Transcription
[Música]
Ahora vamos a ver la liberación de los mediadores de la respuesta enérgica. Esto produce una intensa y abundante secreción de moco, como vemos en la imagen, y espasmo del músculo bronquial, que termina por obstruir la luz bronquial, disminuyendo así la ventilación del paciente.
La China es la internacional de asma. El año pasado, la China definió al asma como una enfermedad crónica, frecuente y potencialmente grave. Se calcula que el asma afecta a 300 millones de personas en todo el mundo. Constituye un grave problema de salud a escala mundial que afecta a todos los grupos de edad, con una prevalencia creciente en muchos países en desarrollo.
El costo de tratamiento está en aumento y representa una carga creciente para los pacientes y para la comunidad. El asma provoca síntomas como respiración sibilante, falta de aire, opresión en el pecho y tos, que varían con el tiempo en su aparición, frecuencia e intensidad.
El paciente viene diciendo que le aprietan el pecho, que siente una opresión en el pecho. Siempre tenemos que hacer la auscultación pulmonar. En la auscultación podemos encontrar ruidos, como el ronco, que es el ruido grave continuo que se escucha en la inspiración y que cambia con la tos. Si tiene secreciones, el desarrollo va a cambiar con las dos.
Esto se debe a una obstrucción, a una estenosis parcial o a un bloqueo de grueso calibre, a diferencia de las sibilancias, que afectan al bronquio de pequeño calibre. Entonces, el ruido agudo va a ser como un silbido, y eso ya nos indica que el broncoespasmo es más importante, si es más grave.
También en la sibilancia escuchamos siempre en la respiración. Siempre tenemos que diferenciar, cuando estamos en la UAR, entre aquellos pacientes que vienen con ansiedad y aquellos pacientes que vienen gritando "me falta el aire, me falta el aire". Si realmente le falta el aire, no puede hablar.
Las crisis de asma a veces se pueden producir por una discusión o por estrés, que desencadena el broncoespasmo. Pero la diferencia es que realmente le falta el aire, y eso le genera ansiedad al paciente, pero no puede hablar.
Así, estos síntomas se asocian al flujo de aire espirado variable, es decir, la dificultad para expulsar el aire fuera de los pulmones. Esto se debe a la constricción, al estrechamiento que veíamos en las vías aéreas, y también al engrosamiento de la pared de las vías respiratorias, que está hiperplásica, y a la producción de más secreciones.
Los factores que pueden desencadenar o empeorar los síntomas del asma son las infecciones virales. Cualquier tipo de infección puede exacerbar el asma. Los ácaros en la casa, por ejemplo, si se ponen a limpiar, hay más cantidad de polvo, aparecen más ácaros, más epitelio, cucaracha, del epitelio del perro o del gato.
El humo del cigarrillo, el ejercicio y el estrés, así como el frío, son desencadenantes del broncoespasmo del asma. Pero no están mediados por la Ig específica, no están mediado por un alérgeno, sino que se desconoce por qué mecanismos se activa el motorcito y produce la liberación de los mismos mediadores.
Pero no es mediado por Ig. Los fármacos también pueden producir ataques de asma, por ejemplo, los betabloqueantes, la aspirina o los AINES. Después lo vamos a ver mejor más adelante.
Como dijimos, la tópica es la producción por los linfocitos B de Ig específica para un gran número de antígenos presentes en el medio ambiente que nos generan ninguna reacción en la mayoría de los individuos. En los individuos sanos no hay producción extraña de Ig específica.
Se conseguiría una circunstancia hereditaria y se asocia fuertemente con numerosas condiciones alérgicas, como por ejemplo la alergia respiratoria, que puede afectar desde la mucosa nasal, los senos paranasales hasta el pulmón.
La reacción se inicia con el procesamiento de los alérgenos por las células dendríticas. Con ellas interactúan los linfocitos T helper 2, y ocurre la producción de interleucina 4. Los linfocitos responden con producción específica que se liga a los receptores de la superficie de los mastocitos, los que liberan diversos mediadores preformados de la inflamación e inducen la migración de otras células inflamatorias.
En la fase aguda, la interacción antígeno-anticuerpo permite la desregulación de los mastocitos y de los basófilos, y la consecuente liberación de los mediadores químicos preformados, algunos de los cuales ocasionan el reclutamiento de los eosinófilos y neutrófilos.
Estas células pueden causar las reacciones de fase lenta, que se manifiestan algunas horas después de la exposición al antígeno. Cuando la exposición continúa y se vuelve a exponer al alérgeno, se origina lo que se llamaría alergia crónica, en la que los tejidos contienen eosinófilos.
Estos eosinófilos liberan proteínas básicas que producen daño tisular y también intervienen los linfocitos T helper 2, así como también la producción de Ig específicas. Las Ig específicas deben estar aumentadas.
Los linfocitos T desempeñan un papel central en la iniciación y en la regulación de la respuesta inmune. Por medio de su receptor, reconocen antígenos procesados y presentados por las células presentadoras de antígeno. Una vez que son activados, los linfocitos T helper 2 se diferencian en linfocitos T helper 1 y T helper 2.
Los clones de los linfocitos T que el T helper 1 se caracterizan por la producción de interferón gamma y factor de necrosis tumoral beta, que intervienen en las reacciones de hipersensibilidad retardada. A diferencia de los T helper 2, que segregan interleuquinas 4, 5, 6, 10 y 13, que median la inflamación alérgica.
La atopía se puede deber a un desequilibrio entre la inmunidad mediada por los linfocitos T helper 1 y los T helper 2, presentando a los individuos con asma una polarización de la respuesta inmune hacia el T helper 2.
Los receptores para la IgE están formados por una cadena alfa, como vemos en la imagen, que es la que se va a unir a la región Fc de la inmunoglobulina E. También tiene una cadena beta y dos cadenas que son las transmisoras de señales.
Hay dos tipos de receptores: los tipo 1, que son de alta afinidad y se encuentran en los mastocitos y en los basófilos; y los tipo 2, que son de baja afinidad, también llamados CD23, y son una proteína relacionada con las lectinas del tipo C.
Hay dos tipos: tipo 2a, que se presenta espontáneamente en los linfocitos B, y tipo 2b, que se encuentran en los linfocitos monocitos y son inducidos por la interleucina 4.
La inmunoglobulina E es sintetizada en los linfocitos B, que se encuentran principalmente en la lámina propia de la vía respiratoria y gastrointestinal. También se encuentra en los tejidos linfoides asociados.
La producción de la inmunoglobulina E es estimulada por los linfocitos T y sus citocinas, y también está estimulada por la interleucina 6 de los fibroblastos y los monocitos. Una vez que están formados, los anticuerpos circulan en la sangre y eventualmente se unen a los receptores, que pueden ser de alta afinidad, como los que se encuentran en los mastocitos y en los basófilos, y los receptores de baja afinidad que se encuentran en los eosinófilos, las plaquetas, los neutrófilos y los linfocitos.
La formación de uniones entre los receptores celulares de alta afinidad de los mastocitos y las inmunoglobulinas, el alérgeno induce la activación de distintas vías metabólicas y citoquinas que conducen a la denominada degranulación anafiláctica, con la liberación de mediadores químicos preformados como la histamina y las citocinas.
Mientras que los factores estimulantes de colonias, interferón gamma y factor de necrosis tumoral, se inicia así la síntesis de metabolitos también derivados de la citoquina. Las citoquinas liberadas afectan los tejidos circundantes y contribuyen a reclutar los leucocitos y los eosinófilos, que a su vez liberan más toxinas.
Esto favorece la progresión, la amplificación y la perpetuación de la reacción inflamatoria. La posibilidad de liberar estas situaciones convierte a los mastocitos en los protagonistas de la inflamación alérgica, tanto aguda como crónica.
Dentro de los mediadores preformados contenidos en los mastocitos, tenemos la histamina, que produce vasodilatación, broncoconstricción, secreción de moco en todo el tracto respiratorio y prurito. También tenemos proteasas neutras, como la triptasa, que es la principal proteasa eliminada por los mastocitos.
También tenemos carboxipeptidasa, que libera proteoglicanos como el heparán y condroitín sulfato, y factores quimiotácticos, como el factor quimiotáctico de la anafilaxia y el factor inflamatorio para la migración de neutrófilos.
Una vez activado, el mastocito comienza la síntesis de los mediadores de la inflamación derivados de la citoquina, como los leucotrienos, las prostaglandinas y los tromboxanos. A este nivel actúan los corticoides.
Los corticoides son potentes antiinflamatorios que actúan produciendo diferentes funciones. Una de ellas es inhibir la fosfolipasa A2. Entonces, lo que hace es modular la liberación del ácido araquidónico, bloqueando la producción de las ciclooxigenasas y las lipoxigenasas, disminuyendo así la síntesis de sustancias proinflamatorias.
Por eso es que los corticoides son muy potentes antiinflamatorios y son muy buenos. Los distintos leucotrienos, como el 4, 5, 4 y 4, actúan en la emigración de los neutrófilos. Son potentes broncoconstrictores y aumentan la hiperreactividad de la vía aérea.
Todos los asmáticos cursan con hiperactividad bronquial. Todos los asmáticos cursan con hiperactividad bronquial, pero la hiperactividad bronquial no es específica del asma. También se encuentra en otras patologías, en otras enfermedades, por ejemplo, en la fibrosis, que también cursa con hiperactividad bronquial.
Además de su potente efecto broncoconstrictor, los leucotrienos también producen edema tisular y proliferación de las células del músculo liso. Las prostaglandinas, como la prostaglandina D2 y la prostaglandina E2, tienen efecto broncoconstrictor, vasodilatador e inhibición de la agregación plaquetaria.
También encontramos el tromboxano A2, que produce vasoconstricción y favorece la agregación plaquetaria. A este nivel actúa el montelukast. El montelukast es un antagonista de los receptores de los leucotrienos que bloquea el efecto de los leucotrienos en las vías aéreas.
Los leucotrienos actúan como mediadores en el asma y en la rinitis alérgica. La utilización del montelukast provoca broncodilatación en los asmáticos con limitación del flujo aéreo. Como decíamos, la histamina es liberada por la degranulación de los mastocitos.
La histamina cumple un importante papel en la fase aguda de la respuesta alérgica. La histamina actúa sobre tres tipos de receptores: los H1, en los cuales, cuando se une, produce broncoconstricción por estímulo del músculo liso y edema bronquial por vasodilatación, y aumenta la estabilidad capilar.
En los receptores de tipo 2, estimula la producción de prostaglandinas y la secreción mucosa del bronquio. En los receptores tipo 3, inhibe la liberación de los neuropéptidos por los nervios sensoriales y modula la neurotransmisión colinérgica. También posee un efecto quimiotáctico sobre los eosinófilos y aumenta la producción de la interleucina 6 por los linfocitos.
A este nivel actúan los antihistamínicos. Los antihistamínicos, como por ejemplo el más común que se utiliza en todas las guardias, es el Benadryl, la difenhidramina. Son antagonistas competitivos de la histamina. Lo que hacen es unirse al receptor H1 sin activarlo, impidiendo así que la histamina se una y lo active.
La unión de muchos antihistamínicos a veces es fácilmente reversible, pero algunos de ellos no se unen fácilmente a los receptores, por ejemplo, la cetirizina y la desloratadina.
Acá podemos apreciar que los mastocitos producen una amplia gama de citocinas que pueden ser importantes en la patogénesis del asma. Tenemos numerosas interleuquinas, interferones, factores estimulantes de colonias de granulocitos y macrófagos. También tenemos factor de crecimiento de fibroblastos y factor de crecimiento derivado de plaquetas, y ciertas quimioquinas.
La interleucina 4, que es una de las más importantes en la respuesta de hipersensibilidad tipo 1, estimula y mantiene la proliferación de los linfocitos T helper 2 y también favorece la síntesis de inmunoglobulina E. Como ya vimos, la interleucina 5 es clave para la maduración, la quimiotaxis, la activación y la supervivencia de los eosinófilos, y también para la liberación de la histamina.
La interleucina 6 aumenta la producción de moco. Los interferones intervienen en la diferenciación y la activación de los macrófagos. Una de las características primordiales de esta fase tardía es la presencia de un importante infiltrado de eosinófilos activados.
Las sustancias mediadoras de la inflamación y las diversas toxinas, como por ejemplo las sustancias quimiotácticas, favorecen la diferenciación terminal y la migración de los eosinófilos. Los eosinófilos circulantes llegan al área de la inflamación alérgica y atraviesan los endotelios vasculares a través del proceso que se denomina "rolling", que es mediado por selectinas.
Se adhieren al endotelio por la acción de las integrinas y las moléculas de adhesión. A medida que ingresan al tejido, diversas toxinas prolongan su supervivencia. Los eosinófilos colaboran con el daño tisular de la vía aérea, liberando productos como los leucotrienos y las proteínas granulares que ya hablamos.
Esta fase es importante en el asma en la evolución crónica. El paciente es tratado con broncodilatadores que tratan y previenen lo que es la inflamación alérgica. Si el paciente no utiliza la medicación, no cumple con el tratamiento, esta inflamación deja de ser reversible.
No se revierte con esos broncodilatadores y pasa a ser irreversible, activando estas células y produciendo no solo lo que se conoce como remodelación. Como veníamos diciendo, la limitación al flujo aéreo en el asma es recurrente y es causada por una variedad de cambios en la vía aérea.
La limitación al flujo aéreo la podemos evaluar mediante la espirometría y mediante el pico flujo. La espirometría es un estudio rápido y no doloroso en el cual se utiliza el dispositivo manual denominado espirómetro para medir la cantidad de aire que puede retener los pulmones de una persona, que sería el volumen de aire.
También evalúa la velocidad de las inhalaciones y las exhalaciones durante la respiración, que sería la velocidad del flujo de aire. El pico flujo se utiliza para valorar el grado de obstrucción de la vía aérea. Se compara el registro obtenido en el momento de la crisis con el mejor registro personal del paciente.
Es la máxima velocidad de salida de aire en los primeros 75 milisegundos de expulsión rápida, fuerte y breve del aire por la boca, previa inspiración. Su valor está relacionado con el calibre de las vías aéreas grandes y medianas.
Como decíamos, el asma es una enfermedad inflamatoria crónica que se caracteriza por esa hiperreactividad que tenemos en la vía aérea inferior, provocando diferentes cambios histopatológicos, como el edema de la mucosa bronquial, el aumento de las secreciones bronquiales y la contracción de la fibra del músculo liso bronquial.
Esto condiciona a la limitación del flujo de aire. Tenemos diferentes manifestaciones clínicas. No siempre están todas. A veces un paciente se manifiesta solamente con tos, otros con dificultad respiratoria. A veces se asocian con las sibilancias, a veces están los ruidos roncos solos y no están las sibilancias.
Recuerden que el ronco es un ruido grave y continuo que predomina en la respiración, y las sibilancias son ruidos agudos que son como si fuera un silbido que predomina siempre en la respiración.
[Música]
Ahora vamos a evaluar los diferentes cambios fisiopatológicos que van ocurriendo. En condiciones normales, el flujo aéreo es una función de la resistencia de las vías aéreas y del gradiente de presión. La resistencia del flujo aéreo depende sobre todo de la luz de las vías aéreas y de los volúmenes pulmonares.
Aunque el diámetro de los bronquios terminales es mucho menor que el de la tráquea, que va de 0.5 milímetros frente a los 2 centímetros de la tráquea, aproximadamente, por ser cerca de 50 milímetros, lo que determina un área mayor para el flujo aéreo.
Por lo que el flujo turbulento de la tráquea se hace laminar al alcanzar las ramificaciones bronquiales más distales. La obstrucción o la limitación al flujo aéreo podría considerarse como una reducción del flujo aéreo máximo desproporcionada con respecto al volumen de aire que el paciente puede desplazar desde los pulmones.
La obstrucción bronquial es el final común al que conducen los cambios fisiopatológicos en el asma y el origen de la mayoría de los síntomas asmáticos. Sin embargo, la limitación al flujo aéreo y los síntomas que se desencadenan pueden resolverse de forma espontánea o en respuesta a la medicación, e incluso pueden permanecer ausentes durante algún tiempo en un paciente determinado.
Cuando hablamos de exposición a una variedad de estímulos, nos referimos a los ácaros, al polen, los sonidos de la humedad, el epitelio de los animales. Siempre los más alérgicos son dependientes de Ig. Por otro lado, tenemos la mano alérgico, que no es dependiente de Ig.
Acá tenemos, por ejemplo, lo que es el asma inducido por aspirina o por antiinflamatorios no esteroides, como el ibuprofeno o el diclofenac. El asma inducida por aspirina es más frecuente en mujeres y es poco frecuente en los niños asmáticos.
Si bien la sintomatología es similar a la de las reacciones de hipersensibilidad, el mecanismo de producción no es inmune alérgico. No es mediado por inmunidad, no se activan los mastocitos, pero se desconoce por qué mecanismo se activa ese mastocito.
Por eso es que genera la misma reacción. Esta reacción ha de ser nuestra medida por el mundo global, y no existe una reacción antígeno-anticuerpo, y por lo tanto los test cutáneos de hipersensibilidad no tienen utilidad como prueba diagnóstica.
El mecanismo de producción se relaciona con la inhibición de las enzimas ciclooxigenasa de las células epiteliales respiratorias y la disminución de la síntesis de prostaglandinas, con la posterior activación de la enzima 5-lipoxigenasa, que aumenta la síntesis de leucotrienos y otros mediadores de la inflamación.
Por lo tanto, como este mecanismo es común a todos los analgésicos inhibidores de la síntesis de prostaglandinas, pueden haber reacciones cruzadas entre ellos. Por eso es que se le dice al paciente que no consuma ningún antiinflamatorio no esteroideo, como ibuprofeno o diclofenac.
El ejercicio intenso, el frío y el estrés también pueden desencadenar el broncoespasmo. El asma bronquial se caracteriza por la obstrucción reversible y ocasional de la vía, que si no se trata adecuadamente puede llevar a una obstrucción permanente.
Los cambios que vamos a dar incluyen lo que es el edema de la mucosa, la inflamación, la hipersecreción de moco, la formación de tapones de moco espeso, cambios estructurales e hipertrofia e hiperplasia del músculo liso.
Acá observamos los mecanismos de obstrucción de la vía aérea. La contracción del músculo liso bronquial ocurre como respuesta a múltiples mediadores y neurotransmisores con efecto broncoconstrictor, y es el mecanismo principal en el estrechamiento de las vías respiratorias.
Es en gran parte reversible con medicamentos broncodilatadores. Como decíamos, a veces puede llegar a ser grave. Incluso si el paciente no utiliza la medicación como corresponde, no cumple con el tratamiento, a veces puede llegar a ser irreversible.
El edema de la vía aérea se debe al exudado microvascular en respuesta a mediadores inflamatorios. Es particularmente importante durante las exacerbaciones agudas. Este edema, la hipersecreción de moco, se produce por el aumento en el número de las células caliciformes en el epitelio y por el aumento en el tamaño de las glándulas mucosas.
Esto puede producir la oclusión de la luz de las vías respiratorias. Cambios estructurales de la vía aérea, como el engrosamiento del epitelio, por depósito de las fibras de colágeno y proteoglicanos bajo la membrana basal, y por otro lado, el aumento del músculo liso, en relación con los vasos sanguíneos de la pared, con aumento de la permeabilidad.
[Música]
La respuesta a broncoespasmo es otra característica de la fisiopatología del asma. Ocurre un estrechamiento de las vías respiratorias en respuesta a estímulos que son inocuos en personas sin asma. Esto conduce a una limitación variable al flujo aéreo y a la aparición de síntomas intermitentes.
La hiperactividad bronquial está vinculada con la inflamación y con la reparación de las vías respiratorias, y es reversible parcialmente con el tratamiento. El grado de hiperactividad bronquial se correlaciona parcialmente con la gravedad clínica del asma y con marcadores de la inflamación.
El tratamiento antiinflamatorio a veces mejora el control del asma y reduce la hiperactividad bronquial, pero no la elimina totalmente. Los mecanismos de la hiperrespuesta bronquial son variados.
Tenemos, por un lado, lo que es la inflamación. La contracción excesiva del músculo liso de las vías respiratorias resulta del aumento del volumen o de la contractilidad de la célula del músculo liso bronquial. Hay un desacoplamiento de la contracción de la vía respiratoria como resultado de los cambios inflamatorios en la pared de las vías respiratorias, que pueden conducir a un estrechamiento y a una pérdida del nivel máximo de contracción que puede encontrarse en las vías respiratorias sanas.
Cuando se inhala una sustancia broncoconstrictora, tenemos lo que es la neuroregulación y funcional. Hay nervios sensoriales que están sensibilizados, que pueden aumentar su sensibilidad por la inflamación, produciendo una broncoconstricción exagerada en respuesta a estímulos sensoriales.
Y después tenemos cambios estructurales, como el engrosamiento de la pared de la vía respiratoria. El edema y los cambios estructurales amplifican el estrechamiento de la pared bronquial debido a la contracción de la musculatura de las vías respiratorias.
En general, estos cambios estructurales son reversibles con o sin tratamiento. Sin embargo, a medida que la enfermedad progresa, esta reversibilidad característica del asma se va perdiendo, ya que la estrechez de la vía aérea se va volviendo más progresiva y constante.
Esto es lo que se conoce como remodelación. La fase tardía de la respuesta alérgica puede convertirse en una inflamación de tipo crónico si la estimulación de los alérgenos persiste y el daño de los tejidos no es controlado.
Esos cambios estructurales incluyen el adelgazamiento de la membrana basal, la hipertrofia y la hiperplasia del músculo liso, la proliferación y la dilatación de los vasos sanguíneos, la hiperplasia de las glándulas mucosas y la hipersecreción.
Bueno, acá les dejo mi email por si quieren hacer alguna consulta. Nos encontramos en el próximo teórico. Un saludo para todos.