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感谢您加入“改变世界”系列播客——印度首个未来科技与可持续发展播客。今天，我非常荣幸能与您一起，邓红旗博士，他是一位杰出的免疫学家，也是干细胞研究领域的全球领军人物。他在加州大学洛杉矶分校获得了免疫学博士学位，之后转而专注于耶鲁大学的干细胞研究。邓博士的开创性研究为他赢得了比尔及梅琳达·盖茨基金会 190 万美元的资助，用于开发艾滋病和丙型肝炎的疫苗。邓博士和他的团队利用 CRISPR 基因编辑技术在小鼠身上实现了对 HIV 的抵抗力。这项研究最终促成了 CRISPR 技术首次应用于一名人类 HIV 患者的治疗。虽然治疗并未完全成功，但它证明了 CRISPR 技术在人体内的安全性，为未来的进步铺平了道路。他后来回到祖国中国，目前担任北京大学干细胞研究所所长，并获得了宝钢讲席教授的荣誉。邓博士的其他革命性贡献还包括创造了人类化学诱导多能干细胞。邓博士最近还荣获了 2024 年未来科学奖生命科学奖。他目前因通过患者自身重编程的 iPSC 逆转 1 型糖尿病而成为新闻焦点。所以，邓博士，我真的非常感谢您抽出宝贵时间参加播客。如果您能谈谈您利用 CRISPR 技术治疗人类 HIV 患者的实验或研究，以及目前该研究的进展，那就太好了。
好的，是的。我实际上在这个领域工作了很多年，大约 30 年前就开始了。在我于纽约医学院（当时是纽约医学院）进行博士后研究时，我的导师是著名的免疫学家邓曼博士。当时，科学问题是如何找到细胞表面的病毒受体，以便 HIV 病毒能够结合这两个受体并进入细胞。当时，我们付出了巨大的努力来识别 HIV 的关键受体，并于 1996 年发表了论文，那已经是 28 年前了。我们发现主要的受体是 CCR5，它是 HIV 进入宿主细胞的关键受体。在那项发现之后，许多有趣且重要的研究也随之而来。例如，在人类群体中，特别是在欧洲，有些人天生就没有这种受体，这些人对 HIV 感染具有抵抗力。一位著名的德国医生从一个没有这种受体的人那里获得了细胞供体。一位著名的 HIV 患者同时患有 HIV 和白血病。传统上，白血病治疗需要骨髓移植。这位著名的德国医生选择了一位没有 CCR5 基因突变的供体，并将这种细胞巧妙地移植到了这位 HIV 患者体内。这位 HIV 患者就是著名的“柏林患者”。他是第一个仅通过异基因造血干细胞移植治愈 HIV 的人，而供体具有 CCR5 突变。这确实是一个著名的案例。在那篇论文发表后，后来又有六名患者接受了类似的治疗，并且都得到了治愈。
您证明了两件事：第一，这种来自这种供体的骨髓移植方法是成功的，不仅仅对柏林患者是独一无二的。到目前为止，我们已经报告了六名患者的数据。第二，它强调了 CCR5 是治愈 HIV 的理想靶点。这就是这项工作的背景。2017 年，也就是七年前，我们开始了第一次临床试验。我们使用了骨髓移植，但使用的是正常细胞，我们利用 CRISPR 技术敲低了 CCR5。治疗后，我们将骨髓细胞放回患者体内。这是第一次 CRISPR 治疗，因为……但这项工作不是使用胚胎细胞，而是使用成体造血干细胞。我们没有胚胎问题，对吧？它不是在做胚胎研究，而是像……你知道，成体造血干细胞。我想强调这一点，所以我们没有胚胎问题。所以，这位患者现在已经接受治疗七年了，对吧？我们在 2019 年发表了这项工作，因为我们于 2017 年开始了临床试验，两年后我们在顶级的医学期刊《新英格兰医学杂志》上发表了该病例报告。它告诉我们这种方法的可能性和安全性。我们不应该说它……我们只能说它很有前景，需要继续努力。我们正在继续努力，因为当时 CRISPR 技术无法 100% 敲低 CCR5，只能在某些细胞中敲低大约 30%。所以我们不断改进这项技术。如果有一天我们能够完全敲低 CCR5，那将是……你知道，未来的突破性方法。
太棒了！抱歉，我讲的时间太长了。不，一点也不。博士，感谢您的解释。我希望这项技术能够发展到我们能够真正敲低 CCR5 基因的地步。那将是多么棒的事情啊！您知道，我也想谈谈 iPSC 和 cPSC，以及 Yamanaka 方法在创建和化学重编程之间的关键区别。
所以，你知道，在未来，传统上，生物技术使用小分子，比如化学品。如果你去看医生，他们要么做手术，要么给你……你知道，一些化学品，比如药物。在过去的 20 年里，我们有了很大的发展，叫做抗体治疗。但在未来，一个非常有前景的领域叫做细胞疗法，或者你称之为再生医学。如果在未来，我们可以使用再生医学的方法，你可以进行细胞替代。对于因为衰老、疾病、损伤或遗传缺陷的人，你可以用正常的细胞替换患病或受伤的细胞，对吧？这就是未来。对于这种未来的医学，其基础技术叫做重编程，叫做细胞重编程。我们为什么称之为细胞重编程？因为人体所有的细胞，皮肤细胞、毛发细胞、血液细胞，都来自于……你知道，第一个受精卵。然后你开始分化，产生许多不同的专业化细胞。因为所有这些不同的专业化细胞都拥有相同的基因组，只是因为它们的功能专业化而变得不同。原则上，它们可以逆转回发育的早期阶段。这个逆转过程叫做重编程。
在过去的四年里，这是干细胞领域最重要的问题：如何将它们逆转回来，如何重编程自己，变成早期的胚胎细胞阶段。第一代技术是使用卵子。人们使用卵子，你知道，著名的克隆。如果你取一些体细胞，例如猴子细胞或绵羊细胞，你取出细胞的细胞核，然后进行显微注射，将它们放入卵子的细胞核中。卵子细胞有能力自我重编程，你可以重编程回来，抹去所有专业化的……你知道，发育的……你知道，修饰。它们可以逆转回早期阶段，然后你生成克隆。这就是克隆技术。2006 年，一位著名的日本科学家山中伸弥（Shinya Yamanaka）进行了一项开创性研究。他发现你不再需要卵子了。你只需要放入四个转录因子，控制细胞命运的关键基因。你只需将这些基因转入体细胞，就可以重编程细胞，绕过卵子。这叫做遗传学方法。你只是强制细胞表达这四个关键的……我们称之为转录因子，你就可以重编程自己。所以他获得了 2012 年的诺贝尔奖，这是著名的工作。但我们称之为第二代技术。第一个是使用卵子，第二个是使用遗传学方法。
那么第三种是什么呢？我们正在开发第三代。第一代和第二代有什么局限性？第一代和第二代要么依赖于卵子，要么依赖于这些遗传因子。所以这个重编程过程你无法精确控制。你强制细胞表达基因，然后它们一路逆转回多能干细胞。如果你乘坐电梯，它不停地从一楼直达十五楼，你无法在二楼或三楼停下来。它不是一个可控的过程。我们希望它变得……你知道，你可以精确控制它，你可以停在任何阶段，然后逆转它们。这就是我们感兴趣的。其次，在一些低等动物模型中，它们具有非凡的再生能力。我不知道你是否知道蝺螈？是的，你可以切掉任何部分，它们可以非常强壮地再生。但人类身体不行。如果你失去手臂，你无法再生。但在低等动物模型中，它们可以再生。那么问题是，为什么？为什么进化让我们失去了这种能力？有什么诀窍吗？我们想向这些低等动物模型学习，因为我们认为这是一条更好的途径。我们可以结合低等动物模型的再生过程，并使这个过程变得更加可控。这就是我们称之为化学重编程。
化学重编程非常简单。你只需将细胞放入培养液中。培养液含有化学物质。你不需要特殊的设备，不需要特殊的技术。只需将它们放入这种含有化学鸡尾酒的溶液中，它们就可以重编程。而这种鸡尾酒，你可以改变浓度、处理时间，你可以制作不同的鸡尾酒。所以你可以改变细胞的命运，在你控制之下。这就是其背后的原理。我们为此工作了很多年。我们在 2013 年发表了论文，那是 11 年前。我们证明了在小鼠身上，如果你使用小鼠成纤维细胞（皮肤细胞），你可以将其完全重编程为多能干细胞。但对于人类细胞来说非常困难，因为人类细胞有更多的……我们称之为遗传和表观遗传屏障，所以更困难。我们花了九年时间，终于在两年前发表了论文，我们现在可以非常高效地处理人类细胞了。所以，我们称之为……所以重编程技术是基础和根本的技术。你可以改变细胞的命运，改变细胞的身份，改变细胞的功能。所以它就像 CRISPR，你可以编辑人类基因组。但化学重编程，你可以……你可以……你知道，也可以称之为编辑细胞的命运、细胞的身份。这是一项强大的技术。
哇！博士，这太棒了！因为我认为，我们越来越接近……我不知道这是不是正确的词，但也许是成为我们自己的创造者。因为我认为，是的，我确信它仍处于非常初级的阶段。但如果这项技术……你知道，无论需要多长时间才能……你知道，发展到能够像你所说的，改变细胞的命运、身份或功能，这对人类的未来意味着什么？它可能意味着从抗衰老到疾病的……你知道，还有更多疾病……是的，是的。是的，继续，你正在完成。是的，我认为那将是一个美丽的世界。我的意思是，你知道，因为世界如此分裂，而它本应团结。我认为……你知道，制药公司可能因为投入了数十亿美元来研发药物，以及风险投资家，他们显然……你知道，因为他们投入了巨额资金，他们唯一的目标就是最大化利润，而不是创造人人都能获得的药物。我的意思是……你知道，如果我们可以控制细胞的命运、身份和功能，那将是怎样的世界？如果进入这样的世界，会有疾病吗？
我们正在为未来的医学开发技术。我不是在谈论现在，我们正在……它对未来很有希望。我们需要……你知道，科学驱动着新药的研发。这就是为了未来。所以有三种可能性。一种可能性是，未来我们可以在体外生成功能性细胞。我们可以生成……你知道，最近的例子是我们生成了产生胰岛素的细胞。然后你……你知道，有些人身体里产生胰岛素的细胞功能失调。如果你能生成产生胰岛素的细胞，并将其放回患者体内，以帮助他们。这就是我们努力实现的梦想。我们可以进行细胞治疗，可以在体外生成功能性细胞。也许在未来，也许对于……你知道，器官，我们可以以某种方式进行……你知道，器官移植。但这还很遥远，需要大量的工作。其次，在未来，也许在某些疾病中，我们可以再生。就像低等动物模型一样，你可以再生自己。不是在体外，你……你……你……你制造一些细胞并移植。也许只是在体内，你可以……你可以再生一些细胞。第三，在某些疾病中，我们也许可以逆转疾病的表型。你知道，在某些疾病的早期阶段，你甚至可以进行干预和逆转。以某种方式。但这些都是我们谈论的未来。我不知道。因为未来如此令人兴奋。但是，是的，让我们回到现在。你知道，现在……你能解释一下你最近利用干细胞治疗 1 型糖尿病的突破吗？
是的，最近的案例。我们实际上为此工作了 23 年。我们从 2001 年开始工作。那已经是很久以前了，对吧？当时我们不知道需要多少年。基本上，这是三种技术的结合。首先，我们需要开发重编程技术，我们称之为化学重编程，我刚才已经解释过了。实际上，我们从 2001 年就开始研究。如果你有重编程技术，如果你有多能干细胞，原则上你可以利用它们作为……你知道，起始材料，并直接分化生成特别分化的功能性细胞。我们试图生成产生胰岛素的细胞。我们实际上在 2005 年发表了第一篇论文，将近 20 年前。但当时是针对小鼠的。我们总是从小鼠开始。2007 年，我们发表了第一篇关于人类细胞的论文。我们试图生成人类产生胰岛素的细胞。人们说，“哦，这叫做产生胰岛素的……细胞”，因为它们只能产生非常少量的胰岛素，其含量是正常产生胰岛素细胞的 1/400。那是早期阶段。我们生产了产生胰岛素的……产生胰岛素样细胞，并使其变得像……你知道，真正的细胞。这需要 20 年，需要很长时间。终于，两年前，我们真的制造出了真正的……你知道，真正的胰岛素样细胞。我们首先在猴子模型中进行了测试。猴子患有糖尿病。如果你将细胞放回体内，你就不需要注射胰岛素了。你就可以治疗了。是的。所以我们在小鼠身上做到了，然后在大动物模型猴子身上进行了测试。然后我们需要找到一种方法将细胞放回体内。这就是第三种技术。因为产生胰岛素的细胞非常特殊。你不需要将其放回体内。它不像神经细胞，你需要将其放回被破坏的确切位置。很难。你需要将其放回……你知道，其他地方不行。但产生胰岛素的细胞，因为它们只是感知葡萄糖然后产生胰岛素，原则上你可以将其放入你身体的任何部位。你只需要两个要求：它们可以感知葡萄糖变化，然后它们可以产生胰岛素并释放到血液中。然后你可以……你知道，去目标器官。这是一个特殊情况。我们需要找到一个地方将细胞放回体内，最好的方法。我们找到了这个位置。名字有点难说。论文中称之为“腹直肌鞘前部”。这个地方需要有空间，你可以放入细胞，细胞可以在那里存活。细胞不能移动到其他地方，被包裹在那里。首先，有空间可以容纳细胞。其次，细胞被包裹在那里，所以不会移动到其他地方。第三，细胞可以在那里长期存活，血管化生存。最重要的是，我们可以监测那里的细胞，看看它们是否正常。你可以通过……你知道，通过 MRI 看到细胞。你可以看到细胞。它们是否正常，或者很容易检查。如果你放了一些……你知道，你找不到它们。这是出于安全原因。我们证明了。最后，手术非常简单。这是一个非常容易的小手术，可以将其放入那里。因为有这些要求，我们找到了这个理想的位置。所以我们将这三种技术结合起来：重编程、直接分化和移植策略。我们首先在猴子身上证明了我们可以治愈猴子的糖尿病。所以，最终我们获得了政府的批准。我们去年开始进行临床试验。我们尝试了患者。放回后，就像在动物模型数据中一样，75 天后，患者变得不需要注射胰岛素，并且保持了一年的无胰岛素依赖。现在患者的一切都恢复正常了。实验室数据也恢复正常了。这就是第一个证明了原理。这没问题。
恭喜您和整个团队，博士！您以最严谨的方式完成了这项工作，从在小鼠和猴子身上进行测试，再到进行人体试验。那么下一步是什么呢？这是对一位女士进行的实验。第一次临床试验将是什么？将来的步骤是什么？将这种治疗从实验室带到临床实际应用？
三件事。首先，我们需要尝试更多的患者。你需要证明更多的患者，我们必须长期跟踪患者。现在患者已经……你知道，一岁零三个月了。我们希望五年后，你知道，十年后，它能成为长期的安全性和……所以需要时间。然后我们需要尝试更多的患者。我们需要尝试 1 型，然后我们需要尝试 2 型。更重要的是，我们需要降低成本。我们需要让成本大大降低，这样才能惠及更多人。有很多事情要做。只是证明了原理。你知道，你可以做到。我不知道，手机？就像第一部手机，我当时没有手机，可能非常昂贵。你知道，一开始。你可以优化技术，然后……你知道，需要付出巨大的努力来优化它，使其成为第二代、第三代治疗，惠及更多人。这就是未来。然后我们需要长期跟踪患者。对。
恭喜您，博士！我认为这是一个突破性的概念验证。它已经得到了患者的证明，您将继续进行更多的临床试验，招募更多的患者。您能否详细阐述一下未来的方向？您对此有何见解？您认为这需要多长时间？因为你说，显然，有人说至少需要五年时间来……你知道，继续了解患者的进展。你的假设是什么？因为你知道，世界上有数百万……你知道，可能患有糖尿病的人，你知道，1 型和 2 型。你认为这需要多长时间才能从实验室真正开始帮助全世界的患者？
好问题。我认为我们需要国际合作。你知道，合作是关键。我们可以让这项技术广泛应用，让更多患者能够获得。首先，我认为在这个阶段，我们只是证明了……你知道，证明了原理。像重编程技术，化学重编程。未来我们需要更好的化学重编程。然后我们生产……你知道，产生胰岛素的细胞。未来我们可能会使其……你知道，完全相同，而不是……你知道，与真正的产生胰岛素的细胞相同。我们未来仍然需要它。你知道，对于这种移植技术，我们可以继续优化这个过程。未来，我们不必担心安全问题。如果有任何安全问题，手术很简单，只需取出即可。我们……你知道，我们将安全标准提高了很多。人们永远不必担心它。这是安全技术。我们需要它。然后我们需要降低成本。我们需要尝试更多的患者。这只是……你知道，在国际范围内进行。你知道，在许多医院，以及……你知道，全世界。你知道，每个人。所以我们尝试了这个。这只是……这不是结束，而是开始。
恭喜您付出的辛勤努力，将这一切带到了今天。我希望它能触及世界上数百万因这种疾病而受苦的人们的生活。博士，我的最后一个问题是，您如何看待它的未来发展？你知道，显然，您给了我们关于化学诱导多能干细胞的见解。它可以帮助再生医学，可以帮助衰老研究。我还读到，它可能有助于疾病建模和药物发现。您如何看待它对未来医疗保健的影响？如果您能为我们描绘一幅您认为它在未来医疗保健中能做什么的图景，挑战是什么，以及您有什么计划来克服它们？
我认为最根本的是化学重编程。我确信它将成为一项技术，不仅用于糖尿病，还用于许多其他疾病。所以你可以使用这种重编程技术。我们仍然需要改进它。但在未来，它将成为……你知道，你可以……你知道，可以……我认为使用重编程技术来操纵细胞的命运、细胞的身份、细胞的功能将变得普遍。然后，在操纵之后，你可以将其用于……不仅是细胞治疗，你还可以进行研究，了解疾病过程。你可以使用这种疾病模型，在体内作为疾病模型。你可以基于此进行药物筛选。所以它不仅仅是用于细胞治疗。所以我们可以广泛地使用这种重编程技术，用于……你知道，未来。
博士，我真的非常感谢您抽出宝贵时间参加播客。我认为我们正处于一个未来时代的开端，这个时代可以……你知道，真正实现……你知道，让医疗保健普及，让每个人都能获得。我们可以……你知道，逆转衰老。是的，我们可以。是的，是的。我们可以……你知道，也许……你知道，治愈如此多的疾病。所以，感谢您做到这一点。我的听众们，如果您喜欢您在这里看到和听到的，请按下订阅按钮。下次再见。谢谢。我真的很享受与您的谈话。谢谢。