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Cuando hay agentes infecciosos o daño al tejido, como saben, las células y moléculas, ¿a dónde exactamente tienen que llegar si están almacenadas en órganos linfoides o en la sangre?
Como, como, como no.
A la migración de células hacia el sitio de infección o daño se le conoce como respuesta inflamatoria. Es una secuencia de eventos de la respuesta inmune innata que tiene como objetivo concentrar células y moléculas en el sitio para eliminar a los microorganismos y reparar el tejido dañado.
Es vital que esta sea una respuesta rápida porque los microorganismos se dividen muy rápidamente, o porque el tejido dañado puede ser peligroso. Además, es importante porque favorece y vincula con la respuesta inmune adquirida. La respuesta viene acompañada de puntos cardinales que se pueden identificar fácilmente: rubor, calor, tumor, dolor y pérdida de la función. Nos explicaré conforme avance el proceso.
La inmunidad innata tiene diferentes componentes que impiden o retrasan la entrada de patógenos, así que la respuesta inflamatoria comenzará cuando estos se vean superados en las vías de entrada y tejidos. Se encuentran las células centinela: mastocitos, macrófagos y células dendríticas, que se encargan de vigilar. Cuando no hay de qué preocuparse, se ocupan de labores, son muy estáticas, pero si detectan patógenos o daño, son las encargadas de mandar la alarma e iniciar la respuesta inflamatoria.
La identificación de agentes infecciosos es mediante los patrones moleculares asociados a patógenos, es decir, estructuras altamente conservadas en los microorganismos, entre las que tenemos a las paredes celulares, el lipopolisacárido, la quitina y las secuencias repetidas de ácidos nucleicos. Para las moléculas que cambian más rápido, los antígenos, el sistema inmunológico cuenta con los receptores de linfocitos, que son parte de la inmunidad adquirida.
Cuando se trata de identificar células alteradas o muertas, la célula centinela reconoce patrones moleculares asociados a daño. Estos son componentes propios que usualmente no están expuestos en las células sanas. Por ejemplo, cuando una célula se lesiona o muere, hay moléculas de superficie liberadas que se interpretan como señales de que algo malo está sucediendo.
Estos diferentes patrones son identificados por los receptores reconocedores de la célula centinela. Ejemplos de estos son los tipo Toll, lectinas y depuradores, que reconocen en la superficie celular, mientras que otros tipo Toll, los nodos y los RICK, reconocen intracelularmente. El reconocimiento inicia una cascada de señalización intracelular que llega hasta el factor nuclear kappa B, lo que provoca la transcripción de genes para funciones específicas de cada célula.
Los mastocitos mandan la señal de alarma en forma de histamina y serotonina, liberando la de sus gránulos. Tienen un efecto vasodilatador. Los vasos sanguíneos incrementan su diámetro, al mayor flujo sanguíneo, y las células del endotelio vascular se separan un poco. Debido a esto, tenemos el punto cardinal rubor, esa coloración rojiza en el sitio.
Otras moléculas con efecto vasoactivo son la bradicinina y los leucotrienos. Además de estas moléculas, la centinela produce citoquinas proinflamatorias como el factor de necrosis tumoral, interleucina 1 e interleucina 6. En conjunto, generan diversos efectos sobre las células, como el incremento en la expresión de moléculas de adhesión en leucocitos y células del endotelio. Esto es para ayudar a que los leucocitos puedan salir de los vasos sanguíneos hacia los tejidos.
El aumento de la capacidad fagocítica y del estallido respiratorio. Esto es para que neutrófilos, macrófagos y células dendríticas puedan destruir a los microorganismos en su interior. Además, está el favorecimiento del procesamiento y presentación de antígenos. Esto es para que se pueda vincular la inmunidad innata con la adquirida, activando los linfocitos T.
También tienen efectos sobre órganos y tejidos. Cuando llegan al hígado, se incrementa la producción de proteínas de fase aguda como el complemento y lectinas, que opsonizan y destruyen a los microorganismos. En la médula ósea, se incrementa hematopoyesis y la maduración de linfocitos B, mientras que en el timo, la maduración de linfocitos T. Esta maduración de linfocitos prepara la respuesta inmune adquirida.
En el cerebro, hacen que se incremente la temperatura corporal, es decir, fiebre, y también se producen otros signos como anorexia y somnolencia. Hablando de temperatura, con el incremento del flujo sanguíneo y la llegada de moléculas y células, es que hay más reacciones químicas que incrementan la temperatura local, lo que produce el punto cardinal de calor.
La duración e intensidad de la respuesta inflamatoria depende del caso. No es la misma para una cortadura por una hoja de papel que la infección por un patógeno en un tejido o en varios tejidos, o por un traumatismo severo.
Volviendo con las citoquinas, la centinela también producen un tipo particular que controla la migración de células por atracción química: las quimiocinas. Los leucocitos tienen receptores que las detectan y se dirigen hacia el sitio en donde hay una mayor concentración.
Con la vasodilatación, salen las proteínas del complemento que, conforme se van activando, generan C3a y C5a, que son quimiotácticos. Los péptidos de forma metionina son liberados por los macrófagos como resultado de la destrucción de las bacterias. Estos también son quimiotácticos.
Entonces, los leucocitos están dentro de los vasos sanguíneos y tienen que llegar al sitio de infección guiados por las quimiocinas, pero ¿cómo hacen para salir de la sangre si está bombeando fuertemente? Para esto es el proceso de extravasación. Por la acción de citoquinas proinflamatorias, hay más moléculas de adhesión. Las primeras son las selectinas, tanto en el endotelio vascular como en los leucocitos. Hay una mayor concentración de estas conforme se acercan al sitio de inflamación, con lo que los leucocitos comienzan a pegarse poco a poco y pierden velocidad. A esto se le llama rodamiento.
Durante este proceso, también participan las plaquetas. Los neutrófilos liberan al factor de activación plaquetaria, lo cual aumenta la adherencia. El contacto generado estimula a las células a una mayor expresión de moléculas de adhesión. Ahora, las integrinas sobre las del endotelio vascular se unen las quimiocinas para que, con la unión con las otras integrinas, haya una unión de mayor afinidad y se dé la activación. La unión de todas estas moléculas dan como resultado la adhesión firme. Las células se detienen por completo, sin importar la fuerza de arrastre del bombeo sanguíneo.
Una vez completamente detenidas, pueden empezar a salir aplastándose entre las células del endotelio o a través de ellas. A esto se le llama diapedesis. Las primeras células en llegar son los neutrófilos, lo que indica una inflamación aguda. Posteriormente, llegan los monocitos, que se convierten en macrófagos, y esto señala una inflamación crónica.
La salida de líquidos, moléculas y células de la sangre a los tejidos hacen que el sitio incremente en volumen, resultando el punto cardinal del tumor. Con esto, también se genera presión sobre las terminaciones nerviosas cercanas, provocando el punto cardinal dolor. Pero también existe otro mecanismo que genera dolor. Las membranas de las células contienen lípidos. Cuando son dañadas o cuando hay degranulación de los mastocitos, queda disponible el lípido ácido araquidónico. Sobre este actúa la enzima ciclooxigenasa, que produce las prostaglandinas, partes responsables del dolor.
Por otro lado, también actúa la lipoxigenasa, que genera leucotrienos, que ya vimos que tienen un efecto vasoactivo. Y además, se producen tromboxanos, que ayudan con la agregación plaquetaria y la adhesión de las células. A estos derivados del ácido araquidónico se les llama eicosanoides.
Retomando el panorama general, en el sitio, las proteínas de fase aguda marcan y destruyen neutrófilos y macrófagos. Se abren paso entre el tejido utilizando enzimas que rompen el colágeno para llegar y fagocitar. También las células NK destruyen a las células alteradas. Toda esta muerte y destrucción provocada por los microorganismos o por el daño al tejido lleva al quinto punto cardinal: la pérdida de la función, la cual puede ser transitoria o de por vida, dependiendo de la severidad.
Si se resuelve rápidamente y se regenera el tejido dañado, se recuperará la función. Pero si no se regenera, el tejido es sustituido por una cicatriz que mantiene la forma, pero no la función. Quienes se encargan de la reparación son los macrófagos junto con los fibroblastos.
Mientras tanto, las células dendríticas que capturaron microorganismos deben migrar del sitio de infección a través de la linfa, en los vasos linfáticos, hacia los ganglios linfáticos. De esta manera se vincula la inmunidad innata con la adquirida al presentar antígenos y activar a los linfocitos. Pero esa es otra historia.
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