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Cómo están? Soy Rosana les Garay, y en esta clase vamos a hablar de la fisiología del endotelio vascular. Pero para eso, primero tenemos que recordar cuál es, cómo está formada la pared vascular de las arterias y las venas. Está formada por tres capas concéntricas: la íntima, la media y la adventicia, quienes presentan diferentes estructuras, propiedades y funciones, así como una diferente respuesta al daño sobre la pared vascular.
Entonces, los objetivos de la primera parte de la clase son los siguientes: comenzaremos hablando del endotelio, donde veremos sus características; luego reconoceremos cuáles son esos mediadores funcionales y analizaremos cada uno de ellos, y son aquellos que pueden ver listados en la tercera franja. La íntima, hasta la que conocemos justamente como endotelio, es una monocapa de células endoteliales interconectadas y adheridas a una delgada matriz extracelular. El endotelio vascular está situado justamente en una posición anatómica estratégica entre la sangre y la pared vascular, que justamente le permite actuar como receptor y transmisión de señales.
Las células endoteliales pueden registrar cambios hemodinámicos de la sangre, como la presión o las fuerzas de rozamiento, llegar estrés, cambios en sus interacciones con las plaquetas o los leucocitos, o modificaciones de los mediadores químicos circulantes o procedentes de células vecinas, y en consecuencia van a responder a dichos cambios mediante la liberación de numerosos factores vasoactivos. Es por ello entonces que el concepto del endotelio vascular, que considerado desde el punto de vista clásico se pensaba que era una simple barrera que separaba justamente la sangre de la pared vascular, cambió de manera sustancial y ahora es considerado el principal órgano de regulación vascular, con acciones exocrinas, paráquinas y autócrinas que están implicadas en diversos procesos vasoactivos, metabólicos e inmunes, justamente mediante la liberación de numerosos factores.
Y entre estos factores biológicamente activos que son sintetizados y liberados por las células endoteliales, podemos identificar numerosos. Pero bueno, nos vamos a dedicar principalmente a hablar de: la prostaciclina o prostaglandina I2, el óxido nítrico, el factor hiperpolarizante derivado del endotelio, las endotelinas, la prostaglandina H2, el tromboxano A2, el paranoide sulfato, factor de crecimiento transformante, factor de crecimiento vascular, factor de crecimiento de fibroblastos básicos, factor de crecimiento derivado de las plaquetas, activadores del plasminógeno tisular, inhibidores de claminógeno tisular tipo 1, Opa y 1, especies reactivas del oxígeno como aniones superóxido, oxilo, peróxido de hidrógeno, interloquinas, quimoquinas, moléculas de adhesión de monocitos y otros. Todos estos factores, ya sea actuando conjuntamente o no, van a modular justamente el tono vascular, y también, no solo van a modular el tono muscular vas- perdón, el tono este vascular, sino que también van a estar actuando sobre el crecimiento del músculo liso vascular, y también se encuentran involucrados—ustedes esto lo deben recordar porque ya lo estudiaron en la primera parte de la cursada—intervienen en la coagulación, la fibrinolisis y también en la adhesión de células sanguíneas a la pared vascular. Todo esto hace que el endotelio sea un verdadero sistema receptor y emisor de señales, que explica la razón por la cual una hormona o directamente la hemodinámica sanguínea pueden modificar la función vascular sin tener directamente, o sea, sin tener un acceso directo a todos los componentes del mismo.
Pero para que esto ocurra de manera adecuada, las células endoteliales necesitan estar firmemente unidas entre sí y ancladas a las proteínas de la matriz uvendotelial. ¿Por qué? Porque de esta manera aseguran la función de barrera del tejido y evitan la exposición al torrente sanguíneo de esa lámina basal desde se sube endotelio. Este mantenimiento de la estructura del endotelio se lleva a cabo básicamente por dos fenómenos clásicos que son la adhesión célula-célula y célula-matriz extracelular, las cuales se realizan por moléculas específicas que se llaman moléculas de adhesión, y entre ellas encontramos a las integrinas, la cadena de la endotelio vascular, las moléculas de adhesión endotelial-plaquetaria, integrinas alfa2 beta2 y alfa5 beta5, ocludinas y conexinas.
Entonces, comenzaremos hablando de la prostaciclina o prostaglandina I2. ¿Y por qué comenzamos por este factor? Porque justamente fue el primer factor descrito. Se sintetiza predominantemente en las células endoteliales vasculares a partir del ácido araquidónico mediante la acción de un complejo enzimático de la cicloxigenasa, prostaglandina I2 sintetasa. ¿Y cuáles son sus acciones principales? Son la inhibición de la agregación plaquetaria, la relajación de las células musculares lisas. Los principales factores que son capaces de estimular la síntesis y la liberación de prostaglandina I2 o prostaciclina son la angiotensina II, la acetilcolina, la bradicilina y productos liberados de las plaquetas, como por ejemplo la serotonina.
El óxido nítrico es un factor de acción paracrina cuyas acciones principales son la relajación del músculo liso vascular, la inhibición de la agregación plaquetaria, del crecimiento y la proliferación de las células del músculo liso, así como la adhesión de monocitos y leucocitos al endotelio. Como consecuencia, el óxido nítrico desempeña un papel fundamental en el mantenimiento de la función, estructura e integridad vascular. Se sintetiza a partir de la L-arginina, que básicamente proviene de la dieta, y la enzima que sintetiza el óxido nítrico es la óxido nítrico sintasa, de la que se conocen tres isoformas: la óxido nítrico sintasa endotelial, que es la forma constitutiva y que justamente está se presentan las células endoteliales, expresa en ellas; la óxido nítrico sintasa inducible, que como su nombre lo indica es la forma inducible y se presenta en los macrófagos y en las células musculares lisas, entre otros tejidos; no, y también la óxido nítrica sintasa neuronal, que se presenta constitutivamente en todo el tejido nervioso y también en algunas estructuras medulares del riñón. El óxido nítrico sintetizado por la vía constitutiva se sintetiza justamente en concentraciones pequeñas y participa en procesos fisiológicos, en procesos este donde tiene un papel regulador. Mientras que el óxido nítrico sintetizado por las isoformas inducibles es sintetizado en grandes cantidades y de manera puntual, y participa en procesos inmunes, de daño o de toxicidad celular.
¿Cómo actúa este óxido nítrico? El óxido nítrico se libera de las células endoteliales en respuesta a numerosos factores, tanto físicos como de tipo humoral. El factor, el principal estímulo físico responsable de la liberación de óxido nítrico por las células endoteliales son las llamadas fuerzas de rozamiento, oxidar estrés o también la presión que ejerce la sangre cuando está circulando sobre este endotelio vascular. Pero también hay numerosos factores humorales que tienen la capacidad de estimular la liberación de óxido nítrico del endotelio: la acetilcolina, las bradicininas, las catecolaminas, la angiotensina II, la endotelina de tipo I, la vasopresina, trombina, el ATP, la sustancia P, el ácido araquidónico, la histamina y distintas sustancias.
¿Y qué acción tiene este óxido nítrico en la báscula—en la vasculatura—sobre estos vasos? El óxido nítrico actúa como mediador local de los llamados vasos dilatadores endotelio-dependientes, como pueden ser por ejemplo la acetilcolina, la bradicinina, o como mediador de la acción vasodilatadora producida en procesos inflamatorios en respuesta a la histamina. También, la liberación del óxido nítrico en respuesta a ciertas hormonas como la angiotensina II, la vasopresina y las catecolaminas sería responsable de esa base de dilatación inducida por estas hormonas sobre pero el hechos vasculares específicos, y estaría modulando la acción constructora que éstas estarían produciendo por su interacción con receptores de tipo AT1, B1 o alfa 1 que están situados en las células musculares lisas. El óxido nítrico participa además, junto con la prostaciclina, en la inhibición de la agregación plaquetaria. Entonces, agentes que están relacionados con la coagulación y la agregación plaquetaria, como la trombina, serotonina y el PAF, liberan óxido nítrico, lo que explicaría por qué la presencia de este endotelio vascular sano supone una protección contra la agregación plaquetaria y la formación de trombos. Además, me parece interesante mencionar que cuando los estrógenos interactúan con su receptor en las células endoteliales inducen la liberación de óxido nítrico. Entonces, con ello podemos decir que parte de los efectos de los estrógenos estarían mediados por la activación de este sistema del óxido nítrico.
Además del óxido nítrico y las prostaciclinas, el endotelio libera otro factor que produce relajación del músculo liso vascular induciendo hiperpolarización de su membrana celular, y es lo que se conoce como factor hiperpolarizante derivado del endotelio. No se conoce bien su naturaleza, aunque en algunos lechos vasculares fue identificado como CNP o péptido natriurético tipo C; en otras lechos vasculares se dice que es el potasio, y en algunos el peróxido de hidrógeno. También se ha sugerido que este factor hiperpolarizante derivado del endotelio en arterias mesentéricas y coronarias sea un metabolito labio de la vía del ácido araquidónico, que son los ácidos epoxiaicosatridenoicos, en los cuales parece estar implicada la vía del citocromo P450.
Muy bien. Hasta ahora estuvimos hablando de todos los factores que tienen efecto vasodilatador, antiagregante, antiproliferativo. Ahora vamos a empezar a hablar de otros factores; en este caso comenzamos con las endotelinas. La endotelina es una proteína que tiene 21 aminoácidos y de la que se conocen tres tipos diferentes: endotelinas 1, 2 y 3, que solo se diferencian en alguno de sus aminoácidos en la secuencia. Las tres tienen actividad biológica, pero solo son diferentes en su, en la potencia farmacológica, donde la endotelina de tipo 2 es la que tiene mayor efecto, mayor acción vasoconstrictora, y la 3 la que tiene menor efecto. Las células endoteliales vasculares sintetizan endotelina 1 a partir de una preproendotelina, la cual por acción de una endopeptidasa forma un péptido de 39 aminoácidos llamado Big endotelina. La acción proteolítica de una endopeptidasa que se llama enzima convertidora de endotelina finalmente va a dar lugar a la endotelina 1. Esta conversión es necesaria para el desarrollo de su actividad vascular efectiva.
Y la endotelina 1, como otros mediadores que también derivan del endotelio, se produce también bajo, bajo condiciones basales, pero también por estimulación mecánica, química y humoral. El estímulo más potente para la producción de endotelina in vitro es un ionóforo de calcio, lo que demuestra que justamente este aumento en el calcio intracelular dentro de las células endoteliales sería crucial justamente para la producción de endotelina inducida. La hipoxia también es otro estímulo importante para la producción de endotelina en tejido vascular aislado y también en individuos que están expuestos a altitud, no, que que van a lugares este con alturas elevadas. Las fuerzas de rozamiento, estrés que sabemos que es el que es un estímulo conocido para la liberación de prostaciclina y óxido nítrico en las células endoteliales, parecería justamente inhibir o reducir la liberación de las endotelinas. Pero bueno. Además, otra cosa que es necesario mencionar es que existen distintos tipos de receptores que se expresan en las células endoteliales y que pueden aumentar la producción de endotelina, y en particular justamente esto se asocia con la trombina, la angiotensina II, la adrenalina, vasopresina, altillas beta, los y los interleucinas de tipo 1. Las endotelinas actúan a través de receptores específicos, de los que se han descrito principalmente dos tipos: los ETA y los ETB. Los ETA se encuentran en las células del músculo liso y justamente median en la contracción inducida por endotelina 1 y la proliferación de estas. Los ETB también están en estas células, pero no tanto en las, en las musculares lisas, sino principalmente en las endoteliales, y median justamente la liberación de óxido nítrico, las prostaciclinas que están inducidas por la endotelina 1 y la 3, produciendo por lo tanto relajación muscular vascular que podríamos modular justamente la acción vasoconstrictora cuando interaccionan este con los receptores ETA.
Si analizamos qué es lo que ocurre con la presencia de endotelinas a largo plazo, vemos que estimulan el crecimiento y la proliferación en una gran variedad de tipos celulares, incluyendo las células endoteliales vasculares, las musculares lisas, los fibroblastos, las células gliales y las células mesangiales. Esta propiedad sugiere este una posible función justamente de este péptido en procesos de crecimiento cardiovascular y renal, como el modelado vascular, hipertrofia ventricular y alteraciones glomerulares proliferativas. Pero bueno, este, además de las endotelinas, el endotelio también produce otros agentes constrictores que van a participar en la vasoconstricción que se produce en la hipoxia y en la que se llama construcción que también se observa en distintas patologías, como por ejemplo la hipertensión, dislipemia, diabetes. Hay un metabolito del ácido araquidónico que sería el mediador de este efecto; me estoy refiriendo al tromboxano A2, o también otro de ellos que podría tener este efecto es la prostaglandina H2, con el que comparten receptor. No, y estos serían los principales candidatos, la justamente la síntesis de tromboxano A2 en el endotelio aumenta por la acción de sustancias como noradrenalina y nicotina, por ejemplo, y también por acciones mecánicas sobre el mismo endotelio.
Otros de los mediadores que se producen a nivel endotelial y que no podemos dejar de mencionar son las especies reactivas del oxígeno, que son radicales libres, por lo que tienen una gran capacidad de reaccionar con otras moléculas, especialmente justamente con otros radicales libres, por eso se los considera compuestos altamente reactivos y que pueden originar reacciones en cadena a nivel vascular. Los principales compuestos de oxígeno reactivo son el anión superóxido, el radical hidroxilo, el año hidroxilo, el peróxido de hidrógeno y los peroxinitritos. Y desde el punto, si tenemos en cuenta el punto, o sea, si tomamos, si analizamos la función endotelial, la especie reactiva del oxígeno del oxígeno más importante presente aquí van a ser los señores superóxido. ¿Por qué? Porque se van a combinar con el óxido nítrico y de esta manera lo oxidan y lo inactivan, formando peroxinitritos. Y estos peroxinitritos también son un radical libre muy reactivo que participa en la peroxidación lipídica y en la nitración de ciertos aminoácidos y también en procesos de daño de ácidos nucleicos. Entonces, además de la inactivación del óxido nítrico, las especies reactivas del oxígeno actúan sobre lípidos que forman parte de las membranas celulares, las proteínas constitutivas y de los ácidos nucleicos. Estas especies reactivas del oxígeno se producen constantemente como resultados de procesos biológicos y metabólicos normales; sin embargo, su producción puede llegar a ser exagerada en condiciones patológicas.
Y si estamos hablando de factores producidos por el endotelio, no podemos dejar de mencionar que el endotelio también tiene la capacidad de liberar numerosos factores de crecimiento de naturaleza peptídica que van a promover la síntesis de proteínas y además el crecimiento celular; por ejemplo, los factores de crecimiento fibroblástico, dice beta, el y los factores de crecimiento similares a la insulina de tipo 1 y 2, entre otros. Así mismo, el óxido nítrico y las endotelinas participan en la regulación del crecimiento y migración de las células musculares lisas, ya que los factores derivados del endotelio con acción relajante por lo general tienen acción antiproliferativa, mientras que los de acción vasoconstrictora presentan actividad proliferativa. El óxido nítrico es el principal agente antiproliferativo. ¿Por qué? Porque no solo inhibe la proliferación de las células del muslo—del músculo liso vascular—sino también la síntesis de colágeno y de proteínas. Los factores de crecimiento actúan sobre receptores que están situados a la membrana citoplasmática, activan vías de señalización intracelular, y por último activan a protoncogenes.
Y también tenemos que hablar de las moléculas de adhesión. Las células endoteliales pueden interactuar con los leucocitos circulantes mediante tres moléculas de adhesión, como las selectinas, EIP, que participan en los primeros pasos de las interacciones que conducen a esa adhesión de los leucocitos al endotelio, y por algunas moléculas pertenecientes a la familia de las inmunoglobulinas. Dichas moléculas reconocen diferentes tipos de integrinas y otras moléculas que se expresan en la membrana de los leucocitos, facilitando la unión de estos a las células endoteliales. Además, el endotelio también puede producir sustancias quimiotácticas para los leucocitos, como el activador, como el factor activador de plaquetas, la interleucina 8 o la proteína quimiotáctica para monocitos. Entonces, las moléculas de adhesión y las moléculas quimiotácticas se liberan en respuesta a factores de crecimiento y citoquinas, como la interleucina 1 y el factor de necrosis tumoral alfa, y en condiciones de estrés oxidativo. Con esto terminamos esta primera parte de la clase, y aquí les dejo la bibliografía sugerida. Gracias por escucharme.