo que experimentamos em nosso corpo, nenhuma surpresa aí, uma lesão, um corte, etc., mas que também experimentamos dor emocional. E esses sistemas estão ligados de maneiras muito intrincadas. Na verdade, existem alguns dados mostrando que analgésicos, Tylenol, Aspirina, essas coisas, podem ajudar certas pessoas com dor emocional. Agora, não estou recomendando que as pessoas saiam correndo e tomem essas coisas para dor emocional. Mas, na verdade, se você pensar sobre isso, isso não deveria ser nenhuma surpresa, dada a enorme quantidade de pessoas que tomam analgésicos, opioides e coisas semelhantes para tentar aliviar sua dor psicológica. E como sabemos, essas drogas são muito, muito problemáticas para muitos indivíduos. Elas podem ajudar certos indivíduos, mas são muito propensas ao abuso e podem induzir o vício muito facilmente em um número de pessoas. Há uma substância que é literalmente chamada de substância P, a letra P, que é fabricada por neurônios em nosso cérebro e corpo, que sustenta nossa sensação de dor. E, de fato, inibidores da substância P foram usados para tratar a depressão, e em alguns casos funcionam. Muitas pessoas com depressão são hipersensíveis à dor e, é claro, elas podem ter várias coisas acontecendo. Elas podem ter dor crônica ou lesão crônica e depressão maior. Então, você começa a obter a constelação de muitas coisas que podem acontecer. Então, é tudo o que quero dizer hoje sobre a química subjacente à depressão ou depressão maior. Há muito mais aí, mas acho que se você entender o sistema de norepinefrina e que ele se relaciona com algumas dessas coisas como letargia, os defeitos psicomotores, como são chamados, a dopamina e como ela se relaciona com a motivação e a falta de motivação e a falta de dopamina na depressão, e a serotonina e sua relação com a dor, e que a baixa serotonina pode levar a dor extrema e vergonha e níveis mais altos de serotonina podem às vezes restaurar uma sensação de bem-estar e segurança e sentir-se bem consigo mesmo. Se você entender isso e entender que a dor física está de alguma forma envolvida em certos casos, acho que você saberá mais sobre depressão e sua química subjacente do que a maioria das pessoas. E se você quiser saber mais, convido você a pesquisar esses termos na internet. E certamente entraremos neles com mais profundidade. Mas isso realmente prepara o palco para onde estamos indo a seguir. Então, em seguida, gostaria de falar sobre hormônios e como eles se relacionam com a depressão. E também gostaria de falar sobre estresse e como ele se relaciona com a depressão, bem como falar sobre algumas das genéticas ou predisposições à depressão. E para aqueles de vocês que estão pensando, ei, eu quero as ferramentas. Eu quero saber como consertar a depressão. Eu entendo o desejo por isso. Eu apenas peço que você aguente comigo um pouco mais, não só você aprenderá muito mais sobre como esse transtorno de humor complicado funciona, algumas das coisas mais interessantes sobre ele, mas também o posicionará para obter muito mais das ferramentas que descreveremos. Você sempre tem a opção de pular para frente, é claro, mas acho que é importante entender alguns dos aspectos hormonais e relacionados ao estresse da depressão. Então, vamos falar sobre hormônios. 20% das pessoas com depressão maior têm baixo nível de hormônio tireoidiano. O hormônio tireoidiano está relacionado ao metabolismo. Muitas vezes pensamos que a tireoide está apenas relacionada a ter um metabolismo rápido, mas a tireoide está relacionada a todas as formas de metabolismo, incluindo nossa capacidade de sintetizar novos tecidos como proteínas e reparar lesões. Fiz um episódio inteiro sobre tireoide e hormônio do crescimento. Se você quiser conferir, tudo isso está arquivado em hubermanlab.com. Está tudo com marcação de tempo, etc. Você pode encontrar no YouTube, Apple, Spotify, todos esses lugares. Então, se você está curioso sobre o hormônio tireoidiano e o hormônio do crescimento, e quer mergulhar fundo nisso, e quer aprender como alterar seus níveis usando várias abordagens, confira. Mas 20% das pessoas com depressão maior são hipotireoidianas. Elas não produzem tireoide suficiente. E isso leva a baixa energia, baixo metabolismo no cérebro e no corpo. E há uma condição chamada tireoidite de Hashimoto, que é essencialmente uma baixa produção de tireoide. E novamente, não quero entrar em todas as ferramentas relacionadas à tireoide. Às vezes, os psiquiatras prescrevem medicação tireoidiana para aumentar a produção de tireoide em pessoas deprimidas e isso funcionará para aliviar os sintomas. Então, não há necessariamente um problema direto com serotonina, dopamina e norepinefrina ou abuso de substâncias. Às vezes, é um problema de tireoide. Então, existem certas situações ou condições que podem impactar o sistema de hormônio tireoidiano e tornar as pessoas mais suscetíveis à depressão ou piorar uma depressão preexistente. E essas são coisas como o parto. Então, é bem conhecido que mulheres que dão à luz podem frequentemente passar pelo que é chamado de depressão pós-parto. Na verdade, vem da palavra depressão pós-parto. Elas dão à luz, o que é mais feliz, o que é mais alegre do que o nascimento de um novo filho saudável, e elas caem em uma depressão. E isso é pensado para ser relacionado hormonalmente, seja diretamente ao sistema tireoidiano ou talvez ao sistema de cortisol também. Falaremos sobre cortisol em um momento. Além disso, certas mulheres durante certas fases de seu ciclo menstrual experimentam sintomas que são muito semelhantes à depressão clínica, e muitas vezes são diagnosticadas com depressão clínica apropriadamente. E, claro, o ciclo menstrual está associado a mudanças nos níveis hormonais. Além disso, mulheres na menopausa e pós-menopausa são mais suscetíveis à depressão maior, independentemente de terem ou não tido essa depressão maior anteriormente em suas vidas. Então, essas são coisas para ficar atento e definitivamente conversar com um médico e fazer um painel de sangue que, esperançosamente, inclua medidas de hormônio tireoidiano e hormônio cortisol. Por que hormônio cortisol? Bem, mais estresse está correlacionado com mais episódios de depressão maior ao longo da vida. Quantos episódios? Bem, acontece que, à medida que você passa de um para dois para três, bem, quando você atinge quatro a cinco episódios de realmente intensos episódios estressantes na vida, esses tendem a ser episódios estressantes de longo prazo, seu risco de depressão maior aumenta muito. Então, independentemente de você ter uma predisposição genética à depressão ou não, uma das melhores coisas que você pode fazer para tentar evitar ficar deprimido é aprender a controlar seu sistema de estresse, para não passar de estresse de curto prazo, que todos experimentam, todos nós temos estressores de curto prazo, para estresse de médio prazo para estresse de longo prazo, e para não ter muitos episódios de estresse de longo prazo porque essa probabilidade de ficar deprimido aumenta muito, muito. E isso é algo que vi repetidamente, não apenas em minha carreira científica, mas ao longo da vida. Pessoas em todos os tipos de domínios, jovens e velhos, vi que as pessoas passam por um relacionamento muito intenso, um término, às vezes é ficar junto que é estressante, às vezes é a pós-graduação que pode ser estressante, às vezes é algum outro evento. E então, alguns meses depois, elas ficam deprimidas. E isso ocorre porque o sistema de estresse está associado à liberação de cortisol. O sistema de cortisol pode impactar dramaticamente a forma como esses diferentes neuromoduladores, dopamina, norepinefrina e serotonina funcionam. E então, há esse tipo de impacto latente ou de longo prazo nos sistemas que afetam o humor e o bem-estar. Então, aprender a controlar seu estresse é realmente fundamental. Se você não está deprimido ou é alguém que não caiu em depressão recentemente, assuma o controle de seu sistema de estresse. E fizemos um episódio inteiro sobre como superar o estresse, e isso envolve lidar com o estresse a curto, médio e longo prazo. E há muitas maneiras diferentes de fazer isso. Uma das razões mais importantes para aprender como

O estresse de combate para compensar a depressão é que existe uma predisposição genética que certas pessoas carregam para ficarem deprimidas. Existem esses estudos agora de muitos, muitos milhares de indivíduos, que foram feitos principalmente na Nova Zelândia, mas esses estudos agora foram feitos em outros lugares, olhando para muitas dezenas de milhares de indivíduos que carregam cópias particulares de genes, o que eles chamam de polimorfismos, em particular de um gene chamado 5HTTLPR, que é um transportador de serotonina. Então, este é um gene que controla ou regula quanta serotonina está disponível no cérebro. Se você tem esse gene, esse polimorfismo, isso não significa necessariamente que você ficará deprimido, mas aumenta muito sua suscetibilidade à depressão em condições de estresse. Então, percebo que algumas pessoas estão ouvindo isso e algumas pessoas estão assistindo no YouTube. Então, vou descrever isso de uma forma que não exija olhar para nenhum gráfico. O que eu quero que você imagine é uma colina muito rasa, como uma colina muito suave. É apenas uma rampa com cerca de 10 ou 15 graus, ok. O que estamos plotando aí em sua mente é que a cada episódio de estresse sério, então isso pode ser tentar terminar um diploma ou um término de relacionamento, ou um membro da família doente, ou a perda de um ente querido ou um animal de estimação, a cada episódio de estresse, a probabilidade de você experimentar uma depressão maior aumenta. No entanto, se você carrega esse gene, esse gene HTTLPR, a inclinação dessa curva aumenta muito, muito, onde é realmente mais como uma linha, de modo que você precisa de muito menos episódios de estresse para cair em uma depressão maior, ok? Então, se a pessoa típica que não carrega esse polimorfismo tem que experimentar dois, três, quatro ou cinco episódios de estresse antes de cair em depressão, alguém com esse gene é suscetível a ter depressão após apenas um ou dois episódios de estresse intenso, ok? É assim que esses genes funcionam. Eles não preordenam ou determinam que você fique deprimido. Eles aumentam a suscetibilidade. E muitos genes, muitas coisas relacionadas à hereditariedade em geral, funcionam dessa maneira. E sabemos que há um forte componente genético para a depressão. Como sabemos? Bem, em o que são chamados de gêmeos monozigóticos concordantes. Então, estes serão gêmeos idênticos. E eles podem estar em um saco biológico ou dois sacos biológicos enquanto estão no útero, o que é chamado de monocoriônico ou dicoriônico. Bem, tipicamente é monocoriônico. E gêmeos idênticos, para os quais um desses gêmeos desenvolve depressão maior, há uma probabilidade de 50% de que o outro terá depressão maior. Então, não é 100%, não é 100% herdado, não é 100% genérico, como se poderia dizer, mas há uma predisposição muito maior para a depressão. Enquanto em gêmeos fraternos, esse número cai, e em irmãos, esse número cai para cerca de 25%, e em meio-irmãos, é cerca de 10%. Os números variam de estudo para estudo, mas basicamente quanto mais próximo você for de alguém que tem depressão maior, mais provável é que você também tenha depressão maior. E, portanto, se você não desenvolveu depressão maior, é mais provável que você tome medidas para aprender a mitigar o estresse, porque o estresse é o principal fator que pode desencadear um desses episódios depressivos. Então, cobrimos muito em relação ao estresse e aos hormônios e à neuroquímica da depressão. De fato, acho que este é provavelmente o ponto mais profundo em que já fui na biologia de qualquer tópico neste podcast antes de chegar a quaisquer ferramentas específicas. Mencionei que aprender a mitigar o estresse e lidar com o estresse, aprender a medir e ajustar seu hormônio tireoidiano, isso pode ser útil. Mas em seguida, gostaria de me voltar para algumas ferramentas muito específicas que pessoas que têm depressão ou que são propensas à depressão, bem como pessoas que não têm depressão e simplesmente querem manter um bom humor, que querem manter um afeto positivo e a busca por coisas na vida, quais são as coisas que você pode fazer? Acontece que há coisas que você pode fazer e toda a biologia que sustenta a utilidade dessas coisas. Significa que as razões pelas quais essas coisas funcionam farão sentido para você porque elas ajustam coisas como serotonina e dopamina, e elas as ajustam através de caminhos muito específicos. Sei que para muitas pessoas aprender sobre mecanismos é meio árduo. Percebo que este podcast não é necessariamente um que você possa ouvir passivamente enquanto faz outras coisas. Embora eu esperasse que você pudesse fazer isso e ainda assim gostar e extrair as informações. Por que o mecanismo? O mecanismo é tão crucial porque o mecanismo é um pouco como entender um pouco da química da culinária. Se você lê uma receita e consegue seguir uma receita, você ouve as pessoas dizerem, ah, eu consigo seguir uma receita. Isso significa que se você tiver todos os ingredientes dessa receita, você está bem. Provavelmente você pode fazer esse prato. Você pode fazer essa refeição. No entanto, se você entender um pouco da química de por que o sal tem que ser adicionado em terceiro e não em primeiro, ou por que o calor tem que ser ajustado em um determinado momento, bem, então você não só pode seguir uma receita, mas isso também lhe dá flexibilidade para quando o sal não estiver disponível, ou quando você quiser ajustar o sabor do prato, ou quando você quiser experimentar um novo prato, ou você quiser se tornar experimental. Então, quando você entende o mecanismo, isso o coloca em um lugar de poder tremendo para trabalhar com seu sistema. Então, não é apenas "plug and chug", como tomar 12 miligramas disso, você se sente melhor ou não. Você pode realmente começar a entender como medicamentos prescritos, suplementos, nutrição, ferramentas comportamentais, como essas coisas se entrelaçam para funcionar para você ou não funcionar para você e levá-lo a caminhos de mente e corpo saudáveis. Então, vamos pensar sobre por que qualquer ferramenta funcionaria para aliviar a depressão. Falamos sobre como alguns dos medicamentos que afetam esses diferentes sistemas químicos podem funcionar e por que eles criam alguns dos problemas que criam. Os problemas são criados principalmente pelo fato de que eles afetam muitos sistemas no cérebro e no corpo. Então você toma um medicamento para aumentar a serotonina, mas essa serotonina também está relacionada, não apenas ao humor, mas a coisas relacionadas à libido e ao apetite. E então você começa a perturbar múltiplos sistemas. O mesmo pode ser dito para ferramentas comportamentais, certo? Que qualquer ferramenta comportamental que ajuste os níveis de um determinado produto químico deveria, talvez, fornecer algum alívio para alguns dos sintomas da depressão maior. Vamos pegar um exemplo que já mencionei no podcast, que é, se você entrar em um chuveiro muito frio, tomar um banho de gelo, você liberará norepinefrina e epinefrina em seu cérebro e corpo. Não há dúvida sobre isso. Acho que ninguém pode realmente escapar disso. É uma resposta universal estar em água fria. Bem, se alguns aspectos da depressão estão relacionados a baixos níveis de norepinefrina, tomar banhos frios aliviará sua depressão? Talvez possa até aliviar certos aspectos dessa depressão. É uma cura? Bem, isso vai depender do indivíduo. O exercício ajudará? Bem, se você sair para correr, você aumentará a quantidade de norepinefrina em seu corpo. Se você gostar dessa corrida, é provável que você aumente os níveis de dopamina e provavelmente serotonina em seu cérebro e corpo também. Isso curará sua depressão? Bem, há muitos estudos explorando como o exercício pode impactar a depressão. E, de fato, o exercício regular é conhecido por ser um comportamento protetor contra a depressão, mas também pode ajudar a aliviar alguns dos sintomas da depressão. Então, você pode se perguntar, por que você precisaria de medicamentos? Por que haveria medicamentos prescritos ou a necessidade de suplementação ou outras coisas para aliviar os sintomas da depressão? Ah, bem, essa é a natureza diabólica da depressão, que é se as pessoas estão muito avançadas nisso, isso às vezes chamado de doença, às vezes chamado de transtorno, mas depressão maior, muitas vezes elas não conseguem ter energia para sequer levantar e tomar um banho. Elas não têm motivação para fazer isso, elas não têm desejo de correr. Então você diz: "Vamos lá, vamos, você vai se sentir melhor." "Eu sei que você se sente melhor, isso gera todos esses produtos químicos" "Eu ouvi no podcast, Huberman Lab podcast," "ou outro podcast que entrar em ação" "faz todas essas coisas." E elas simplesmente não querem fazer isso. E para você, uma pessoa que não está experimentando depressão, isso pode parecer a coisa mais frustrante e confusa do mundo. Mas é muito importante destacar o fato de que esses circuitos que são acessíveis a alguns de nós, os circuitos para felicidade, para busca de prazer, para exercício, para tomar um banho frio, se isso é o seu estilo, que esses circuitos estão presentes em todas as pessoas, mas para certas pessoas que estão experimentando depressão maior e estão realmente nas profundezas de sua depressão, elas não conseguem realmente acessar esses circuitos da mesma forma que as pessoas que não sofrem de depressão podem. Então, espero que isso tenha ficado claro. Não oferece desculpas para elas. E, de fato, acho que esses comportamentos ajudariam a tirá-las de alguns dos sintomas da depressão, mas simplesmente não são acessíveis a todos. Então, vamos falar sobre as coisas que as pessoas podem fazer para lidar com a depressão. E novamente, sempre que você adicionar um comportamento ou uma ferramenta ou um suplemento, ou subtrair um comportamento, ferramenta, suplemento, medicamento, etc., você deve absolutamente falar com seu médico, especialmente se você for alguém que está lidando com depressão maior. Quero me concentrar no sistema de estresse. E não vou apenas dizer para você pegar sol nos olhos e ter uma boa noite de sono, embora eu ache que todos deveriam fazer isso regularmente, idealmente todos os dias, falei sobre isso ad nauseam neste podcast. Isso ajudará seu sono, ajudará você a aliviar o estresse. Acho que você deve ter ferramentas para lidar com o estresse em tempo real, etc. Mas vamos olhar para a depressão do ponto de vista de um fenômeno biológico mais profundo, que é a inflamação e o sistema imunológico. Há evidências crescentes agora de que muitas formas de depressão maior, se não todas, estão relacionadas à inflamação excessiva. Agora, a inflamação desempenha um papel importante na cicatrização de feridas. É um aspecto positivo do nosso sistema imunológico. Nossa capacidade de combater feridas, combater doenças, etc., mas a inflamação descontrolada, a inflamação que dura muito tempo, ou é de amplitude muito alta, significando muitas citocinas anti-inflamatórias ou inflamatórias e coisas do tipo no corpo é ruim. E há evidências decentes agora de que a inflamação pode levar ou exacerbar a depressão. E que se quisermos controlar a depressão, ou limitar ou eliminar a depressão, focar na redução da inflamação e suas vias associadas é uma coisa muito boa a fazer. E acho que isso é uma coisa muito boa para todos fazerem, independentemente de sofrerem ou não de depressão. E hoje vamos falar exatamente sobre como a depressão surge através da via inflamatória. Então, primeiro de tudo, quem são os principais atores na criação de inflamação crônica no cérebro e no corpo? São as citocinas inflamatórias. Coisas como IL-6, interleucina-6, coisas como Fator de Necrose Tumoral Alfa, TNF alfa, coisas como proteína C reativa, certo? Nem todos esses são citocinas. Você tem interferons e prostaglandinas e muitas dessas coisas. Mas quando estamos estressados, cronicamente estressados, ficamos inflamados, nosso cérebro e vários locais do cérebro ficam inflamados porque certas classes de células, em particular, essas células gliais, as células que são tipicamente pensadas apenas como células de suporte, essas células e sua bioquímica e seu diálogo com os neurônios do cérebro e do corpo começam a ser perturbados. Posso ter mencionado isso antes, não me lembro. Mas certamente mencionei em um podcast anterior que a adrenalina epinefrina, quando é liberada no corpo, não atravessa a barreira hematoencefálica, mas há certas coisas que são capazes de atravessar a barreira hematoencefálica quando estamos estressados. Coisas como as prostaglandinas E2, elas atravessam a barreira hematoencefálica. E nosso sangue e nosso cérebro, portanto, nosso cérebro e nosso corpo podem se comunicar porque certas coisas podem passar por essa barreira que chamamos de BHE ou Barreira Hematoencefálica. E também temos algo chamado sistema glinfático, que é realmente um sistema de encanamento que liga o cérebro e o corpo. É a ligação entre o sistema imunológico e o cérebro. Bem, há um conjunto de ações que podemos tomar para limitar a inflamação. E isso tem sido mostrado em vários estudos de alta qualidade revisados por pares agora para reduzir a inflamação e aliviar alguns, e em alguns casos, todos os sintomas da depressão maior. Uma dessas abordagens é aumentar nossa ingestão dos chamados EPA ou Ácidos Graxos Essenciais. Há agora uma lista muito longa de artigos em revistas de alta qualidade revisadas por pares mostrando que quando as pessoas ingerem um certo nível de ácidos graxos ômega-3 EPA, o alívio dos sintomas depressivos corresponde aos SSRIs. Isso é incrível, certo? Que os ácidos graxos essenciais poderiam aliviar os sintomas da depressão, bem como alguns dos antidepressivos prescritos. Agora, isso não significa necessariamente que você saia correndo e pare de tomar seus antidepressivos se eles foram prescritos para você, por favor, não faça isso. Por favor, fale com seu médico. E devo mencionar que alguns dos mesmos estudos mostraram que aumentar nossa ingestão desses ácidos graxos essenciais, em particular, a variedade EPA dos ômega-3, pode diminuir a dose efetiva de coisas como SSRIs. Significa que se precisássemos de uma dose de 50 miligramas ou 40 miligramas de fluoxetina, que se pode conseguir com uma dose menor e, portanto, talvez não experimentar tantos ou tão graves efeitos colaterais tomando ou suplementando com EPAs. Agora, o nível de limiar parece ser cerca de um grama, 1000 miligramas de EPA. Então, você às vezes verá em uma garrafa de óleo de krill ou óleo de peixe ou qualquer outra fonte, mesmo fonte vegetal ou outra fonte de EPA que são 1000 miligramas ou 1200 miligramas. Mas o que é realmente importante olhar é se há mais de 1000 miligramas de EPA, porque o EPA em particular é o que é importante aqui. E, na verdade, ao explorar a literatura sobre os efeitos dos EPAs na saúde cardiovascular, com licença, bem como seus efeitos na depressão, há algumas respostas interessantes dependentes da dose, de modo que as pessoas que tomaram de 400 miligramas a 5.000 miligramas de EPAs, alcançaram uma variedade de benefícios diferentes. E em alguns casos, alguns efeitos colaterais, falaremos sobre eles. E parece que esses 1000 miligramas são o limiar crítico para obter benefícios ou algum alívio dos sintomas depressivos. Mas as pessoas que tomaram dois gramas parecem se sair melhor. E no campo da saúde cardiovascular, é um pouco mais complicado. Alguns estudos apontam para um efeito muito positivo na saúde cardiovascular ao tomar quantidades crescentes de EPA, outros, nem tanto. Os dados atuais apontam para o fato de que para cada grama de EPA que se ingere, há cerca de 9% de melhoria na saúde cardiovascular, a mesma melhoria dependente da dose na saúde psicológica no combate à depressão não pode ser realmente declarada. Eu não diria que quanto mais EPA você toma, melhor você se sente, por assim dizer. Não acho que os dados apontem para isso. No entanto, parece que se você tomar um grama, 1000 miligramas ou 2000 miligramas de EPA, parece haver algum alívio substancial para muitas pessoas, devo enfatizar muitas, não todas, para muitas pessoas com sintomas de depressão maior. Então, como isso funcionaria? Bem, acontece que essas citocinas inflamatórias, elas impactam os neurônios e os circuitos do cérebro que se relacionam com coisas como serotonina, dopamina e norepinefrina. Essas citocinas inflamatórias agem de várias maneiras diferentes, mas principalmente inibem a liberação de serotonina, norepinefrina e dopamina, ou a síntese de serotonina, norepinefrina e dopamina. E darei um exemplo de como os EPAs podem impactar positivamente esse processo. E então isso aponta para uma segunda ferramenta, que é a utilização adequada do exercício para compensar os efeitos da depressão. Então, agora você deve entender por que ter níveis saudáveis de serotonina é importante para manter um humor saudável. Não é responsável por todos os aspectos de ter um humor saudável, há também dopamina e norepinefrina, mas é um muito importante. A dopamina, também chamada de 5HT, deriva essencialmente de um precursor chamado triptofano. O triptofano chega ao nosso sistema através da nossa dieta, ok, o triptofano é um aminoácido. O triptofano é encontrado no peru, é encontrado em carboidratos. E isso deve, portanto, levantar a ideia, hmm, eu me pergunto se uma das razões pelas quais as pessoas deprimidas têm um apetite tão grande por carboidratos em alimentos é porque elas estão tentando obter mais triptofano, e, portanto, mais serotonina. E, de fato, é o caso. O triptofano é eventualmente convertido em serotonina. No entanto, se houver quantidades excessivas de inflamação, essas citocinas inflamatórias fazem com que o triptofano não seja convertido tanto em serotonina, mas seja desviado para um caminho diferente. O caminho envolve algo chamado IDO, Indolamina, que converte triptofano em quinurenina. A quinurenina age como uma neurotoxina por meio da conversão em algo chamado ácido quinolínico. E o ácido quinolínico é pró-depressivo. Então, se isso parece um caminho bioquímico complicado, o que está basicamente acontecendo aqui é que o triptofano que normalmente seria transformado em serotonina, sob condições de inflamação, está sendo desviado para um caminho neurotóxico. E a ingestão de EPAs, porque limita essas citocinas inflamatórias, coisas como IL-6, proteína C reativa, etc., pode fazer com que mais do triptofano que se ingere ou tem no corpo seja desviado para o caminho serotoninérgico. O exercício, acontece, também tem um efeito positivo na conversão de triptofano em serotonina. E a maneira como isso acontece é realmente interessante. Agora você sabe que o triptofano pode ser convertido em serotonina ou pode ser convertido nessa neurotoxina, que é uma coisa ruim. O exercício, a ativação dos músculos através do uso rítmico repetido, em particular o exercício aeróbico, mas também o treinamento de resistência tem sido mostrado para fazer isso em certa medida, tende a sequestrar ou transportar o contorno para o músculo para que ele não seja convertido nessa neurotoxina que é pró-depressão, ok? Há muitas etapas no caminho que levam à depressão, mas o que isso essencialmente significa é que atingir um certo nível limiar de ingestão de EPA, seja por suplementação com óleo de peixe ou óleo de krill ou através de alguma fonte vegetal se você não gosta de ingerir peixe ou krill, ou tentar ultrapassar esse limiar de 1000 miligramas de EPA ingerindo fontes alimentares particulares, você certamente pode fazer isso através da alimentação, você não precisa suplementar, mas é mais fácil fazer com suplementos, que fazer isso limitará a inflamação que desvia o triptofano para esse caminho neurotóxico. E o exercício também, aumenta essa conversão de triptofano em serotonina porque ele pega essa coisa que potencialmente seria uma neurotoxina e a sequestra, a afasta para que ela não possa ter seus efeitos pró-depressivos. Então você tem múltiplos passos aqui. Estamos descrevendo duas ferramentas, aumentar o EPA e exercício regular como uma forma de aumentar a serotonina, um pouco indiretamente, certo? É limitando esse caminho ruim para promover a atividade de um caminho bom. Mas a partir dos dados publicados em revistas de alta qualidade revisadas por pares, realmente parece que essa via inflamatória funciona para aumentar a depressão através dessas vias. E, portanto, sabendo que existem passos comportamentais e passos baseados em suplementação, ou se você preferir obter seus EPAs de alimentos típicos, de abordagens nutricionais, acho isso muito tranquilizador que os mecanismos convergem para um caminho comum, a serotonina. Isso me dá grande tranquilidade de que quando as pessoas dizem, ei, saia para correr, ou você deve se exercitar ao ar livre, ou você deve tomar óleo de peixe como os escandinavos fazem, eu tenho parentes escandinavos e eles são conhecidos por, ou devo dizer que eles são bastante abertos sobre o fato de que durante os meses de inverno em particular, quando a depressão é mais provável, mas ao longo do ano, realmente, eles se esforçam para ingerir regularmente altos níveis de EPA, seja ingerindo peixes gordurosos e sua pele, eu não sou um fã particular de ingerir a pele de peixes gordurosos, ou suplementando com óleo de fígado de bacalhau ou outros tipos de óleo de peixe, sardinhas e coisas do tipo, óleos de sardinha. Há uma série de coisas diferentes por aí que alguém poderia usar. Então, acho muito tranquilizador que haja um caminho bioquímico comum que possa explicar por que essas coisas não apenas funcionam, mas por que deveriam funcionar. Elas deveriam funcionar porque operam nas mesmas vias bioquímicas que os antidepressivos prescritos às pessoas. Então, o que isso significa para você? Bem, se você é alguém que sofre de depressão maior, novamente, não pare de tomar sua medicação prescrita. Fale com seu médico, mas fale com ele talvez sobre os EPAs e o exercício e como essas coisas podem afetar as mesmas vias bioquímicas. Se você é alguém que não sofre de depressão maior, ainda acho que essas vias são muito importantes de entender. E, na verdade, conhecer essas vias é uma motivação adicional para se exercitar regularmente. Acho que todos nós sabemos que devemos fazer de 150 a 180 minutos por semana de cardio de chamada zona dois para efeitos cardiovasculares. Zona dois é o tipo de cardio suave onde você pode conversar se precisasse. Mas é um pouco difícil, você está meio sem ar um pouco. E isso limitará esses sintomas semelhantes à depressão, acho que em todos nós. Não acho que devamos pensar na depressão como um limiar estrito. Eu pessoalmente fiz a escolha de tomar 1000 miligramas de EPA por dia. Faço isso suplementando com óleo de peixe. Há debate sobre se é melhor tomar EPA e DHA em proporções particulares, e se o DHA pode afetar o LDL, que é o chamado colesterol ruim. Isso está entrando nos detalhes. E podemos falar sobre isso em um episódio futuro. Mas para mim, noto um efeito positivo bastante substancial ao tomar de 1000 a 2000 miligramas de EPA por dia. Faço isso através de suplementação e me esforço para tentar comer um pouco de peixe, embora francamente, eu nunca tenha gostado do sabor de peixe. Para aqueles de vocês que gostariam de um pouco mais de detalhe ou talvez muito mais detalhe sobre os efeitos do EPA na depressão e no alívio dos sintomas depressivos, e se você quiser entrar nos detalhes, eu o convido a ir a examine.com, digite depressão, EPA, eles listam e têm links para 28 estudos sobre os efeitos do EPA na depressão maior. Se você for ao PubMed, há muitos, muitos estudos sobre isso agora que datam de várias décadas, realmente. Se você estiver interessado nos efeitos específicos do EPA, em oposição ao DHA, quero direcioná-lo para um estudo em particular intitulado, não surpreendentemente EPA, mas não DHA parece ser responsável pela eficácia da suplementação de ácidos graxos poliinsaturados de cadeia longa ômega-3 na depressão, evidências de uma meta-análise de ensaios clínicos randomizados. Este é um artigo maravilhoso. O autor é Julian Martins, M-A-R-T-I-N-S. Foi publicado em 2009. Forneceremos um link para este estudo na legenda. E esse estudo é realmente o que, pelo menos para mim, aponta por que o EPA em particular é o que é eficaz, e que se o DHA é problemático ou não é uma questão separada, mas é realmente o EPA que se quer atingir um certo nível limiar se o objetivo é obter alívio da depressão ou manter a depressão afastada mantendo o humor elevado, que é por que eu tomo uma dose alta de EPA. Então, temos EPA, temos exercício, agora você entende como eles funcionam para ajustar o humor. Agora, quero falar sobre algo que, pelo menos para mim, foi bastante surpreendente quando aprendi sobre isso para o tratamento de transtornos de humor, e isso é creatina. A creatina tem uma série de funções muito importantes em todo o corpo. Para aqueles de vocês que gostam de treinamento de força, e na verdade para aqueles de vocês que gostam de treinamento de resistência também, a creatina ganhou muita popularidade nos últimos anos porque a suplementação com creatina pode atrair mais água para os músculos e pode aumentar a produção de força dos músculos. Então, é algo que realmente funciona. Houve debates sobre se é ou não prejudicial para os rins tomar creatina a longo prazo, suplementação em altas doses. E eu o convido a mergulhar nesse buraco de coelho. Acho que a maioria das pessoas agora aceita a ideia de que, para a maioria das pessoas, não todas, mas para a maioria das pessoas, a suplementação de creatina em baixa dose de um a cinco gramas por dia pode ter uma série de efeitos positivos no desempenho físico. Pessoas com problemas renais, etc., precisam ter cuidado especial, mas a creatina é interessante para esse propósito. No entanto, também existe um chamado sistema de fosfocreatina no cérebro, e esse sistema de fosfocreatina tem tudo a ver com o diálogo entre os neurônios e esses outros tipos de células chamados gliais, e as gliais compreendem vários tipos de células, micróglia, astrócitos, etc., mas o sistema de fosfocreatina no prosencéfalo em particular, na frente do nosso cérebro, tem sido mostrado para estar envolvido na regulação do humor e em algumas das vias de recompensa, bem como na depressão. E existem agora vários estudos, pelo menos três, embora provavelmente mais quando isso sair, porque eles estão saindo muito rapidamente agora, pelo menos três estudos de qualidade apontando para o fato de que a suplementação de creatina não apenas tem esses efeitos positivos no desempenho físico, mas também pode ser usada como uma forma de aumentar o humor e melhorar os sintomas da depressão maior. Isso foi feito agora em vários estudos duplo-cegos controlados por placebo. Os estudos observaram mulheres, homens, adolescentes, alguns dos quais estavam tomando SSRIs, alguns dos quais não estavam, eles fizeram espectroscopia de ressonância magnética. Então, a espectroscopia é uma maneira de observar as concentrações de particularidades no cérebro em tempo real em humanos, pode ser usada para outras coisas também, é claro. E basicamente, o que foi observado é que aumentar a atividade do sistema de fosfocreatina no prosencéfalo pode ser benéfico ou pelo menos está correlacionado com melhorias no humor. Então, vamos falar um pouco sobre o que está envolvido no uso ou suplementação de creatina para melhorar o humor e talvez até tratar a depressão. Primeiro de tudo, quando falo de creatina, estou falando de monohidrato de creatina, existem várias formas de creatina. Aqui estou falando de monohidrato de creatina. O American Journal of Psychiatry em 2012 publicou um estudo, que foi um ensaio randomizado, duplo-cego, controlado por placebo de monohidrato de creatina oral. E o que ele descobriu é que poderia aumentar ou aprimorar a resposta a um inibidor seletivo da recaptação de serotonina, em particular, em mulheres com transtorno depressivo maior. Então, como o EPA, a suplementação de creatina parece diminuir a dose necessária de SSRI para tratar a depressão, ou pode melhorar a eficácia de uma determinada dose de SSRI. No entanto, existem outros estudos que analisaram diretamente a suplementação de creatina na ausência de SSRIs. E esses também são interessantes. Há uma revisão maravilhosa e muito abrangente sobre creatina para o tratamento da depressão maior que inclui belas tabelas de todos os assuntos e dosagens, etc. Não vou ler cada linha e cada coluna dessa revisão, mas forneceremos um link para essa revisão também. Uma das coisas que é realmente impressionante sobre as listas de estudos que eles incluem é que a maioria deles usou dosagens que são razoáveis para a maioria das pessoas, de três a cinco gramas, às vezes até 10 gramas por dia de creatina. Muitos desses também mostraram aumentar a atividade desse sistema de fosfocreatina no prosencéfalo, e alguns mostram uma relação entre esse sistema de fosfocreatina e uma categoria particular de receptores no cérebro chamada receptor NMDA, N-metil D-aspartato. O receptor NMDA é uma das primeiras coisas que todo neurocientista iniciante aprende, porque é o receptor que tem propriedades elétricas e químicas particulares que o tornam um portão crítico para a chamada neuroplasticidade. Então, não é um receptor que é ativado no cérebro, tipicamente apenas para o funcionamento do cérebro no dia a dia. É um receptor que é ativado quando os circuitos vão mudar, quando são inspirados a mudar por algum estímulo muito forte, significando alguma experiência, ou em alguns casos um medicamento, ou em alguns casos algo mais. Mas o receptor NMDA é um tipo de nó chave para mudar os circuitos cerebrais. E, portanto, embora os detalhes não sejam totalmente claros, parece que a suplementação de creatina leva a aumentos no sistema de fosfocreatina no prosencéfalo. E que os aumentos na atividade do sistema de fosfocreatina do prosencéfalo se relacionam com mudanças na forma como os receptores NMDA funcionam e podem levar a alguma da plasticidade, as mudanças nos circuitos neurais que sustentam a mudança de humor e afeto negativos para humor positivo. Agora, há muitas lacunas. Há muitas caixas ou compartimentos pequenos no diagrama que acabei de apresentar para você. E alguns deles ainda são verdadeiramente caixas pretas, como dizemos, significando que ainda não sabemos o que há nelas. E mais dados mecanicistas estão chegando. No entanto, quando você olha os dados nesta revisão, ou quando eu olho os dados nesta revisão, o que você encontra são efeitos positivos bastante impressionantes da creatina. E um dos efeitos mais interessantes é que a creatina realmente mostrou aumentar a mania em pessoas que já estão maníacas. E isso é interessante, não estamos falando de depressão bipolar hoje, mas parece que a creatina eleva os níveis de ativação e o humor em geral. E você pode ver por que isso seria um problema para alguém que já está em fase maníaca, mas na verdade pode ser benéfico para alguém que tem afeto muito baixo e depressão maior. Então, você deveria suplementar com creatina? Bem, como sempre, fale com seu profissional de saúde, mas se você é alguém que está pensando em coisas que você pode fazer e coisas que você pode tomar para melhorar seu humor, manter a depressão afastada, talvez até apoiar outros tratamentos para depressão maior, o sistema de creatina parece ser um lógico. Há pelo menos estudos fortes e um bom número deles para consultar, para determinar se isso é certo para você. Pessoalmente, tomo cinco gramas de creatina por outros motivos. Eu a tomo pelos efeitos de aprimoramento do desempenho físico, mas é bom pensar que talvez também esteja me ajudando a melhorar meu humor. Essa é uma escolha que fiz para mim, está dentro das margens de segurança para mim em minha vida. Não sei se é certo para todos, mas acho muito interessante. E novamente, acho particularmente interessante porque há um caminho bioquímico lógico para apoiar a descoberta de que ela melhora o humor e pode compensar os efeitos da depressão maior em alguns casos, ou pode melhorar os efeitos da medicação antidepressiva em muitos casos. Quando vejo mecanismo e vejo eficácia, e o mecanismo e a eficácia mapeiam para muitos dos mesmos mecanismos que estão envolvidos em medicamentos prescritos, isso me dá grande tranquilidade de que este não é apenas algum tipo de caminho misterioso ou composto misterioso pelo qual a creatina pode estar funcionando. Então, agora agrupamos EPAs, exercício e sua relação com a inflamação, creatina e sua relação com a função do prosencéfalo, e o sistema de fosfocreatina, e este receptor NMDA. E como você verá em alguns minutos, esse receptor NMDA acaba sendo vitalmente importante e é realmente um dos principais nós de ação para algumas das terapias mais novas e excitantes que estão sendo exploradas agora em clínicas psiquiátricas. Então, vamos falar um pouco mais sobre esse receptor NMDA e como ele se relaciona com alguns dos compostos terapêuticos mais experimentais ou novos para o tratamento da depressão maior. E os compostos sobre os quais vamos falar, você pode já ter ouvido falar antes, um é a cetamina, que está recebendo interesse crescente em clínicas psiquiátricas e em vários estudos experimentais e clínicos, e o outro é o PCP. Tanto a cetamina quanto o PCP são drogas de abuso conhecidas. Por muitos anos, as pessoas abusaram dessas drogas, conhecidas pelo nome de rua, "special K", etc. E elas criam estados anestésicos dissociativos. Então, estados dissociativos onde as pessoas não se sentem tão conectadas com suas emoções e suas percepções. É um estado estranho, eu ouço. E é um estado estranho que os clínicos estão agora aproveitando para o tratamento da depressão. E vamos falar sobre por que isso acontece, mas vamos falar um pouco sobre esse receptor NMDA e por que a cetamina e o PCP podem funcionar para o tratamento da depressão ou como eles podem até funcionar. Quero ser muito direto que esta é uma área que ainda precisa de muitos dados. Existem, no entanto, alguns artigos excelentes de grupos realmente fantásticos. Um deles é um artigo publicado na Nature no ano passado, 2020. O primeiro autor é Vesuna, Sam Vesuna, V-E-S-U-N-A, e o último autor e líder do estudo, que foi o Dr. Karl Deisseroth, que foi convidado no Huberman Lab podcast há alguns meses. Ele é um especialista mundial em neurociência, ele é psiquiatra. E este artigo de Sam Vesuna e Karl e colegas explorou como esses estados dissociativos surgem. E eles observaram isso tanto em animais quanto em humanos e descobriram que havia um mecanismo comum, essencialmente, pelo qual uma camada particular do córtex, então seu cérebro tem essa camada externa de tecido que é chamada de neocórtex. É onde nossas percepções residem, é onde nossas associações residem, é uma área muito importante para processar tomada de decisão e planejamento, etc. É literalmente pilhas de células, e uma dessas camadas na pilha de células é a camada cinco. E os neurônios da camada cinco em particular, entraram em um ritmo particular de atividade elétrica, esse ritmo de um a três Hertz após camundongos ou humanos terem administrado cetamina ou PCP. Houve ativação de uma área particular do cérebro, o córtex retrosplenial, como é chamado. E o estado dissociativo que emergiu foi interessante. E clinicamente, o que é descrito nos ensaios para cetamina e coisas do tipo, é que as pessoas deprimidas tomam cetamina, experimentarão uma espécie de separação de sua dor e de suas emoções. E que possivelmente há plasticidade, há de fato mudanças nos circuitos neurais, de modo que suas emoções não pesam tanto sobre elas, estou usando linguagem muito vaga aqui, mas que elas não se sentem tão sobrecarregadas ou tão oprimidas por suas próprias emoções como antes da terapia com cetamina. Agora, absolutamente de forma alguma estou sugerindo que as pessoas saiam correndo e tomem cetamina para tratar sua própria depressão. Essas drogas ainda são muito experimentais, embora sejam aprovadas em certos contextos, pelo menos nos EUA, sob prescrição para o tratamento da depressão. O que é interessante para mim é que esses estados dissociativos soam, pelo menos inicialmente, mais como uma separação de tudo. Soa um pouco como a própria depressão. Isso é meio que anedonia e uma incapacidade de sentir prazer. E então se toma um anestésico dissociativo e de alguma forma se consegue alívio se afastando ainda mais de uma experiência. Para mim, isso não faz sentido, mas isso apenas fala do fato de que essas drogas e esses receptores e essas vias operam por meios muito crípticos. E realmente não entendemos todas as vias no cérebro que se relacionam com motivação e humor e assim por diante. E os resultados com esses ensaios de cetamina estão parecendo muito promissores. De fato, há uma série de ensaios que mostram que um bom número de pessoas que tomam cetamina em um ambiente terapêutico legalmente com um psiquiatra guiando a experiência conseguem alívio de seus sintomas sem a necessidade de muitos, muitos tratamentos com a droga. Apenas quantos tratamentos variam de indivíduo para indivíduo, mas não é como se as pessoas tivessem que tomar isso continuamente. Esta é realmente uma tentativa de acessar esse receptor NMDA que está relacionado à neuroplasticidade. Tanto a cetamina quanto o PCP agem essencialmente como antagonistas, o que significa que bloqueiam o receptor NMDA. Eles o fazem através de métodos diferentes, não competitivos e competitivos para vocês químicos e farmacologistas. Vocês podem pesquisar se quiserem. Mas o que é ainda mais surpreendente é que todo neurocientista aprende que a ativação do receptor NMDA, não o antagonismo ou bloqueio do receptor NMDA, leva a mudanças nos circuitos neurais de maneiras muito profundas. De fato, experimentalmente, e eu fiz esses experimentos, se você quer prevenir a plasticidade, você quer prevenir que uma experiência remodela os circuitos neurais, você dá um bloqueador do receptor NMDA. Eu fiz isso muitas vezes no curso da minha carreira em neurociência experimental, não em mim mesmo, obviamente, mas no curso de fazer experimentos. Então, ainda é um pouco misterioso para mim como isso poderia funcionar. Algumas coisas. Uma é que essa ativação da camada cinco é bastante interessante. Voltaremos à camada cinco quando falarmos sobre mais um tratamento emergente para depressão, que tem a psilocibina, os chamados cogumelos mágicos, e os efeitos da psilocibina nos neurônios da camada cinco no córtex. Então, há um tema comum emergindo aqui, que é que a atividade da camada cinco no córtex pode ser importante para refazer o cérebro de certas maneiras que podem levar à recuperação ou ao alívio de alguns dos sintomas da depressão maior. Então, se isso parece um pouco vago para você, é porque isso ainda é verdadeiramente experimental e novo, e ainda muito na vanguarda do que está acontecendo agora. Não temos todas as respostas. Então, se parece que estou me movendo lentamente nisso, e estou sendo extra cuidadoso com o que digo, você está correto. Suas antenas estão corretas neste caso. Eu nunca quero cometer um erro e dizer algo que não seja verdade, mas isso é especialmente o caso quando estamos falando de terapias e drogas experimentais, que anteriormente eram tomadas como drogas de abuso, que agora estão sendo usadas como drogas para tratamento terapêutico na clínica. Há um estudo muito interessante. Isso foi publicado na Science em 2019. Então, estes são estudos muito recentes. O último autor é Liston, L-I-S-T-O-N. O título do artigo é "Resgate Sustentado da Disfunção do Circuito Pré-frontal por Formação de Espinhos Induzida por Antidepressivos." E aqui, quando ouvimos "espinho", não estamos nos referindo a espinha como em suas vértebras, descendo sua coluna vertebral, estamos falando dos espinhos, que são essas pequenas protuberâncias nos neurônios. Os neurônios não são lisos de forma alguma. Se você der zoom em um neurônio, se você viesse ao meu laboratório e olhasse no microscópio um neurônio e desse zoom nele, você descobriria que alguns neurônios são lisos, mas a maioria dos neurônios tem essas pequenas protuberâncias. E essas pequenas protuberâncias espinhosas são pequenos locais onde os neurônios podem se estender e formar e receber novas sinapses de neurônios vizinhos. Então, elas aumentam a área de superfície de um neurônio e permitem que novas conexões sejam formadas. E, portanto, a formação de espinhos é sinônimo de neuroplasticidade, que é sinônimo de mudanças na função do circuito, que é sinônimo de mudanças nas maneiras como pensamos, sentimos e nos comportamos. E o que foi mostrado no estudo é realmente interessante. O que eles mostraram é que a cetamina pode aliviar os sintomas depressivos rapidamente mudando ou aumentando neste caso, os espinhos nesses neurônios no córtex pré-frontal. E se essa palavra pré-frontal lhe soa familiar, bem, agora você se lembra do sistema de fosfocreatina, a ingestão de monohidrato de creatina, e o prosencéfalo, a ativação do prosencéfalo estavam relacionadas, de uma forma ou de outra, ao alívio ou melhora dos sintomas da depressão maior. Então, estamos começando a convergir para uma imagem aqui, onde essas drogas, cetamina, PCP, usadas em um contexto terapêutico, podem estar aumentando a neuroplasticidade. Literalmente a mudança de circuitos neurais no prosencéfalo de alguma forma através de estados dissociativos. E eu não quero especular muito sobre como isso pode acontecer, mas uma das coisas que é um tema tão ressonante ou repetitivo da depressão maior é que quando você fala com alguém que tem depressão maior, é um verdadeiro desânimo. E eu não estou sendo depreciativo com essas pessoas. Mas se você já teve uma conversa com alguém que está deprimido, eles estão sempre falando sobre o quão exaustos estão, ou em casos realmente graves, eles nem respondem. Eles apenas olham para você com o vazio, ou adormecem. Quero dizer, eles estão verdadeiramente deprimidos. Seu sistema está rebaixado em termos de seu estado de ativação. Então, acho que é interessante que a aplicação de drogas que permitem que as pessoas se separem desse estado de não se importar ou de não ter interesse ou de não querer fazer nada seja, na verdade, um dos caminhos para o tratamento. Nem sempre se trata apenas de deixar as pessoas animadas e felizes. Parece haver também a necessidade de afastá-las de sua própria dor. E isso nos traz de volta a algo que falamos bem no início deste episódio, que foi essa característica particular da confabulação anti-eu, que tudo o que acontece é um reflexo que eu deveria dizer para a pessoa deprimida, que tudo o que acontece é um reflexo de como a vida é ruim e suas experiências apenas apontam para o fato de que nada vai melhorar. Esta é a linguagem comum da depressão. Se isso é muito deprimente para você me ouvir falar sobre isso, é pesado. E é assim que é ouvir essas coisas, é ainda mais pesado, é claro, para alguém vivenciá-las. E essas crenças, esses padrões de culpa e dor e anedonia e confabulação anti-eu delirante, essas são as coisas que eventualmente, se se tornarem graves o suficiente, começam a se converter em coisas como automutilação, e nos casos mais trágicos, é claro, suicídio. E, portanto, acho que podemos olhar para esses tratamentos como cetamina e PCP, mas em particular a cetamina e seu uso na clínica, como maneiras para as pessoas se afastarem do afeto negativo que elas sentem que não está apenas dentro delas ou as sobrecarrega, mas que para a pessoa muito severamente deprimida, elas sentem que é elas. E ouvimos isso às vezes, você não é suas emoções. Essa é uma afirmação que sempre me desafiou um pouco. Quero dizer, sim, de fato as emoções não são quem somos. São estados em que entramos e saímos, incluindo felicidade e tristeza, mas elas são muito parte de nós quando as experimentamos. Não as experimentamos como ao nosso lado ou atrás de nós ou do outro lado da sala. Nós as experimentamos como nossas emoções. Elas são tão parte integrante de nossa experiência de nós mesmos que uma afirmação como "nós não somos nossas emoções" é uma afirmação muito difícil de digerir, especialmente para a pessoa deprimida. E, portanto, acho que o receptor NMDA e sua capacidade de induzir neuroplasticidade, mudanças de circuito, o fato de que PCP e cetamina estão mostrando ativação de circuitos neurais através da supressão da atividade do receptor NMDA, e alguns dos resultados terapêuticos positivos ou excitantes que vêm disso realmente apontam para o fato de que a cetamina e o PCP e a remoção de experiências negativas ou a experiência de uma experiência negativa, meio que ficando meta aí. Mas a experiência de uma experiência negativa pode ser um caminho importante pelo qual as pessoas tratam sua depressão, especialmente em suas formas mais graves, onde as pessoas estão se inclinando para automutilação, mutilação e suicídio. Então, você pode ter notado um tema, que é que certas categorias de abordagens que discutimos para compensar os sintomas da depressão, como exercício, ingestão de EPAs, redução da inflamação, ou mesmo os SSRIs para aumentar a serotonina, focam em mudar alguma função biológica central, como aumentar a quantidade de um produto químico, a serotonina, ou reduzir a quantidade de citocinas inflamatórias no cérebro e no corpo. E, no entanto, coisas como cetamina focam mais em refazer os circuitos, mudar os circuitos neurais para que eles funcionem melhor no imediato e, esperançosamente, a longo prazo também, e manter as pessoas com depressão maior em o que eles chamam de remissão, longe da depressão maior. Outra categoria de tratamentos que está sendo ativamente explorada agora em laboratórios e na área psiquiátrica são os psicodélicos. E essa é uma categoria enorme de compostos. No entanto, um em particular, a psilocibina é um que está sendo mais intensamente e ativamente buscado por sua capacidade de tratar o transtorno depressivo maior. Quero ser muito claro que o trabalho que vou descrever é trabalho que está sendo feito em ambientes universitários, hospitais universitários, por cientistas e psiquiatras, e estes são estudos clínicos, ensaios clínicos, levando a dados revisados por pares. E esses são os dados que discutiremos. Alguns dos principais luminares nesta área incluem, é claro, mas não se limitam a, pessoas como Matthew Johnson, que está na Johns Hopkins. Discutiremos parte de seu trabalho agora, e felizmente posso dizer que ele virá ao podcast como convidado para descrever os estudos em uma variedade de laboratórios, trabalhando em uma variedade de compostos psicodélicos diferentes, mas vamos focar na psilocibina por sua capacidade de refazer circuitos neurais e aliviar a depressão. Houve dados anedóticos ou evidências ao longo dos anos de que a psilocibina tem essa capacidade, como funciona a psilocibina? Bem, a psilocibina, cogumelos mágicos, como às vezes é chamada, atua principalmente no chamado receptor de serotonina 5H2A com alguma afinidade pelo receptor 5HT1. O que isso significa? Bem, basicamente, você tem muitos tipos diferentes de receptores de serotonina, assim como você tem muitos tipos diferentes de receptores de dopamina ou outros tipos de receptores. A vantagem de ter diferentes receptores expressos em diferentes partes do cérebro e do corpo, mesmo em diferentes partes de células individuais no cérebro e no corpo é que o mesmo composto, a serotonina, pode ter um conjunto diversificado de efeitos em diferentes células e tecidos. Esta é também a base de alguns dos perfis de efeitos colaterais dos SSRIs, porque talvez, por exemplo, sabemos que tomar Prozac fluoxetina aumentará a serotonina em uma área, mas também em outra área. E então eles terão efeitos diversos em diferentes circuitos cerebrais devido à variedade de receptores. Receptores são como vagas de estacionamento onde a molécula de serotonina estaciona e tem efeitos diferentes. Bem, a psilocibina se engaja ou aumenta a transmissão de serotonina, o que significa que aumenta a quantidade de serotonina, principalmente agindo nesses receptores 5H2A, mas onde no cérebro isso acontece e quais são os principais efeitos? Primeiro, vamos falar sobre os principais efeitos porque acho que é o que as pessoas estão interessadas. O estudo que gostaria de destacar é um estudo bastante recente.

Foi publicado em maio de 2021 no Journal of the American Medical Association Psychiatry, ou seja, JAMA Psychiatry, e tem o título: "Efeitos da Terapia Assistida com Psilocibina na Depressão Maior, um Ensaio Clínico Randomizado". É um estudo absolutamente belo, um estudo muito importante. Inclui alguns dos luminares nesta área como Matthew Johnson, Patrick Finan, Roland Griffiths, e outros. Forneceremos um link para este estudo. Está disponível na sua forma completa e gratuita se quiser lê-lo. Tem muitos detalhes.

Portanto, vou apenas resumir algumas coisas, mas basicamente o que eles fizeram foi rastrear pacientes para virem à clínica. Eram pessoas que sofriam de depressão maior, e administraram uma ou duas rodadas de psilocibina. Eles usaram dosagens particulares que estão listadas no estudo. Assim, você pode procurá-lo se estiver realmente interessado nesse nível de detalhe. Tipicamente, foram 20 miligramas por quilograma de peso corporal. Portanto, depende do peso corporal. Ou 30 miligramas de psilocibina por 70 quilogramas de peso corporal. Eles foram administrados em forma de cápsula. Assim, as pessoas não estavam comendo os cogumelos. Este é obviamente um estudo muito controlado e eles queriam controlar as dosagens apropriadamente.

Eles foram randomizados para iniciar o tratamento imediatamente ou após um atraso de oito semanas. Eles tinham todos os grupos de controle apropriados que se gostaria de ver. O que é realmente impressionante neste estudo é que houve uma melhoria muito significativa no humor e no afeto e alívio dos sintomas depressivos em cerca de 50 a 70% das pessoas que foram sujeitos no estudo que receberam o tratamento com psilocibina. E se foi 50 ou se foi 71%, variou de acordo com quanto tempo após o estudo eles mantiveram esses efeitos antidepressivos, se permaneceram em remissão da depressão, mas estes são realmente efeitos enormes e significativos, e muito excitantes e apontam na direção da psilocibina muito em breve, tornando-se um tratamento para várias formas de depressão, incluindo a depressão maior.

Agora, é claro, isso está limitado ao laboratório no presente. Há uma série de elementos desses estudos que são importantes a serem levados em consideração também, que é que existem guias altamente treinados, o que significa pessoas para direcionar as pessoas através da experiência. Como Matthew Johnson me disse, há a ocorrência de vez em quando de pessoas tendo as chamadas "bad trips", tendo ataques de ansiedade durante as alucinações e tudo mais. E eles têm maneiras de mitigar isso e lidar com isso porque os guias são treinados. Eles têm todos os tipos de dispositivos de monitoramento médico para frequência cardíaca e temperatura e coisas que se gostaria de ver para um estudo como este, porque estes são compostos muito potentes.

Não quero entregar nenhum elemento da discussão com Matthew Johnson, porque será lançado em formato de podcast razoavelmente em breve, o podcast Huberman Lab. Mas uma das coisas que surgiu e é uma questão fundamental que eu tinha, que acho que provavelmente muitos de vocês estão a perguntar, é se a experiência que se tem com estes compostos faz diferença para se alguém obtém alívio da depressão, destas viagens de psilocibina ou não? Em outras palavras, importa o que eles falam? Importa o que eles pensam? Importa se eles têm uma viagem boa ou uma viagem má? E eu não quero vos deixar em muito suspense, vou deixar Matthew fornecer a resposta mais completa.

Mas o que é realmente interessante é que existem alguns temas comuns à administração e experiência da psilocibina que levam ao alívio dos sintomas depressivos, mas eles são subjetivamente muito variados, o que significa que se as pessoas sentiram que tiveram uma boa experiência ou uma má experiência, se as pessoas pensaram nos seus pais ou pensaram na cor do teto, não parece ter muito impacto sobre se elas recebem alívio durante estes estudos nestes estudos clínicos. Parece que pessoas diferentes podem ter muitas experiências diferentes e ainda assim receber benefício. E isso aponta para algo mais profundo.

Isso aponta para o facto de que estas drogas, que é realmente o que elas são, estão a reconfigurar a circuitaria neural de uma forma comum, apesar de uma diversidade de experiência enquanto sob o efeito da droga. E isso em si é realmente interessante. E isso leva-nos de volta a um lugar onde já estivemos nesta discussão, que é a camada cinco do córtex. Esta área que a cetamina parece também impactar ao gerar ritmos de, mencionei atividade de um a três Hertz na camada cinco de certas áreas do córtex. Bem, o receptor 5HT1A é conhecido por ser enriquecido na camada cinco do córtex, e a camada cinco do córtex é uma área muito interessante porque é uma área em que há muita conectividade lateral.

Assim, conexões entre diferentes áreas do cérebro lateralmente, geralmente é o que nos permite fundir diferentes sentidos. Assim, por exemplo, quando ouvimos um som à nossa direita aqui, viramo-nos para a nossa direita. É uma resposta muito programada. E tipicamente ouvimos algo à nossa direita, não olhamos para a nossa esquerda. É assim que alguns destes circuitos são programados. O que parece estar a acontecer é que a ativação do sistema de serotonina e do receptor 5HT1A na camada cinco está a oferecer ou a proporcionar uma experiência pela qual as conexões laterais são capazes de se envolver muito mais amplamente do que normalmente fariam.

Agora, isso também pode ser uma coisa má. E eu perguntei a Matt sobre isso, isso soa um pouco assustador. Não sei se quando ouço algo à minha direita, quero olhar para a minha esquerda. Isso poderia ser altamente desadaptativo, especialmente se for um carro a vir na minha direção pela minha direita. Isso não parece ser o que está a acontecer. Não está realmente a reconfigurar estes circuitos reflexivos profundos. Está de alguma forma a reconfigurar associações entre eventos, eventos emocionais, eventos passados, eventos atuais e eventos futuros de maneiras que permitem às pessoas obter algum tipo de alívio ou distância destas narrativas, destas histórias depressivas sobre o seu passado e presente e permitir-lhes ver novas oportunidades e otimismo no futuro.

É realmente uma coisa fascinante se pensarmos bem, porque eu teria pensado que simplesmente aumentando a lateralidade das conexões, o que significa associações cruzadas, que as coisas poderiam ser reconfiguradas aleatoriamente de maneiras que não nos servem, ou talvez não tivessem qualquer efeito. Portanto, seria mau ou neutro, mas não é realmente assim que as coisas estão a acontecer. Novamente, estes são estudos altamente controlados.

Quero enfatizar que a cetamina, a psilocibina, estas coisas ainda são ilegais. Na maioria dos lugares. Existem algumas regiões e cidades nos Estados Unidos onde são localmente descriminalizadas, mas não são legais. Ainda são ilegais. Portanto, o que estamos a referir aqui são de facto estudos clínicos em que as pessoas as estão a tomar legalmente. Acho que é muito provável que vejamos uma mudança na legislação em torno dos psicadélicos, e em particular, da psilocibina num futuro não muito distante. E acho que, por agora, o que devemos saber é o que Matt me disse e sobre o que ouvirão muito mais, que é que a psilocibina.

Esta, onde na maioria dos casos, dois tratamentos de dose feitos num ambiente altamente clínico, ambiente controlado com pacientes cuidadosamente selecionados, pode em muitos casos, a maioria das pessoas receber e manter alívio dos seus sintomas depressivos, simplesmente através da experiência desta jornada psicadélica. Eu perguntei-lhes sobre microdosagem. Fiz parecer como se eu nunca tivesse ouvido falar disso antes. Microdosagem, não microdosagem. Microdosagem, e a sua resposta foi interessante. A sua resposta foi que os efeitos da microdosagem não parecem ser tão impactantes quanto alguns destes, bem, vamos chamá-los pelo que são. Estas sessões de alta amplitude que são apenas uma ou duas, existem alguns estudos em andamento onde há mais de duas, mas que a microdosagem não parece comparar com estas macrodosagens, mencionei as dosagens antes, estas 20 miligramas por 70 quilogramas ou 30 miligramas por 70 quilogramas de dosagens dadas com várias semanas de intervalo.

Portanto, você ouvirá mais sobre microdosagem e outros psicadélicos e seu impacto nos estados depressivos e na depressão maior no episódio com Matt. Mas, por enquanto, parece realmente que, novamente, estamos a olhar para a neuroplasticidade, estamos a voltar à camada cinco, tal como com a cetamina e o PCP. Estamos a ouvir sobre a camada cinco, estamos a ouvir sobre a reconfiguração da circuitaria, estamos a ouvir sobre uma dissociação ou um distanciamento de si mesmo destes humores e afetos e narrativas negativas, mas há uma distinção chave entre o trabalho com cetamina e o trabalho com psilocibina, que é que no trabalho com cetamina, é realmente sobre dissociar-se da experiência durante a sessão com o psiquiatra, enquanto durante a jornada de psilocibina, é realmente sobre imergir-se na experiência e estar totalmente presente para essa experiência.

Isso parece ser um componente importante e qual é a diferença e por que ambos parecem fornecer algum alívio da depressão maior não está claro. Acho que o mais provável é que nos leve de volta ao facto de que esta coisa que chamamos depressão maior claramente envolve serotonina, dopamina e norepinefrina. E em alguns indivíduos, eles podem ser mais deficientes em um ou vários desses ou todos esses, enquanto em outros indivíduos, pode ser uma coleção diferente de produtos químicos. E, claro, há um número tremendo de outros compostos psicadélicos que as pessoas estão a explorar para o tratamento da depressão maior. Mas realmente a psilocibina é aquela sobre a qual temos mais dados.

O MDMA tem sido explorado principalmente no domínio clínico para o tratamento de trauma. Existem alguns ensaios em andamento para o tratamento da depressão, mas o grande avanço parece estar a acontecer no domínio do tratamento de trauma, o chamado grupo MAPS que está a fazer isso, novamente, legalmente num ambiente clínico. E existem outros grupos que estão a começar a fazê-lo também. Faremos um podcast inteiro sobre MDMA e alguns compostos relacionados. Portanto, vou guardar essa discussão para então.

Uma das perguntas mais comuns que recebo para este podcast é sobre diferentes dietas, diferentes regimes, diferentes planos nutricionais, coisas como keto, dieta cetogênica, ou dietas veganas, ou jejum intermitente, ou a dieta de apenas carne, a chamada dieta do leão, etc. Existem na verdade dados muito interessantes relacionando nutrição e dieta com transtorno depressivo maior. E acho que precisamos apenas de enquadrar isso voltando a algo que foi dito anteriormente, que é que a ingestão de carboidratos, em particular carboidratos e algumas carnes como peru, que são ricas em triptofano, este precursor da serotonina, são de muitas maneiras a versão de automedicação do tratamento da depressão.

Agora, para ser claro, não estou a dizer que as pessoas devem usar comida para medicar a sua depressão. Muitas pessoas fazem isso reflexivamente, no entanto, elas procuram alimentos ricos em carboidratos para atenuar o seu cortisol, porque é de facto o que faz. Atenua o cortisol quando você ingere alimentos ricos em carboidratos, em particular alimentos ricos em amido, e aumenta a serotonina, em particular, se esses alimentos forem ricos no aminoácido triptofano. Agora, ingerir alimentos é maravilhoso e importante e ótimo, mas ingerir alimentos em excesso de qualquer tipo, carboidratos ou outros, não é saudável, é claro.

Houve algumas explorações sobre se uma dieta vegana pode melhorar os sintomas da depressão. Não muitos dados, dados não impressionantes. Houve muito poucos estudos controlados olhando para a dieta carnívora ou dieta de apenas carne. Sobre isso, acho que agora há alguns que estão a começar a surgir, o que significa que esses estudos estão a começar a surgir. No entanto, a dieta cetogênica tem sido explorada pela sua capacidade de aliviar certos sintomas da depressão, em particular para o que é chamado de manutenção da eutimia. Eutimia é o tipo de estado de equilíbrio entre um episódio maníaco e um episódio depressivo numa pessoa bipolar maníaca.

Voltaremos a isso mais em um episódio futuro, mas basicamente, maníacos têm altos e baixos, bipolares, ou ciclam para frente e para trás muito rapidamente. Assim, bipolares de ciclagem rápida podem ser de dia para dia, outras pessoas é mês a mês ou semana a semana, eles têm altos e baixos. E você ouve falar de mania e você ouve falar de disforia, eutimia é esse tipo de lugar no meio onde as pessoas não se sentem nem muito altas nem muito baixas. E existem alguns estudos interessantes olhando para a dieta cetogênica para manter a eutimia em maníaco-depressivos, mas também em pessoas com transtorno depressivo maior.

Por que isso funcionaria? Bem, temos que lembrar que a dieta cetogênica não foi descoberta para que gurus de nutrição autoproclamados pudessem falar sobre ela online ou para que as pessoas pudessem ganhar dinheiro vendendo qualquer coisa relacionada à cetose. E aqui não estou a depreciar a dieta cetogênica. Ajudou muitas pessoas. A dieta cetogênica foi de facto mostrada como clinicamente relevante para o seu uso no tratamento da epilepsia. Acontece que na epilepsia, ou em particular na epilepsia pediátrica, que uma dieta cetogênica e a mudança do metabolismo cerebral para predominantemente um em que cetonas estão a ser metabolizadas em vez de um metabolismo mais padrão de glicose apertada, pode reduzir drasticamente o número de convulsões epilépticas que estas crianças experimentam.

Nem sempre é o caso, mas muitas vezes é. E então você fala com um neurologista ou um neurocirurgião que se especializou em epilepsia, em particular epilepsia pediátrica, e eles lhe dirão isso: "Ah, sim, a dieta cetogênica, em muitos casos, não todos, pode ser muito eficaz para este tratamento." Como? Como é que uma dieta cetogênica reduz as convulsões? Bem, a forma como reduz as convulsões é aumentando o que é chamado de transmissão GABA. GABA é uma substância que é naturalmente liberada no nosso cérebro. É um neurotransmissor inibitório, o que significa que quando é liberado na sinapse, tem a tendência de reduzir o disparo, de reduzir a atividade elétrica do próximo neurônio ou conjuntos de neurônios.

Existem vários compostos que aumentam o GABA, em particular, o GABA no prosencéfalo. Um exemplo comum seria algo como álcool, beber uma bebida alcoólica ou duas aumentará a transmissão GABA, ironicamente diminuirá suas inibições sociais ao aumentar sua inibição neuroquímica. Essencialmente, suprime as vias de auto-monitoramento. E se as pessoas beberem o suficiente, suprimirá todas as vias e as pessoas se urinarão e cairão. Essencialmente, inibirá todos os tipos de vias. Assim, o sistema GABA tem uma rica variedade de efeitos em todo o cérebro e corpo. Mas o álcool tende a ativar a liberação de GABA.

Você pode dizer, bem, então por que não tomar álcool para suprimir convulsões? Bem, isso seria uma péssima ideia porque tende a haver uma excitabilidade de rebote após o álcool parar de ter seus efeitos nos receptores GABA. E então há uma excitabilidade para a qual a epilepsia seria terrível. A razão pela qual a dieta epiléptica é útil para a epilepsia é que aumenta o que chamamos de nível tônico, o tipo de ti, o nível de GABA no cérebro, e isso suprime parte da hiperexcitabilidade, que é a característica da epilepsia. E existem outras drogas, por exemplo, os benzodiazepínicos e coisas da variedade Xanax, Valium, e assim por diante. Esses aumentam a transmissão GABA. Essas drogas também têm um grande potencial para abuso e dependência, etc., e são problemáticas por outras razões.

Mas a dieta cetogênica, através do aumento do metabolismo de cetonas ou da mudança do metabolismo do cérebro para cetonas, tende a modular o GABA de forma que o GABA seja mais ativo e ajuste o chamado equilíbrio GABA-glutamato. Isso está ficando técnico, mas o glutamato é um neurotransmissor excitatório, o GABA é um neurotransmissor inibitório, e o seu equilíbrio é vital para a neuroplasticidade, para a manutenção de níveis saudáveis de atividade no cérebro, etc. E então há evidências decentes de que pessoas com transtornos depressivos maiores, em particular, pessoas com transtornos depressivos maiores que são refratárias, o que significa que não respondem a antidepressivos clássicos, podem se beneficiar, parece, da dieta cetogênica.

Agora, isso nem sempre é o caso, mas para aqueles de vocês que estão lutando com depressão maior, e para os quais os medicamentos não funcionaram, por favor, conversem com seu psiquiatra. Não sei quantos deles estão atualizados sobre a literatura sobre a dieta cetogênica ou os EPA e o resto. Psiquiatras variam em termos de quão envolvidos na literatura atual eles tendem a ser, mas existem muitos psiquiatras excelentes por aí. A maioria deles, na minha experiência, são na verdade aprendizes ávidos sobre o que está acontecendo e o que há de novo neste campo que eles chamam de psiquiatria.

Portanto, é realmente interessante que comer de uma maneira particular, diminuindo os carboidratos a ponto de você depender do metabolismo cetogênico no cérebro, aumenta o GABA e pode fornecer algum alívio para os sintomas depressivos. E que em particular, isso parece ter efeitos positivos em pessoas que são refratárias ou não respondem a antidepressivos clássicos. E isso incluiria coisas como a fluoxetina, etc.

Farei um último ponto sobre dietas cetogênicas e GABA e depressão, que é que também foi demonstrado que para pessoas que respondem bem a essas drogas que afetam o sistema de serotonina, o sistema de dopamina ou a norepinefrina, a dieta cetogênica, pode melhorar a capacidade dessas drogas de funcionar em doses mais baixas, o que é reminiscente do que vimos com a suplementação de EPA.

Assim, hoje cobrimos o que, pelo menos para mim, parece uma quantidade tremenda de material. Este tópico da depressão é de facto um tópico enorme para tentar abranger. Falamos sobre a sintomatologia, falamos sobre parte da neuroquímica e biologia subjacentes, e depois falamos sobre abordagens para lidar com isso que estão realmente fundamentadas na neuroquímica e biologia.

Gostaria apenas de recapitular algumas dessas ferramentas e o que são essas coisas. Primeiro de tudo, falamos em fazer um esforço para não sobrecarregar o sistema de prazer. Isso pode parecer contra-intuitivo. Não buscar excessivamente o prazer, ou então pode-se encontrar em um lugar de depressão. Mencionei no início do episódio, um jovem que eu sei que está realmente lutando contra a depressão, e pensa-se, e não sabemos com certeza, mas pensa-se que parte dessa depressão foi provavelmente desencadeada por um excesso de indulgência em videogames e outras atividades altamente dopaminérgicas a ponto de essas atividades serem eventualmente contrabalançadas pelo equilíbrio da dor que a Dra. Anna Lembke descreveu. E ele agora tem que fazer essas atividades repetidamente e por muitas, muitas horas por dia, apenas para se sentir bem, nem mesmo para obter prazer delas. E pior, muitas outras atividades, praticamente todas as outras atividades perderam o seu encanto, perderam a sua excitação e o seu sentido de prazer para elas. E então há uma campanha muito ativa agora para redefinir esse sistema.

Portanto, número um, não sobrecarregue seus centros de prazer, seja através de atividades ou compostos. Pode parecer contra-intuitivo, mas você está se preparando para a anedonia e a depressão se fizer isso. Não se trata apenas de vício, mas também de se preparar para a anedonia e a depressão. Com que frequência você pode se envolver nessas atividades? Bem, isso vai variar de pessoa para pessoa, cada um é ligeiramente diferente, mas você deve realmente prestar atenção aos seus altos e baixos extremos e ter cuidado com eles. Provavelmente teremos a Dra. Lembke novamente em um futuro momento para tentar obter mais detalhes sobre isso. Mas se você sentir que precisa redefinir esse sistema, realmente parece que é uma desintoxicação completa de 30 dias de qualquer atividade ou substância que seja. E idealmente, não continua após esses 30 dias, especialmente em condições de drogas de abuso.

Em segundo lugar, fala sobre o sistema de norepinefrina e como o sistema de norepinefrina é realmente deficiente em muitas formas de depressão maior. E na depressão, há agora uma busca mais deliberada por atividades indutoras de norepinefrina que são saudáveis, que não são busca de adrenalina em si, coisas como banhos frios, coisas como padrões particulares de respiração que engajam e tendem a nos deixar mais alertas, coisas como exercício que aumentará nossos níveis de noradrenalina.

Eu seria negligente se dissesse que essas atividades poderiam eliminar completamente os sintomas depressivos em pessoas com transtorno depressivo maior. Não acho que seja o caso. E novamente, quero reconhecer que pessoas com sintomas depressivos maiores muitas vezes não têm a energia, a vontade ou a capacidade de se envolver em algumas dessas atividades, mas coisas como banhos frios, banhos frios deliberados, coisas como exercício regular, não são apenas atividades que fazem você se sentir bem. Elas realmente engajam o sistema de norepinefrina e mantêm esse sistema sintonizado e nos permitem aumentar nossos níveis de norepinefrina à vontade em uma base regular. E seus efeitos de melhora do humor são efeitos reais no nível da neuroquímica.

Então falamos sobre EPAs, Ácidos Graxos Essenciais, e é claro que para a maioria das pessoas, obter acima de 1000 miligramas e provavelmente até mais perto de 2000 miligramas por dia de EPAs pode ser benéfico para o humor, especialmente em tentativas de tratar ou compensar o transtorno depressivo maior. Existem efeitos colaterais? Bem, você precisa explorá-los por si mesmo e com seu médico, cada um tem um histórico de saúde diferente. Para as margens de segurança, para a maioria das pessoas provavelmente seriam bastante grandes, mas para algumas pessoas isso pode não ser o caso. Então, definitivamente, consulte seu médico.

Também falamos sobre exercício e como EPA e exercício regularmente podem compensar essas vias inflamatórias. Quero mencionar algo que mencionei em um podcast anterior, mas em termos de manter o Inflammatone, todas essas moléculas que criam inflamação, e então a inflamação pode limitar a quantidade de serotonina através das vias que descrevemos. Para fazer isso, também é muito, muito útil ingerir duas a quatro porções de alimentos fermentados diariamente ou quase diariamente. Estes são dados que foram publicados pelo Laboratório Sonnenberg em Stanford recentemente na revista Cell, revista Cell Press, excelente revista que a ingestão desses alimentos fermentados realmente mantém o microbioma intestinal sintonizado, por assim dizer, bem, para compensar essas citocinas inflamatórias, manter a inflamação afastada, acaba por ser uma coisa muito boa para manter o nosso humor num bom lugar.

Portanto, EPA, exercício, alimentos fermentados, creatina como uma fonte potencial de alívio da depressão ou compensação, ou nos manter afastados da depressão maior ou recaída na depressão. E então falamos sobre os compostos prescritos e os compostos que estão sendo usados principalmente no curso de estudos e de psiquiatria e depressão, coisas como cetamina, PCP, psilocibina e compostos relacionados. E por último, falamos sobre a cetose, que pode não ser adequada para todos, mas pode ser adequada para certos indivíduos que estão a lidar com isso.

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Fizemos parceria com a Thorne porque eles têm os mais altos níveis de rigor em termos de qualidade e quantidade dos suplementos que colocam em suas formulações. E por último, mas não menos importante, quero agradecer por embarcar nesta jornada de tentar entender o que é a depressão, como ela funciona e como tratá-la. E obrigado pelo seu interesse na ciência. [música animada]