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你好，欢迎来到“为了科学”播客。我叫 Maddie Tao，很高兴能与 Randy Sheckchman 交谈，他是一位诺贝尔奖得主，也是加州大学伯克利分校分子与细胞生物学教授。Randy，感谢您加入我们。
>> 我的荣幸，Maddie。
>> 首先，我很想听听您的背景以及您在这个领域的兴趣是如何开始的。
嗯。嗯，我在南加州长大，嗯，在橙县，嗯，我父亲是一名工程师。我母亲是一名家庭主妇。家里根本没有科学家、教育家或医生。嗯，但是，嗯，在很小的年纪，也许是11岁的时候，我生日时收到了一台玩具显微镜。我记得在课堂上或者可能是在哪里读到过，嗯，即使有了这台简单的显微镜，您也能看到生命形式，嗯，微生物，它们可以在脏水里四处移动。所以我去当地的一条河边收集了一罐池塘里的浮渣，水面上的浮渣层，我收集了，我把它带回我的房间，滴了一滴在载玻片上，嗯，我简直不敢相信我所看到的。那是生命的繁盛。这些生物在爬行，碰撞，互相吞食。那真是，那真是混乱。在其中，我无穷无尽地着迷于这些微小的东西是如何做它们正在做的事情的。你知道，它们与你用肉眼能看到的一切都截然不同。所以，有一天晚上吃晚饭时我很兴奋，我和我的家人一起吃饭，嗯，我父亲相当怀疑。他认为我可能想象力丰富。所以，我记得我当时真的很生气，我决定在那时我要攒下我的收入。我过去常常做保姆、割草坪和送报纸。我会攒下100美元，在1962年，这是一笔巨款。所以，我会把我的收入放在我卧室衣柜里的一个信封里，但我永远也攒不到100美元，因为我妈妈借了钱，嗯，用来买杂货，嗯，你知道，她没有还我钱。所以，一个星期六的早晨，我割完邻居的草坪后非常生气，我骑自行车去了当地的警察局，告诉值班警官我要离家出走，因为我妈妈偷了我的钱，我得不到我的显微镜。所以，他们叫我父亲去警察局，他和警长谈了谈，他出来了，他非常生我的气。但我们骑车去了附近的一家当地的二手店，一家当铺。在那里，橱窗里有一台我花了100美元买的美丽的Bausch & Lomb学生专业显微镜。那台显微镜成了我高中剩余时间里的骄傲和喜悦。每年我都会做一个科学展览项目，嗯，用这台显微镜观察微生物或红细胞。嗯，这是我微生物学热情的开端。
嗯，我把显微镜收起来，去上了大学。我在加州大学洛杉矶分校，从大一开始就在一个研究实验室工作，并在大学剩余的几年里一直在实验室工作，并对这些微生物的分子过程产生了真正的兴趣。我去了斯坦福大学读研究生，在那里我得以与20世纪最伟大的生物化学家之一——Arthur Kornberg——一起攻读博士学位，他因发现一种复制DNA分子并参与DNA合成的酶而获得了诺贝尔奖。我从他那里学会了如何一步一步地拆解一个复杂的生物过程。我决定将来要利用这些工具来研究生物膜是如何形成的。
现在，细胞中的蛋白质和核酸分子是我们赖以生存的，它们是共价结构。也就是说，它们有将亚单位紧密结合在一起的键。一个蛋白质分子由数百个，有时是数千个氨基酸组成，它们通过共价键连接在一起形成一条长链。当这些分子被制造出来时，它们会折叠成三维结构。核酸也是共价结构，碱基A、G、C和T一个接一个地缝合在一起，形成一条线性排列，作为编码信息。但是包围细胞和细胞内区室的生物膜不是共价结构。它们是脂质和蛋白质分子，在二维海洋中游动。所以，膜是两层脂质分子的双层结构，嵌入了蛋白质分子，它们不是共价的。也就是说，这些东西游动得非常快。它们扩散或围绕垂直于双层的轴旋转。所以，要思考如何将这样一个流动的结构组合成一个细胞，这是一个相当大的挑战，而细胞确实做到了。它们已经这样做了数十亿年。那么这是如何发生的呢？
所以，当我于1976年在伯克利开始我的实验室时，我决定研究面包酵母中的这个过程，因为，嗯，与其他人体细胞生物学家使用的动物和人类细胞不同，面包酵母拥有非常强大的遗传学方法和生物化学方法，即使在当时，也有工具可以真正做出在动物细胞中难以轻易完成的发现，而且效果非常好。多年来，我有一些出色的学生，我们有很多乐趣地发现了那些后来被证明是进化保守的机制。地球上两年前发生的事情创造了一个蓝图，后来被我们身体中运行的许多过程所借鉴。所以，这真的很有趣。
这有点像是退一步说，但听起来您从小就对生物学感兴趣，而我是一名高中生，不确定长大后想做什么。有没有一个特定的时刻，您知道自己想专门从事细胞生物学？
>> 嗯。嗯，是那个玩具显微镜的第一个图像，那个玩具显微镜的镜头，它真正点燃了我。我不知道那从何而来。正如我所说，我的家人中没有人有类似的兴趣。但是，嗯，从那时起，它似乎是我的特长，你知道，我不擅长运动。嗯，你知道，我学习成绩不错，但我不是最好的学生，但我有热情，我坚持了下来。
>> 有没有过您重新考虑职业生涯的时刻，或者您面临过什么困难？
嗯，当我开始的时候，所以当我高中毕业上大学的时候，嗯，虽然你知道，高中时我对科学和发现感兴趣，我当时想，嗯，也许最有用的应用是考虑上医学院。所以，我在加州大学洛杉矶分校大一时是一名医预科生。但是，嗯，我在我的第一门化学课上表现得非常好，我被分到了那门课的一个特殊的荣誉班，由一位名叫Willard Libby的诺贝尔奖得主教授，他发明了碳14放射性测年法来测定古代生物材料的年代。嗯，所以那很鼓舞人心。嗯，但那门课真正重要的部分是，那个特殊班级的每个学生都被要求在加州大学洛杉矶分校化学系选择一个实验室，在那个学期工作。嗯，我碰巧选择了一个正在研究细菌和细菌病毒的初级教员。当我走进他的办公室时，他说，“嗯，你知道，你需要有一些背景知识，因为你还没有上过这门课。所以，我想让你读这本书。”他给了我一本叫做《基因的分子生物学》的书，这本书是由非常著名的分子生物学家，DNA结构共同发现者James Watson写的。
>> 这本书的写作风格与其他任何生物学教科书都不同，它真正地体现了他的直觉，他所知道的，以及他对生命运作方式的直觉。对我来说，这简直是启示，我喜欢读这本书，我去公园里读这本书的章节。嗯，仅仅是这10周的经历，做简单的实验和读这本书，我就意识到，不，我不会去医学院的。我是一名科学家。这改变了我的人生。
>> 我喜欢这个。看到某些经历如何持续地激发您从童年到大学再到您今天的职业生涯，真是太有趣了。嗯，您想更具体地谈谈您的研究吗？
>> 当然。所以，嗯，当我开始在伯克利工作时，我的初衷是研究酵母细胞如何制造被分泌到细胞外的分子。所以，在我们体内，我们在细胞内制造胰岛素或生长因子等激素，它们必须被封装并排出细胞外，或者我们在大脑中有大量的神经细胞之间的通讯，涉及到化学神经递质，它们被包装成叫做囊泡的小膜区室。这些小囊泡在神经末梢制造，它们，嗯，停靠在神经末梢的内部细胞质表面。当神经细胞被触发时，这些囊泡会通过一个叫做融合的过程合并，最终将化学神经递质吐出细胞外。同样的过程发生在所有真核生物中，甚至在酵母中。如果你切开一个酵母细胞的薄片，你会发现，如果你眯起眼睛，它看起来就像一个神经细胞。酵母细胞随着它的变大，它需要大约90分钟才能生长和分裂。但是，嗯，它分裂的方式是通过形成一个小芽，这个小芽越来越大。它生长的方式是，它通过从细胞内部分泌到生长培养基中，或者分泌到葡萄糖表面，酶可以刮取大分子并降解它们，从而让酵母细胞滋养自己。所以，当我们开始在伯克利工作时，我们猜测这些小膜不仅能够分泌酵母所需的酶，而且还将是包围细胞的膜的构建块。也就是说，囊泡的膜将通过膜融合并入不断增长的细胞表面膜。因此，这是细胞变大以进行分裂的一种方式。所以，这个简单想法的预测是，任何对这个过程起作用所必需的基因都对酵母细胞的生长至关重要。也就是说，如果你通过暴露细胞于一种引起突变的化学物质来改变那个基因，如果你碰巧改变了这些基因中的一个，细胞就会死亡。所以，这是一个简单但强大的预测，因为它允许，嗯，允许你在基因起作用或不起作用的条件下研究这些基因。很多时候，当你将酵母或细菌暴露于一种引起突变的化学物质时，有时随机突变会改变蛋白质中的一个氨基酸，使蛋白质在热力学上不稳定。也就是说，它，你知道，它在室温下可以正常工作，但由于那一个小的取代，蛋白质在被加热到人类体温时会至少部分展开。现在，酵母细胞可以在室温或人类体温下轻松生长。但是，如果它碰巧通过随机的随机突变获得了这种对必需蛋白质的改变，细胞在室温下会形成菌落，但在人类体温下不会形成菌落。这些被称为温度敏感致死突变。所以，嗯，我和我的一位早期研究生开始筛选，寻找在细胞被加热到人类体温时导致细胞死亡的随机突变。我们非常具体地寻找这类突变体，因为我们得到了很多。我们寻找那些导致通常会被分泌到细胞外的酶在细胞内积累的突变。这是一个非常具体的预测，对于我们想要的突变类型，它影响这个特定的过程，而不是细胞的其他必需过程。所以，我们做了这个，最终我们分离出数百个这样的突变。我们发现它们描绘了蛋白质输出的整个途径，酵母中发生的复杂事件序列。事实证明，这几乎发生在我们的所有细胞中。我们发现的酵母中的相同机制，人类用来执行，你知道，大脑中的通讯或在胰腺中分泌胰岛素。所有这些都是进化保守的。所以，这对我来说是一个惊人的突破，它推动了未来30年的工作，因为花了这么长时间才弄清楚所有这些蛋白质，了解它们的作用以及它们的功能以及它们是什么酶等等。但它就像我们找到了一个我们可以解读的蓝图，来理解这个尚未被理解的过程。
那么，您认为您发现的这些分泌蛋白有哪些医学应用？
>> 嗯，酵母中的蛋白质没有特殊的应用，但是，嗯，由于这个过程是进化保守的，也就是说，酵母中的机制与我们，你知道，我们的胰腺和我们的大脑中的机制相同。嗯，生物技术行业，它在20世纪80年代初在旧金山地区刚刚起步，当时一些公司，一些最早成立的公司决定利用酵母作为生产临床上有用的人类蛋白质的平台。所以，我帮助一家公司改造了人类胰岛素的基因，该基因最近被克隆到酵母中。我们能够轻易地欺骗这些细胞制造胰岛素，并将其搭上这个分泌过程。现在多年过去了，世界上三分之一的人类重组胰岛素供应是在巨大的发酵罐中生产的，这些发酵罐里充满了表达人类基因的酵母培养物。所以，这是我们学到的一个非常意想不到的应用。
我认为，像分泌基因这样的一个特征可以从像面包酵母这样简单的东西传递到像您胰腺中的细胞这样复杂的东西，这真是太神奇了。嗯，我想换个话题，除了您的科学发现之外，您还谈到了科学是如何被分享和评估的。嗯，您希望在科学界的未来看到哪些变化？
>> 是的。嗯，嗯，学者们正式交流的方式是出版，这几百年来一直如此。但当然，随着电子出版的出现，以及能够实时显示数据，而不仅仅是静态显示，出版的格局正在发生巨大变化。所以，这在沟通方面是一个巨大的进步，但随之而来的是挑战，我特别关注的一个挑战是出版业中商业利益日益增长的影响力。嗯，过去，学者们会依赖由学者团体和科学学会策划的期刊。嗯，但近年来，主要的商业出版商已经收购了许多期刊并创建了新期刊，嗯，嗯，这些出版商，两个主要的出版商是Elsair，它出版了世界上大部分的科学文献，另一个是Springer Nature，它也出版了很多。这些商业利益显然有利润动机。嗯，它们利用了它们的控制，它们的，你知道，真正强大的控制，来从系统中榨取大量的金钱。随着开放获取出版的出现，学者们现在能够发表他们的作品，这样它就不再是关在门后的，而是对所有能够，谁有电脑的人都可以访问。嗯，这些商业出版商反对这一点，因为他们认为这是对其利润动机的威胁，但他们最终还是被迫接受开放获取，因为资助机构坚持认为他们资助的工作应该是公开可用的。所以，这些商业出版商，意识到他们在高端拥有如此独家的控制权，他们决定，他们将接受开放获取，但他们将向作者收取很多钱，仅仅是为了在他们的期刊上发表的特权。所以，现在在《自然》杂志上发表一篇完整的论文，需要花费研究人员大约13000美元。考虑到完成论文所需的工作量，这笔钱不算多，但当你想到，嗯，嗯，嗯，商业出版商的出版成本只是其中的一小部分时，这笔钱就很多了。其中大部分是他们的纯利润。所以，这让我非常担忧，嗯，嗯，我以自己的方式，我正在努力削弱这些商业出版商的影响力，但这极其困难，因为大多数学者认为，如果他们不在某些所谓的有影响力的期刊上发表，他们的作品就不会被认可。
>> 我想挑战这种观点，但这非常困难。我可以看到您非常热衷于让科学变得易于获取和值得信赖。您认为人工智能的普及会如何损害或伤害这一点？
>> 嗯，它，你知道，它会有帮助。它会有帮助，就像我，我回答了播客第一部分中的问题，但它也可能是一个挑战，而且它日益成为一个挑战，因为那里有论文工厂，作者们只是付钱让人写出凭空捏造的论文，就是，你知道，由人工智能程序编写的虚假论文，以及可能从其他地方搜集来的数据，或者完全凭空捏造的数据。这些论文现在被提交给期刊，其中一些被大量发表，嗯，只是，你知道，为了利润，即使它不是真实的，嗯，期刊正在努力区分这些虚假论文和真实论文。这是一个真正的挑战，你知道，又一次，利润动机对出版业有强大的影响，那么，这是一个，这是一个对我们的科学交流系统可行性的威胁。
>> 是的。嗯，所以我想更多地谈谈人工智能在科学基金会领域的作用，您认为自动化或其他技术进步将如何影响您的科学过程或您在实验室的工作方式？
是的。嗯，正如我们之前讨论过的，它已经产生了巨大的影响。嗯，这个由伦敦的DeepMind公司开发的AlphaFold程序，在四五年前，在完善了名为AlphaFold 2的程序后，它产生了直接而深远的影响，他们能够将25万个预测的蛋白质结构存入数据库，这些蛋白质结构是每个生物体中从其基因序列推导出的每一个蛋白质分子，只要它的DNA被测序了。所以，所以在那一刻，一个研究生物过程的调查员可以查看数据库中对该过程重要的蛋白质，并开始预测该蛋白质可能如何工作。我的意思是，这彻底改变了人们进行实验的方式。人们现在可以使用这个过程来搜索数据库中与其他他们正在研究的蛋白质相互作用的蛋白质，或者他们可以使用替代数据集，通过幻觉可以创造出自然界中从未存在过的分子，并进行自然界中从未催化过的新新新生物化学反应。所以，我的意思是，这就像一个巨大的沙盒，供科学家们玩耍。
>> 是的，我真的很喜欢您说的关于人工智能开启了许多新的，我想说是发现新事物的机会。我认为这是一个很好的结束点。非常感谢您的加入，听您讲述您的旅程和研究非常有启发性，希望很快能再见到您。
>> 是的。再见。再见，Maddie。