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En esta segunda parte, analizaremos en forma detallada cada uno de los subtipos de linfocitos TH1, pero también veremos aquellos conceptos relacionados con la memoria inmunológica.
Respecto del tipo TH1, se inician cuando las células de la inmunidad innata reconocen patógenos intracelulares. Estas células producen cantidades suficientes de IL-12 e interferón gamma como para inducir la diferenciación del perfil de tipos de TH1. La principal citoquina producida por las células TH1 es el interferón gamma. Es interesante que el interferón gamma interfiere en la amplificación y en la propia diferenciación hacia el perfil de TH1.
Los receptores de interferón gamma también se encuentran en este tipo de células. Estos receptores trabajan a través de una serie de proteínas que intervienen en la señalización intracelular, como STAT1 y STAT2. A su vez, fosforilan a uno junto con otro factor de transcripción, como T-bet, que aumentan la expresión de los genes en respuesta al interferón gamma.
El interferón gamma tiene diversos efectos sobre cinco tipos de células. Por un lado, va a inhibir la diferenciación a otros tipos de linfocitos del helper, como los de TH2 o TH17. En las células presentadoras de antígeno, favorece la expresión de MHC clase II, aumentando la presentación antigénica.
Además, en su función efectora, cuando las células TH1 migran hacia los tejidos periféricos y se encuentran con macrófagos, producen en cantidades importantes de interferón gamma, los cuales, junto a la presencia de CD40 en la superficie de los linfocitos helper, activan los macrófagos y el perfil proinflamatorio denominado M1.
El interferón gamma también puede ser producido por las células helper foliculares. Estas células, que intervienen en la diferenciación de los linfocitos, favorecen la producción de alguna subclase de Ig, sobre todo aquellas que puedan ser reconocidas por los fagocitos.
Las respuestas de tipo TH2 son inducidas por diversas citoquinas producidas por células epiteliales, mastocitos y otras células de la inmunidad innata que se han encontrado con patógenos similares. La principal citoquina que induce respuestas de tipo 2 es la interleuquina 4, que es su principal citoquina efectora.
Ahora, la interleuquina 4 induce la fosforilación de STAT6 y la activación del factor de transcripción GATA3. Otro factor de transcripción induce la expresión de IL-4, IL-5 e IL-13, entre otras. Así, la interleuquina 4 participa en los fenómenos de amplificación del perfil de tipo TH2, de la misma manera que el interferón gamma lo hacía en los perfiles de tipo TH1.
El efecto de la interleuquina 4 y las demás citoquinas de este perfil es principalmente sobre los macrófagos, diferenciándolos a un perfil de tipo M2, el cual cumple funciones en reparación, fibrosis y regulación de la red inmune. IL-13 tiene un rol importante en la secreción de moco y el aumento de la motilidad en el tubo digestivo en respuesta a la presencia de patógenos.
A su vez, la producción de interleuquina 5 es importante para la atracción y activación de eosinófilos hacia el sitio donde se está produciendo el proceso inflamatorio. Finalmente, la interleuquina 4 interviene en la producción de inmunoglobulina E, lo cual es importante para activar eventualmente células del tipo mastocitos. Estas inmunoglobulinas, además, como veremos, cumplen un rol principal en el desarrollo de las patologías alérgicas.
Las respuestas de tipo TH17 se inducen por concentraciones elevadas de IL-6 e IL-1β. Las producen las células dendríticas en respuesta a la presencia de patógenos extracelulares, como virus o bacterias. Los linfocitos TH17 poseen receptores para IL-23, los cuales activan la vía de las STAT3 y llevan a la fosforilación del factor de transcripción RORγt. Este factor de transcripción induce la producción de cantidades elevadas de interleuquina 17, junto con otro tipo de interleuquinas.
En la inducción del tipo TH17, también son importantes la presencia de IL-1β. Se cree que la producción de IL-23 es fundamental para sostener este tipo de respuestas en el tiempo. Los efectos de la interleuquina 17 se ven principalmente sobre los granulocitos.
La IL-17 induce la secreción de factores estimulantes de colonias de tipo granulocitos y de quimiocinas que atraen a neutrófilos hacia el sitio de inflamación. Sobre los epitelios, induce la expresión de defensinas y, junto con la interleuquina 22, favorece el mantenimiento de la integridad epitelial.
Además de los linfocitos CD4 y CD8, existen otras poblaciones de linfocitos T que expresan receptores de superficie de baja diversidad. En primer lugar, mencionaremos los linfocitos T gamma delta, que contienen un TCR con cadenas diferentes a las alfa beta de los otros linfocitos. Las cadenas gamma delta tienen muy baja diversidad y, en su mayoría, se encuentran en las puertas de entrada de los patógenos, como en mucosas, donde representan como mucho el 10% de los linfocitos en otras especies.
Por otro lado, los linfocitos NKT son tónicos y tienen cadenas alfa beta que comparten marcadores de linfocitos NK. En este caso, hay una cadena alfa que es invariable, la misma en todos los NKT, junto con diversas cadenas beta que reconocen la presencia de lípidos llevados por una molécula diferente, CD1 de clase I o clase II. En general, CD1 nos presenta lípidos derivados de micobacterias.
Una vez que los linfocitos NKT se activan, producen una gran variedad de citoquinas, las cuales colaboran principalmente con linfocitos de tipo TH1 y células de la zona marginal del bazo. Los linfocitos T asociados a mucosas también poseen cadenas alfa sin variantes. En este caso, reconocen la presencia de metabolitos en la síntesis del esteroide flavinas, presentados por un receptor nuevamente diferente al MHC de clase I o clase II, que se denomina MR1.
Este tipo de linfocitos representa el 50% de los linfocitos presentes en el intestino. Cuando se activan, producen cantidades importantes de interferón gamma, TNF-alfa y similares, y tienen algún rol en el control de la flora intestinal, escapando al control que se realiza a nivel mucoso.
Una de las características fundamentales de la respuesta inmune adaptativa es la de generar memoria inmunológica. ¿En qué consiste la memoria inmunológica? Básicamente, es la capacidad de recordar una respuesta a un antígeno al cual hemos sido previamente expuestos, y la respuesta es más rápida y más robusta.
Esto es posible porque los linfocitos de memoria persisten en el tiempo en ausencia de estimulación por el antígeno y responden, en general, a la presencia de citoquinas como interleuquinas 7 e interleuquina 15. Además, se ha visto que algunas de estas células de memoria tienen una capacidad para auto-renovarse, sobre todo en forma asimétrica, lo cual las asemeja mucho a las células madre presentes en tejidos.
El estudio de la memoria inmunológica es importante para el desarrollo de vacunas. En el diseño de la vacuna, además de establecer cuáles son los antígenos contra los cuales debo desarrollar una respuesta inmune, es importante que esa respuesta inmune genere una memoria inmunológica a largo plazo. Por lo tanto, conjugar estos dos fenómenos es importante para obtener vacunas eficaces.
Las células de memoria se desarrollan luego de cada uno de los encuentros que tenemos con distintos tipos de patógenos. Se van acumulando a medida que pasan los años. Como pueden ver, luego de los 40 o 45 años de edad, la gran mayoría de las células circulantes son células de memoria.
La memoria inmunológica descansa en una serie de conceptos importantes. Por un lado, hay un aumento en el número de células específicas frente al antígeno. Usualmente, cuando se produce un desafío antigénico, existen en el organismo alrededor de 10 a 100 clones diferentes de linfocitos que van a responder frente a él.
En el caso de que haya células de memoria, el número de reservas específicas aumenta varias órdenes de magnitud. Por lo tanto, las respuestas pueden ser mucho más rápidas y eficaces. Las células de memoria tienen una capacidad para sobrevivir en el tiempo, independientemente de la presencia del antígeno. Esto se logra porque se inhiben los procesos de apoptosis que se inician cuando desaparece el antígeno.
Además, como habíamos mencionado, las células de memoria tienen capacidad para auto-renovarse, la cual está relacionada con la presencia de receptores para interleuquinas 7 o interleuquina 15. Es interesante que las células de memoria se originan durante la expansión clonal, y en las etapas de la expansión clonal se generan distintos tipos de células de memoria.
Estos son los mecanismos por los cuales se generan los linfocitos T de memoria durante la amplificación clonal. Existen diversos mecanismos y mencionaremos solo algunos. Una señal débil del tercer tipo favorece el desarrollo de memoria inmunológica, mientras que una señal muy fuerte genera principalmente células efectoras.
La división de las células que ocurren cercanas a las células presentadoras de antígenos y estas divisiones asimétricas son importantes. Hay células que quedan proximales a la célula presentadora de antígeno y células que quedan en forma distal, fuera del contacto con la célula presentadora.
Las células que quedan en contacto con la presentadora de antígeno tienen mayor tendencia a diferenciarse a células efectoras, mientras que aquellas que están del otro lado tienen mayores chances de diferenciarse a células de memoria. Diversos tipos de citoquinas también pueden influenciar el tipo de linfocitos que nosotros vamos a obtener.
Las interleuquinas o el interferón gamma se asocian con una marca de generar efectoras, e interleuquina 10 se asocia con la inducción de células de memoria. En la generación de las células de memoria, hay tipos de células madre de memoria central o de tipo efector.
Porque, en realidad, hay una escala de grises entre células que se parecen más a las efectoras y células que se parecen más a las de memoria. Además de los cambios en los patrones de inmigración, estas células tienen una variación en el potencial proliferativo.
Las células efectoras, por lo tanto, tendrán más proximidad a los tejidos, una respuesta rápida, pero una menor capacidad para proliferar. En cambio, las células de memoria, similares a las células madre, recibirán en los tejidos linfoides, tendrán una menor capacidad de efecto, pero una gran capacidad de respuesta proliferando frente al nuevo desafío antigénico.
Además, existen variaciones importantes en el metabolismo de estas células. Las células más parecidas a las células madre tienen un metabolismo basado en lípidos, mientras que las células efectoras o las células de memoria de tipo efector tienen un metabolismo más glicolítico.