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ApoE — Le gène le plus important pour la longévité
Bien que la contribution génétique à la durée de vie puisse être relativement mineure, existe-t-il des gènes spécifiques qui ont été associés à la longévité ? La principale méthode de cartographie génétique complexe s'appelle l'analyse d'association pangénomique, qui est essentiellement un jeu massif de "Go Fish", comparant un million de lettres d'ADN ou plus entre des groupes de personnes similaires, à la recherche d'une correspondance. Ainsi, par exemple, si vous étalez l'ADN de centaines de centenaires et comparez ces séquences à celles de non-centenaires, existe-t-il une lettre d'ADN à une certaine position que les centenaires partagent de manière disproportionnée ? Le problème est que les chercheurs ne peuvent généralement trouver que des centaines de centenaires. Les individus extrêmement longévifs, tels que les centenaires, ne représentent qu'une infime fraction de la population, de l'ordre de 1 sur 10 000 environ. Comme vous pouvez l'imaginer, plus vous avez de personnes dans une étude d'association pangénomique, plus vous avez de chances de trouver une aiguille dans une botte de foin d'ADN. Avec si peu de personnes disponibles pour la recherche sur l'extrême longévité, il devient beaucoup plus difficile d'identifier des tendances. Certains chercheurs ont tenté de résoudre ce problème en abaissant l'âge requis à 85 ans. Vous pouvez alors inclure des milliers de personnes dans votre étude, mais atteindre 90 ans n'est pas la même chose que d'atteindre 100 ans. En fait, statistiquement, il est aussi difficile de passer de 90 à 100 ans qu'il l'est d'atteindre 90 ans en premier lieu. Ainsi, en utilisant des tranches d'âge plus jeunes, nous risquons de passer à côté de la découverte d'une "sauce secrète" de centenaire.
Cela nous amène à la plus grande étude d'association pangénomique sur la durée de vie à ce jour, basée sur des données provenant d'un million de personnes. Comment les chercheurs ont-ils pu inclure autant de sujets ? En corrélant les empreintes génétiques d'un demi-million d'individus d'âge moyen avec l'âge de leurs deux parents, ils ont pu trouver une douzaine de régions d'ADN liées à la durée de vie qui semblaient expliquer jusqu'à cinq ans de différence entre les individus. Douze marqueurs d'ADN est en fait un nombre étonnamment faible, comparé à la taille, par exemple, qui est déterminée par plus de 400 points d'ADN différents — bien que, contrairement à la durée de vie, la taille soit très héréditaire. Une revue de toutes les études d'association pangénomique sur la longévité n'a trouvé qu'un seul gène confirmé dans plusieurs méta-analyses indépendantes : le "gène d'Alzheimer", APOE. Au-delà de la simple détermination d'un risque plus faible ou plus élevé de démence, APOE est le gène le plus important en matière de longévité — bien que, encore une fois, cela ne dise pas nécessairement grand-chose.
APOE code pour une protéine de 299 acides aminés appelée apolipoprotéine E. Certaines personnes ont des gènes APOE qui codent pour la protéine avec l'acide aminé cystéine aux positions 112 et 158, connu sous le nom de variante APOE2, tandis que d'autres ont une arginine à ces endroits — la variante APOE4 de la protéine, et APOE3 est le troisième type majeur de variante, qui en a une de chaque. Avoir des gènes qui codent pour la variante APOE4 augmente votre risque de déclin cognitif, de maladie d'Alzheimer déclarée, et de mort prématurée. Si vous avez une copie du gène APOE4 de votre mère ou de votre père, vos chances de devenir centenaire sont réduites de moitié environ, et si vous avez des gènes APOE4 des deux parents, vos chances de devenir centenaire diminuent de plus de 80 pour cent. Que fait cette protéine pour avoir un impact aussi puissant sur notre santé et notre longévité ? APOE est le principal transporteur de cholestérol dans le cerveau et joue un rôle majeur dans le conditionnement et le transport du cholestérol LDL dans tout le corps. Le taux de cholestérol LDL chez les personnes ayant des gènes APOE4 est en moyenne plus de 40 points plus élevé que chez celles ayant des gènes APOE2, encrassant les artères qui alimentent le cœur et le cerveau. Le cholestérol LDL est un facteur de risque non seulement pour les maladies cardiaques, mais aussi pour la maladie d'Alzheimer.
Cependant, si vous passez à un régime alimentaire plus faible en graisses animales et en cholestérol, ces différences de LDL peuvent disparaître, avec une baisse de près de 60 points du LDL. La différence de taux de cholestérol causée par les différents gènes APOE peut simplement disparaître si vous mangez un régime suffisamment pauvre en graisses saturées et en cholestérol. Ainsi, l'alimentation peut l'emporter sur la génétique. Cela pourrait expliquer le paradoxe nigérian. Si vous héritez d'un gène APOE4, votre risque de développer Alzheimer peut tripler, et si vous obtenez des gènes APOE4 des deux parents — ce qui arrive à environ une personne sur cinquante aux États-Unis — vous pourriez vous retrouver avec neuf fois le risque. La fréquence la plus élevée de la variante APOE4 se trouve chez les Nigérians, mais ils ont également certains des taux les plus bas de maladie d'Alzheimer. Comment cela est-il possible ? La population ayant le taux le plus élevé du "gène d'Alzheimer" a l'un des taux les plus bas de maladie d'Alzheimer ? Cette contradiction peut s'expliquer par les taux de cholestérol sanguin extrêmement bas des Nigérians, grâce à un régime alimentaire pauvre en graisses animales, et composé principalement de céréales et de légumes. Les humains ont peut-être évolué pour maintenir un taux de LDL d'environ 25, mais la moyenne dans le monde occidental est d'environ 120. Il n'est pas étonnant que les maladies cardiaques soient la principale cause de décès dans les pays à revenu élevé, et que la maladie d'Alzheimer, selon l'Organisation Mondiale de la Santé, soit le tueur numéro 2. Trop souvent, les médecins et les patients ont une approche fataliste des maladies dégénératives chroniques, et Alzheimer ne fait pas exception. "Tout est dans vos gènes", disent-ils, "et ce qui doit arriver arrivera." Mais la recherche montre que même si vous avez reçu de mauvaises cartes génétiques, vous pourriez être en mesure de redistribuer le jeu avec votre alimentation.