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¿Qué tal si los problemas más grandes del mundo, desde el cambio climático y la cura de enfermedades hasta la eliminación de residuos plásticos, tuvieran la misma solución? Una solución tan pequeña que sería invisible. Me inclino a pensar que esto es posible gracias a un reciente avance que resolvió uno de los problemas más grandes del siglo pasado: determinar la estructura de una proteína.
Ha sido descrito como el equivalente al último teorema de Fermat, pero en biología. Durante más de seis décadas, decenas de miles de biólogos calcularon minuciosamente la estructura de 50.000 proteínas. Luego, en pocos años, un equipo de alrededor de 15 personas determinó la estructura de 200 millones; básicamente, todas las proteínas conocidas en la naturaleza. ¿Pero cómo lo hicieron? ¿Y por qué esto podría resolver problemas totalmente fuera del campo de la biología?
Una proteína comienza simplemente como una cadena de aminoácidos. Cada ácido tiene un átomo de carbono en el centro; de un lado, un grupo amino, y del otro, un grupo carboxilo. Lo último a lo que está unido podría ser una de 20 cadenas laterales diferentes, la cual determina cuál de los 20 aminoácidos diferentes es esta molécula. El grupo amino de un aminoácido puede reaccionar con el grupo carboxilo de otro para formar un enlace peptídico. Entonces, una serie de aminoácidos puede unirse para formar una cadena. El empuje y la tracción entre innumerables moléculas, fuerzas electrostáticas, enlaces de hidrógeno e interacciones con el solvente pueden hacer que esta cadena se enrolle y se pliegue sobre sí misma. Esto determina la estructura tridimensional de la proteína, y esta forma es lo que realmente importa. La proteína está diseñada para un propósito específico, como la hemoglobina, que tiene el sitio de unión perfecto para transportar oxígeno en tu sangre. Son máquinas; necesitan estar en su orientación correcta para trabajar juntas y moverse. Por ejemplo, las proteínas en tus músculos cambian un poco su forma para tirar y contraerse. Pero a las personas les tomaría mucho tiempo obtener la estructura de solo una proteína. Entonces, ¿cómo deberían lucir las proteínas?
Eso realmente comenzó a responderse con técnicas experimentales. La primera forma en que se determinó la estructura de una proteína fue creando un cristal a partir de esa proteína. Luego se exponía a rayos X para obtener un patrón de difracción, y los científicos trabajaban en reversa para tratar de averiguar qué forma de moléculas crearía dicho patrón. Al bioquímico británico John Kendrew le tomó 12 años obtener la primera estructura de una proteína: la mioglobina, una proteína importante en nuestros corazones. Primero intentó con un corazón de caballo, pero esto produjo cristales bastante pequeños porque no tenía suficiente mioglobina. Sabía que los mamíferos marinos tendrían mucha mioglobina en sus músculos, ya que son los mejores en conservar oxígeno. Así que obtuvo un gran trozo de carne de ballena de Perú. Esto finalmente le dio a Kendrew cristales lo suficientemente grandes para crear una imagen de difracción de rayos X. Y cuando salió, se veía extraño. La gente esperaba algo lógico, matemático, comprensible, y casi parecía… no diría feo, pero intrincado y complejo, como si vieras el motor de un cohete, ¿sabes?, con todas las piezas colgando. Esta estructura, que ha sido llamada la "caca del siglo", le valió a Kendrew el Premio Nobel de Química en 1962. Durante las siguientes dos décadas, solo se resolvieron alrededor de un centenar más de estructuras.
Incluso hoy en día, la cristalización de proteínas sigue siendo un gran desafío. Francamente, no es nada raro que solo un par de estructuras de proteína puedan ser el tema completo del doctorado de alguien; a veces solo una, a veces incluso solo el progreso hacia una. Y es caro; la cristalografía de rayos X puede costar decenas de miles de dólares por proteína. Así que los científicos buscaron otra forma de determinar la estructura de las proteínas. Solo cuesta alrededor de $X encontrar una secuencia de proteínas de aminoácidos. Entonces, si pudieras usar esto para averiguar cómo se pliega la proteína, eso ahorraría mucho tiempo, esfuerzo y dinero. Más o menos sé cómo se comporta el carbono, sé cómo un carbono se adhiere a un azufre y cómo eso podría, ya sabes, unirse a un nitrógeno. Y si quedan así, me puedo imaginar a este formando un enlace. Entonces, parece que si tienes noción de la dinámica molecular básica, podrías ser capaz de deducir cómo se va a plegar esta proteína.
Una de las pocas predicciones verdaderas en biología fue la de Linus Pauling, quien al observar solo la geometría de los bloques de construcción de las proteínas, dijo que deberían formar hélices y láminas; eso es a lo que llamamos estructuras secundarias, el tipo de giros y vueltas muy locales de la proteína. Pero más allá de hélices y láminas, los bioquímicos no pudieron identificar patrones confiables que llevaran a la estructura final de todas las proteínas. Una razón de esto es que la evolución no diseñó las proteínas desde cero. Es un poco como un programador que no sabe lo que está haciendo, y cada vez que algo se veía bien, simplemente seguía añadiendo ese tipo de cosas. Y así es como terminas con estos objetos tan asombrosos como increíblemente complejos; no tienen un propósito subyacente de la misma manera que lo tendría una máquina diseñada por humanos.
Para ilustrar lo complicado que puede ser este proceso, el biólogo del MIT Cyrus Levinthal hizo un cálculo estimado y demostró que incluso una cadena corta de proteínas con 35 aminoácidos puede plegarse de una cantidad astronómica de maneras. Así que, incluso si una computadora verificara la energía y estabilidad de 30.000 configuraciones cada nanosegundo, tomaría 200 veces la edad del universo encontrar la estructura correcta. Negándose a rendirse, el profesor de la Universidad de Maryland John Moult inició una competencia llamada CASP en 1994. El desafío era simple: diseñar un modelo computacional que pudiera tomar una secuencia de aminoácidos y producir su estructura. Los modeladores no conocerían la estructura correcta de antemano, pero el resultado de cada modelo se compararía con la estructura dura determinada experimentalmente. Un acierto perfecto obtendría una puntuación de 100, pero cualquier cosa por encima de 90 estaría muy cerca como para que la estructura fuera resuelta.
Los competidores de CASP se reunieron en una antigua capilla de madera convertida en centro de conferencias en Monterey, California, y en cualquier momento en que una predicción no tuviera sentido, se les animaba a golpear el suelo con los pies como una burla amistosa. Hubo mucho golpeteo de pies en el primer año; los equipos no pudieron alcanzar puntuaciones superiores a 40. El primer líder fue un algoritmo llamado Rosetta, creado por el biólogo David Baker de la Universidad de Washington. Una de sus innovaciones fue aumentar la computación al reunir el poder de procesamiento de computadoras inactivas en hogares, escuelas y bibliotecas que se ofrecieron voluntariamente para instalar su software, llamado Rosetta@home. Como parte de esto, había un protector de pantalla que mostraba básicamente el curso del cálculo del plegamiento de proteínas. Y luego empezamos a recibir mensajes de personas que decían que estaban viendo el protector de pantalla y pensaban que podían hacerlo mejor que la computadora. Baker tuvo una idea: creó un videojuego, Foldit. El juego estableció una cadena de proteínas capaz de torcerse y girar en diferentes configuraciones, pero en lugar de que la computadora hiciera los movimientos, los jugadores, los humanos, podían hacerlos. En tres semanas, más de 50.000 jugadores unieron sus esfuerzos para descifrar una enzima que desempeña un papel clave en el VIH. La cristalografía de rayos X mostró que su resultado era correcto. Los jugadores incluso fueron acreditados como coautores en el artículo de investigación.
Un hombre que jugó Foldit había sido un niño prodigio del ajedrez llamado Demis Hassabis. Hassabis acababa de fundar una empresa de inteligencia artificial llamada DeepMind. Su algoritmo de IA, AlphaGo, fue noticia por vencer al campeón mundial Lee Sedol en el juego de Go. Uno de los movimientos de AlphaGo, el movimiento 37, sacudió a Sedol hasta lo más profundo. Pero Hassabis nunca olvidó su tiempo como jugador de Foldit. "Me fascinó esto desde la perspectiva del diseño de juegos", dijo. "¿Sabes? No sería increíble si pudiéramos imitar la intuición de estos jugadores que eran solo biólogos aficionados". Después de regresar de Corea, los investigadores de DeepMind tuvieron un "hackatón" de una semana donde intentaron entrenar una IA para jugar Foldit. Este fue el comienzo del objetivo a largo plazo de Hassabis de usar la IA para avanzar la ciencia. Inició un nuevo proyecto llamado AlphaFold para resolver el problema del plegamiento de proteínas.
Mientras tanto, en CASP, la calidad de las predicciones de los mejores participantes, incluido Rosetta, se había estancado; de hecho, el rendimiento empeoró después de CASP8. Las predicciones no eran nada buenas, incluso con computadoras más rápidas y un número creciente de estructuras en el banco de datos de proteínas para entrenar. DeepMind esperaba cambiar esto con AlphaFold. Su primera versión, AlphaFold1, era una red neuronal profunda estándar, como las que se usaban para la visión por computadora en ese momento. Los investigadores la entrenaron con una gran cantidad de estructuras de proteínas del banco de datos de proteínas como información de entrada. AlphaFold tomó la secuencia de aminoácidos de la proteína y un conjunto importante de pistas proporcionadas por la evolución. La evolución está impulsada por mutaciones, cambios en el código genético que a su vez cambian los aminoácidos de una secuencia de proteínas dada. Pero a medida que las especies evolucionan, las proteínas necesitan conservar la forma que les permite realizar su función específica. Por ejemplo, la hemoglobina se ve igual en humanos, gatos, caballos y básicamente en cualquier mamífero. La evolución dice: "Si no está roto, no lo arregles". Así que podemos comparar las secuencias de la misma proteína a través de diferentes especies en esta tabla evolutiva. Donde las secuencias son similares, es probable que sean importantes para la estructura y función de la proteína. Pero incluso donde las secuencias son diferentes, es útil observar dónde ocurren las mutaciones en pares, porque pueden identificar qué aminoácidos están cerca entre sí en la estructura final. Supongamos que dos aminoácidos, una lisina con carga positiva y un ácido glutámico con carga negativa, se atraen y se mantienen unidos en la proteína plegada. Si una mutación cambia la lisina por un aminoácido con carga negativa, este repelerá al ácido glutámico y desestabilizará toda la proteína. Por lo tanto, otra mutación debe reemplazar el ácido glutámico por un aminoácido con carga positiva. Esto se conoce como coevolución. Estas tablas evolutivas fueron una parte importante para AlphaFold.
Para los resultados, en lugar de producir directamente una estructura tridimensional, AlphaFold predijo una representación más simple en dos dimensiones de esa estructura. La secuencia de aminoácidos se dispone horizontal y verticalmente. Siempre que dos aminoácidos están cerca uno del otro en la estructura final, la intersección de su fila y columna correspondiente es clara; los pares de aminoácidos distantes son tenues. Además de las distancias, la representación de pares también puede contener información sobre cómo las moléculas de aminoácidos están trenzadas dentro de la estructura. AlphaFold1 introdujo la secuencia de proteínas y su tabla evolutiva en su red neuronal profunda, que había entrenado para predecir la representación de pares. Una vez que tenía esto, otro algoritmo plegaba la cadena de aminoácidos basándose en las restricciones de distancia y torsión, y esta era la predicción final de la estructura de la proteína. Con este marco, AlphaFold entró en CASP13 e inmediatamente llamó la atención; fue el claro ganador. Después de muchas adiciones, pero no era perfecto; su puntuación de 70 no fue suficiente para superar el umbral de 90 de CASP. DeepMind necesitaba volver a la mesa de diseño para obtener mejores resultados. Así que Hassabis reclutó a John Jumper para liderar AlphaFold.
AlphaFold2 fue un sistema para diseñar nuestro aprendizaje profundo: los bloques individuales para aprender sobre proteínas, incluir los tipos de conceptos geométricos, físicos y evolutivos necesarios y colocarlos en el centro de la red en lugar de un proceso alrededor de ella. Y eso provocó un gran impulso en su precisión. Hubo tres pasos clave para obtener mejores resultados con la IA: primero, el máximo poder de cómputo; aquí DeepMind ya estaba mejor posicionado que cualquier otro en el mundo; tenía acceso al enorme poder de cómputo de Google, incluidas sus unidades de procesamiento tensorial. Segundo, necesitaban un conjunto de datos grande y diverso. Son los datos el mayor obstáculo. ¿Y por qué? Creo que es muy fácil decir que los datos son el obstáculo, y deberíamos ser cautelosos al respecto. AlphaFold2 fue entrenado con exactamente los mismos datos, pero con un aprendizaje automático mucho mejor que AlphaFold1. Así que todos sobreestiman el bloque de datos, porque se vuelve menos severo con un mejor aprendizaje automático. Y ese fue el tercer elemento clave: mejores algoritmos de IA. Mientras el equipo de AlphaFold2 buscaba mejores algoritmos, recurrieron al transformador; esa es la T en ChatGPT, y se basa en un concepto llamado atención. En la oración "El animal no cruzó la calle porque estaba demasiado cansado", la atención reconoce que "estaba" se refiere al animal y no a la calle, basándose en la palabra "cansado". La atención agrega contexto a cualquier tipo de información secuencial, dividiéndola en fragmentos, convirtiéndolos en representaciones numéricas o incrustaciones y estableciendo conexiones entre ellos. En este caso, la palabra es "estaba" y "animal". 3Blue1Brown tiene una excelente serie de videos específicamente sobre transformadores y atención. Los modelos de lenguaje grandes utilizan la atención para predecir la palabra más adecuada para agregar a una oración, pero AlphaFold también maneja información secuencial: no oraciones, sino secuencias de aminoácidos. Y para analizarlos, el equipo de AlphaFold construyó su propia versión del transformador, llamada "Attention-based Transformer", o "Iformer".
El Iformer contenía dos torres: información evolutiva en la torre de biología y relaciones de pares en la torre de geometría. Desapareció la red neuronal profunda de AlphaFold, una que comenzaba con una torre y predecía la otra. En su lugar, el Iformer de AlphaFold2 construye cada torre por separado; comienza con algunas conjeturas iniciales: tablas evolutivas tomadas de conjuntos de datos conocidos, como antes, y las representaciones de pares basadas en proteínas similares conocidas. Y esta vez hay un puente que conecta las dos torres, que transmite pistas biológicas y geométricas recién descubiertas de un lado a otro. En la torre de biología, la atención aplicada en una columna identifica secuencias de aminoácidos que se han conservado, mientras que a lo largo de una fila encuentra mutaciones de aminoácidos que han ocurrido juntas. Cada vez que el Iformer encuentra aminoácidos demasiado cercanos en la tabla evolutiva, significa que son importantes para la estructura y envía esta información a la torre de geometría. Aquí se aplica atención para ayudar a calcular las distancias entre los aminoácidos. También hay algo llamado "atención triangular" que se introdujo, que básicamente es permitir que los tripletes concurran entre sí. Para cada triplete de aminoácidos, AlphaFold aplica la desigualdad triangular: la suma de dos lados debe ser mayor que el tercero. Esto limita cuán separados pueden estar estos tres aminoácidos. Esta información se utiliza para actualizar la representación de pares, y eso ayuda al modelo a producir una imagen coherente de la estructura. Si la torre de geometría determina que es imposible que dos aminoácidos estén cerca uno del otro, entonces le indica a la primera torre que ignore su relación en la tabla evolutiva. Este intercambio de información dentro del Iformer se repite 48 veces hasta que la información dentro de ambas torres se refina.
Las características geométricas aprendidas por esta red se transmiten a la segunda innovación principal de AlphaFold: el módulo de estructura. Para cada aminoácido, seleccionamos tres átomos especiales en el aminoácido y decimos que esos definen un marco. Y lo que hace la red es imaginar que todos los aminoácidos comienzan en el origen y tiene que predecir la traslación y rotación apropiadas para mover estos marcos a donde se encuentran en la estructura real. Esencialmente, es lo que hace el módulo de estructura. Pero lo que distingue al módulo de estructura es lo que no hace. Anteriormente, la gente podría haber imaginado que querrías codificar el hecho de que esto es una cadena, ¿sabes?, y que ciertos residuos deberían estar uno al lado del otro. Realmente no le decimos eso explícitamente a AlphaFold. Es más como si le diéramos una bolsa de aminoácidos y se le permitiera posicionar cada uno de ellos por separado. Y algunas personas han pensado que eso le ayuda a no quedarse atascado en cuanto a dónde debería colocarse en las cosas; no tiene que estar siempre pensando en la restricción de que estas cosas formen una cadena. Eso es algo que surge naturalmente. Por eso, los videos en vivo de AlphaFold pueden mostrarlo haciendo cosas extrañamente no físicas. El módulo de estructura produce una proteína en 3D, pero aún no está lista; se recicla al menos tres veces más a través del Iformer para obtener una comprensión profunda de la proteína. Solo entonces se realiza la predicción final.
En diciembre de 2020, DeepMind regresó a un CASP virtual con AlphaFold2, y esta vez lo lograron. Voy a leer un correo electrónico de John Moult: "Tu grupo ha tenido un desempeño increíble en CASP14, tanto en comparación con otros grupos como en la precisión absoluta del modelo. Felicitaciones por este trabajo". Para muchas proteínas, las predicciones de AlphaFold2 eran prácticamente indistinguibles de las estructuras reales y finalmente superaron el estándar de oro de 90. Después de haber trabajado en este problema durante tanto, tanto tiempo, con muchos altibajos, de repente aparece esta solución. Resolvimos el problema. Esto te hace emocionarte sobre cómo funciona la ciencia. Por más de seis décadas, todos los científicos que trabajaban en proteínas en todo el mundo encontraron laboriosamente alrededor de 50.000 estructuras de proteínas. Luego, de un solo golpe, AlphaFold llegó y reveló más de 200 millones de ellas, casi todas las proteínas conocidas en la naturaleza, en solo unos meses. AlphaFold adelantó el trabajo de los laboratorios de investigación de todo el mundo por varias décadas. Ha ayudado directamente a desarrollar una vacuna para la malaria, ha hecho posible descomponer las enzimas de resistencia a los antibióticos, lo que hace que muchos medicamentos que salvan vidas sean efectivos nuevamente. Incluso nos ha ayudado a entender cómo las mutaciones de proteínas conducen a diversas enfermedades, desde la esquizofrenia hasta el cáncer. Y los biólogos que estudian especies poco conocidas y en peligro de extinción de repente tuvieron acceso a las proteínas y sus mecanismos vitales. El artículo de AlphaFold2 ha sido citado más de 30.000 veces; realmente ha causado un salto cualitativo en nuestra comprensión de la vida. John Jumper y Demis Hassabis fueron galardonados con la mitad del Premio Nobel de Química 2024 por este avance. La otra mitad fue para David Baker, pero no por predecir estructuras usando Rosetta; en cambio, fue por diseñar proteínas completamente nuevas desde cero.
Era muy difícil crear nuevas proteínas que pudieran hacer cosas, y ese es el tipo de problema que resolvimos para hacerlo. Utiliza el mismo tipo de guía generativa que crea arte en programas como DALL-E; puedes decirle que dibuje una imagen de un canguro montando en un conejo o algo así, y lo hará. Y eso es exactamente lo que hicimos con las proteínas. Su técnica, llamada difusión RF, se entrena añadiendo ruido aleatorio a una estructura de proteína conocida, y luego la IA tiene que eliminar este ruido. Una vez entrenada de esta manera, se le puede pedir a la IA que produzca proteínas para diversas funciones; se le da una entrada de ruido aleatorio, y la IA descubre una proteína completamente nueva que hace lo que le pediste. Este trabajo tiene enormes implicaciones. Imagina que te muerde una serpiente venenosa. Si tienes suerte, tendrás acceso a un antiveneno preparado extrayendo el veneno del tipo exacto de serpiente, que luego se inyecta en animales vivos, y los anticuerpos de ese animal se extraen y refinan para finalmente administrartelos como antiveneno. El problema es que a menudo las personas tienen reacciones alérgicas a estos anticuerpos de otros organismos. Pero tus posibilidades de supervivencia mejorarán con las últimas proteínas sintéticas diseñadas en el laboratorio de Baker. Han creado anticuerpos compatibles con humanos que pueden neutralizar el veneno letal de serpiente. Este antídoto podría fabricarse en grandes cantidades y transportarse fácilmente a los lugares donde se necesita. Con estas diminutas máquinas moleculares, las posibilidades son infinitas.
¿Cuáles son las aplicaciones que más te entusiasman? Creo que en las vacunas van a ser muy poderosas. Tenemos varias proteínas que están en ensayos clínicos en humanos para el cáncer, y ya estamos trabajando en enfermedades autoinmunes. Estamos muy entusiasmados con problemas como la captura de gases de efecto invernadero. Así que estamos diseñando enzimas que puedan fijar metano, descomponer plástico… Lo que hace que este enfoque sea tan efectivo es la rapidez con la que pueden crear e iterar las proteínas. Esto es milagroso para cualquiera que sea un bioquímico convencional o un científico de proteínas de la vieja escuela. Ahora podemos tener diseños por computadora, obtener la secuencia de aminoácidos de las proteínas diseñadas y luego, en un solo par de días, podemos obtener las proteínas. Sí, le hemos dado un nombre a esto, que es "bioquímica cowboy", porque simplemente se trata de lanzarte tan rápido como puedas, y resulta que funciona bastante bien. Lo que la IA ha hecho por las proteínas es solo un indicio de lo que puede lograr en otros campos y a mayor escala, en ciencia de materiales, por ejemplo. El programa N de DeepMind ha encontrado 2,2 millones de nuevos cristales, incluyendo más de 400.000 materiales estables que podrían impulsar tecnologías futuras, desde superconductores hasta baterías. La IA está generando avances transformadores en la ciencia al ayudar a resolver algunos de los problemas fundamentales que han obstruido nuestro progreso.
Si piensas en todo el árbol del conocimiento, hay ciertos problemas que, si no están… si los desbloqueas, si descubres una solución para ellos, abrirá una rama completamente nueva de descubrimiento. Y con esto, la IA está empujando los límites del conocimiento humano a un ritmo nunca antes visto. Duplicar la velocidad es bueno, es genial, nos encanta. Mejoras a la velocidad de 100.000 veces cambia lo que haces; haces cosas fundamentalmente diferentes y comienzas a reconstruir tu ciencia en torno a las cosas que se volvieron fáciles. Y eso es lo que más me emociona. Estos descubrimientos representan verdaderos cambios radicales en la ciencia. Incluso si la IA no avanza más allá de donde está hoy, estaremos cosechando los beneficios de estos avances durante décadas. Y asumiendo que la IA siga desarrollándose, bueno, abrirá oportunidades que antes se creían imposibles, ya sea curar todas las enfermedades, crear materiales novedosos o restaurar el medio ambiente a un estado prístino. Esto suena como un futuro increíble, siempre y cuando la IA no se apodere de todo y nos destruya primero.