Genetica 03 - Malattie genetiche e genetica di popolazione

Genetica, lezione 3. In questa lezione ci occuperemo delle malattie genetiche, cominciando con la classificazione di queste ultime per poi passare al rapporto tra il genotipo e il fenotipo e, infine, ci occuperemo di genetica di popolazione per studiarne la distribuzione.

Possiamo dividere le malattie genetiche in mendeliane, non mendeliane e multifattoriali, a seconda del tipo di meccanismo che viene alterato. Per cui, le malattie mendeliane possono essere autosomiche dominanti o recessive, legate al cromosoma X dominanti o recessive e, infine, possono anche essere legate al cromosoma Y. Le malattie non mendeliane sono dovuti a fenomeni che non rispettano le leggi di Mendel nella loro trasmissione e sono: le malattie mitocondriali, le malattie da imprinting, la disomia uniparentale e le mutazioni dinamiche. Esistono, infine, una serie di malattie dette multifattoriali poiché i geni non sono l'unica causa di queste malattie, ma conta anche l'ambiente.

Per studiare le malattie genetiche bisogna conoscere gli alberi genealogici. In un albero genealogico, un quadrato indica il maschio, un cerchio indica la femmina. Questo simbolo si utilizza per per gli abortiti che non hanno ancora determinato il loro sesso nello sviluppo embrionale. Gli stessi simboli di maschio e femmina, se colorati di rosso, indicano gli individui affetti; se colorati per metà, indicano gli eterozigoti per condizioni recessive. Il simbolo della femmina con un cerchio rosso concentrico indica l'eterozigosi per una condizione X Linked recessiva, possibile solo nella femmina poiché ha due cromosomi. Infine, nel caso di aborto spontaneo, l'individuo viene segnato come con un simbolo più piccolo. La linea tra due individui della stessa generazione significa incrocio; da questa prende origine una linea che si divide e indica i figli di questa coppia. Questo tipo di simbologia, invece, era presenti i gemelli di zigoti, mentre i gemelli monozigoti sono rappresentati con una linea che li unisce oltre al simbolo dei gemelli di zigoti. Infine, l'incrocio tra consanguin è rappresentato da una doppia linea di incrocio.

Cominciamo, quindi, col parlare delle malattie mendeliane e partiamo con le autosomiche dominanti. Nelle malattie autosomiche dominanti abbiamo colpiti allo stesso modo sia i maschi che le femmine. L'individuo che avrà entrambi i geni omozigoti dominanti sarà affetto; l'individuo che sarà eterozigote sarà affetto. Saranno risparmiati solo gli individui omozigoti recessivi. In realtà, gli omozigoti dominanti tendono a morire molto presto quando si tratta di malattie autosomiche dominanti, quindi sono abbastanza rari. In un incrocio tra un genitore malato omozigote e un genitore sano, tutti i figli saranno malati poiché saranno eterozigoti. Invece, se si incrocia un sano con un eterozigote, si avrà il 50% dei figli malati eterozigoti e il 50% dei figli sani. In questo albero genealogico possiamo osservare le caratteristiche della trasmissione di una malattia autosomica dominante. Il carattere è presente in tutte le generazioni; questo fenomeno è chiamato trasmissione verticale e qui possiamo vedere il meccanicismo di questa trasmissione.

Alcuni esempi di malattie autosomiche dominante sono: l'ipercolesterolemia familiare, che porta all'accumulo di colesterolo nell'cute, nei tendini e nei vasi e può portare a infarto prima dei 20 anni; il rene policistico, che consiste nella sostituzione del tessuto renale con cisti a contenuto di ultrafiltrato; la sindrome di ers dlos, che è una malattia del collagene che porta a uniper flessibilità delle giunzioni; la distrofia miotonica, che porta a un ridotto tono muscolare in tutto il corpo; l'osteogenesi imperfetta, che porta alla formazione di Ossa incapaci di resistere alla gravità; e, infine, la poliposi familiare del colon, che consiste in una particolare tendenza a sviluppare piccoli polipi sessili nel colon.

Malattie autosomiche recessive. Nel caso delle malattie autosomiche recessive, è possibile la condizione di eterozigosi in cui sia maschi che femmine non risultano aff dalla malattia, però hanno un carattere che è intermedio tra il malato e il sano. Molto spesso questo carattere intermedio, nella storia dell'evoluzione, è stato favorevole, come è stato appunto, come abbiamo detto in una lezione precedente, Per l'anemia falciforme. L'incrocio tra un genitore malato e uno sano omozigote dominante genera solo figli portatori, mentre crociano due due genitori portatori si avrà un figlio malato, due portatori e uno completamente sano. In questo albero genealogico vediamo come la trasmissione della malattia autosomica recessiva sia diversa da quella dominante, in quanto non vengono colpite tutte le generazioni, ma solitamente vengono colpiti più soggetti nella stessa generazione; quindi, si parla di trasmissione orizzontale e qui vediamo il meccanicismo di questa trasmissione.

Ecco alcuni esempi di malattie autosomiche recessive: prima fra tutti, la fibrosi cistica, disfunzione di un canale di membrana che non permette il completo riassorbimento dell'acqua sulle superfici epiteliali, portando quindi a un aumento della quantità di muco per gonfiamento del mucin ogeno normalmente secreto. La fibrosi cistica È immortale poiché porta all'ostruzione dei dotti pancreatici e degli alveoli polmonari. Ci sono poi le talassemie, malattie in cui viene prodotta una quantità sbagliata di alcune catene di emoglobina. La sordità congenita è un deficit autosomico recessivo. Allo stesso modo lo è la tassia tanasia, una malattia dovuta alla proteina della tassia tanasia mutata ATM, che porta a teleas (quindi slargamento dei piccoli vasi) e atassia, cioè un deficit neurologico che dà problemi nella previsione del Movimento. Oltretutto, questi soggetti sono molto più deboli alle mutazioni genetiche, quindi hanno una più alta probabilità di sviluppare tumori.

Esistono poi X Linked. Partiamo dalle dominanti. Le malattie X Linked dominanti portano un quadro diverso in quanto, se è presente il cromosoma X malato nel maschio, il maschio è sicuramente malato. La femmina, invece, avrà come possibilità il quadro di eterozigosi, quadro in cui manifesterà comunque la malattia per che il cromosoma X malato è dominante. Tuttavia, Grazie all'inattivazione del cromosoma X, spesso gli eterozigoti mostrano un quadro più blando rispetto agli omozigoti. Solo gli omozigoti recessivi, nel caso delle femmine, sono sani per questi caratteri. Vediamo, quindi, che dall'incrocio tra un padre malato e una madre sana, verranno fuori tutti i figli maschi sani e solo le figlie femmine malate. Questo perché il padre passa ai figli il cromosoma Y, quindi dovranno prendere la x per forza dalla madre e la madre è sana. Se, invece, si incrocia una femmina eterozigote malata con un maschio sano, si avranno il 50% dei figli sani e il 50% dei Figli malati. Una madre malata omozigote dominante porta Figli malati nonostante si incroci con un padre sano. Infine, l'incrocio tra un malato e una femmina eterozigote dominante porta al 75% della prole malata e solo un 25% costituito, quindi, dalla metà dei figli maschi sano. Qui abbiamo un esempio di albero genealogico di famiglia in cui c'è una X Linked dominante. Possiamo notare la trasmissione verticale, simile a quella autosomica, ma ciò che ci deve far sospettare una malattia X Linked dominante è il fatto che le femmine siano molto più colpite dai maschi poiché, come avete visto nei possibili incroci prima, sono più sfavorite per questo tipo di malattia. E qui osserviamo la trasmissione a livello meccanicistico.

Passiamo alle malattie X Linked recessive. Nel caso delle malattie X Linked recessive, il maschio sarà sfavorito poiché basterà il cromosoma X malato, anche se recessivo, per dare la malattia, poiché il maschio è emizigote per i caratteri della X. Invece, nel caso delle Femmine, sarà più semplice poiché una femmina con entrambi i cromosomi X risulterà malata; una femmina con entrambi i cromosomi X sani, invece, sarà sana; e una femmina eterozigote risulterà portatrice, ma solitamente non manifesterà la malattia nemmeno in maniera blanda. Per questa ragione, l'incrocio tra un padre malato e una madre sana omozigote porterà solamente a due figlie femmine portatrici, quindi la malattia non si manifesterà in nessuno dei figli. La madre malata, invece, rende le figlie portatrici e i Figli malati poiché basta un solo cromosoma X malato nel Maschio perché il maschio ha un solo cromosoma X. La madre portatrice, invece, trasmetterà la malattia a metà dei figli maschi e la condizione di portatrice a metà delle figlie femmine. Invece, l'incrocio tra una portatrice e un padre malato genererà la metà dei figli maschi malati, la metà delle figlie femmine malate e l'altra metà delle figlie femmine portatrice. Diamo ora un'occhiata a un esempio di albero genealogico di malattia xlink recessiva. Come potete notare, vengono colpiti soprattutto i maschi. I maschi, come abbiamo visto nei possibili incroci prima, sono più sfavoriti delle Femmine nelle malattie xlink ed recessive e, oltretutto, è presente il carattere di trasmissione orizzontale, simile a quello che abbiamo visto nelle autosomiche recessive. E qui potete osservare l'albero genealogico di prima, però con lo studio della trasmissione dei singoli cromosomi e, come potete vedere, a questa analisi emergono anche le condizioni di portatrice.

Esempi di malattie xlink ed recessive sono: la distrofia di duen, che porta a una progressiva perdita del tono muscolare; l'emofilia, che porta all'incapacità di coagulare a causa della mancanza dei fattori della coagulazione 8 oppure 9; il deficit di glucosio se fosfato de idrogenasi, patologia che rende incapace di sopravvivere a stress ossidativi forti, come per esempio può essere l'assunzione di alcun Alcuni cibi tra cui le fave; o il daltonismo, che non è proprio una malattia ma più che altro un un polimorfismo quasi, che porta all'incapacità di percepire alcuni colori.

Terminiamo, quindi, la trattazione delle malattie mendeliane con l'analisi dei caratteri legati al cromosoma Y. L'ereditarietà Y Linked è particolare perché colpisce solo uomini che, se hanno il cromosoma Y malato, sono malati. Le donne, ovviamente, non vengono colpite da questo tipo di malattia. Si parla, quindi, di eredità olo andrica, che riguarda quindi solo gli uomini. Questo è un tipo di albero genealogico che spiega la trasmissione di una malattia Y Linked. Come potete vedere, il padre malato trasmette la malattia ai figli maschi e questo è un esempio di albero genealogico su più generazioni. Ciò che deve colpire è che gli unici affetti sono maschi e che la trasmissione sembra essere verticale, cosa che invece non sarebbe se si trattasse di una X Linked recessiva. Come ho detto, i caratteri associati al cromosoma Y sono abbastanza particolari; si tratta più che altro di condizioni come la calvizie o la particolare crescita di peli all'interno delle orecchie.

Passiamo ora allo studio delle malattie non mendeliane, partendo dall'eredità mitocondriale. L'eredità mitocondriale non segue le leggi di Mendel e questo si può benissimo vedere in questo albero genealogico. Come potete osservare, non esiste uno schema fisso di trasmissione se se utilizzassimo come unico criterio le leggi di mend. L'eredità mitocondriale è solo matrilineare, cioè la madre trasmette i mitocondri a tutti i figli; quindi, la madre affetta genera tutti i figli affetti indiscriminatamente, sia maschi che femmine. Invece, il padre affetto non genera Figli malati, a meno che non sia malata la madre. La ragione per cui questo accade è che durante la fecondazione i mitocondri dello spermatozoo vengono distrutti, come tutto il resto della cellula tranne il nucleo. Per questa ragione, se i mitocondri sono mutati (quindi hanno una malattia) nel caso dello spermatozoo, questi vengono distrutti. Se, invece, è la madre ad avere una malattia mitocondriale, sicuramente la trasmette al figlio poiché lo zigote si formerà solo con i suoi mitocondri.

Quali sono, quindi, le possibilità riguardo al genoma mitocondriale? In una persona sana, il genoma mitocondriale è formato da 510 molecole a forma di anello; saranno tutte molecole sane. In una persona malata, invece, saranno tutte molecole mutate, ma questa condizione è abbastanza rara in quanto, il più delle volte, le malattie mitocondriali sono dovute al fenomeno della eteroplasmia, fenomeno in cui all'incirca la metà o poco più della metà delle molecole di DNA mitocondriale sono mutate. Si parla, quindi, di omoplasia quando il mitocondrio presenta tutte le molecole di DNA uguali rispetto all'essere mutate oppure no, e di eteroplasmia lo stesso mitocondrio presenta molecole mutate e molecole sane.

Il tasso di mutazione del genoma mitocondriale è incredibilmente più alto del tasso di mutazione del genoma nucleare. Questo per diversi motivi: uno, è quasi tutto codificante, quindi è altamente probabile che una mutazione colpisca un gene che codifica piuttosto che una regione Junk; due, lo stress ossidativo: il mitocondrio produce grandi quantità di energia, ma genera anche grandi quantità di radicali, portando quindi a un veloce danneggiamento del suo stesso DNA. Infine, La replicazione dei mitocondri è molto più veloce della replicazione del genoma nucleare ed è anche molto più comune, ragion per cui è più facile che si verifichino degli errori. Le malattie mitocondriali, solitamente, sono molto poiché colpiscono diversi organi metabolicamente attivi, tra cui i muscoli, il fegato, il cervello, il cuore e l'occhio. Una sintomatologia che riguarda tutti questi organi contemporaneamente deve far pensare a una malattia mitocondriale.

Vediamo ora le malattie non mendeliane da imprinting. Il fenomeno dell'imprinting è un fenomeno già trattato in precedenza; riguarda la metilazione di alcune parti del genoma. Ogni essere umano, nella produzione dei gameti, solitamente annulla l'imprinting Che è stato dato durante la sua vita e genera nuove forme di imprinting. Si parla di imprinting Paterno per il cromosoma Paterno, poiché porta l'imprinting dello spermatozoo; imprinting materno per il cromosoma di origine materna, che porta l'imprinting della cellula uovo. Questi due cromosomi, unendosi a formare una coppia, riusciranno a funzionare nel modo migliore poiché quasi mai i geni imprinta sono gli stessi; per cui, se un gene è imprint (quindi spento) sul cromosoma materno, funzionerà Invece sul cromosoma Paterno, portando a un bilanciamento perfetto della dose genica. Questo fenomeno accade per circa 200 Geni in tutto il genoma.

Vediamo cosa accade quando questo fenomeno non va come dovrebbe. Abbiamo qui la coppia di cromosomi 15: abbiamo il cromosoma materno e il cromosoma Paterno. Nella sindrome di PR Willy c'è una delezione terminale del cromosoma 15. Cosa accade? Alcuni geni rimangono solo sul cromosoma materno, ma sono geni imprinta, quindi non possono esprimersi. La conseguenza è una malattia a espressività molto variabile che porta a ritardo mentale e incapacità di sentire il senso di sazietà, quindi obesità indotta dalla fame. Ma se consideriamo Ancora una volta la stessa coppia di cromosomi, però per una per una delezione del cromosoma materno, otteniamo la sindrome di Angelman. Si tratta di una direzione dello stesso tratto, però sul cromosoma materno questa volta. Chi non si esprimerà saranno i geni paterni, in questo caso un solo Gene, portando quindi alla sindrome di Angelman che consiste in una diversa formazione dell'arcata dentaria e in un mentale che può essere più o meno grave.

Tuttavia, le malattie de imprinting spesso non sono dovute a una mutazione del centro di imprinting o a un a una delezione che porta alla all'espressione esclusiva dei geni imprinta. A volte l'imprinting può causare malattia in un altro modo e questo modo è la disomia uniparentale. Cos'è la disomia uniparentale? Immaginiamo che ci siano Uno spermatozoo e una cellula uovo che devono unirsi. Tuttavia, lo spermatozoo è portatore di una mutazione aneupe, per cui presenta presenta due copie del cromosoma 15 anziché una sola. Quando le due cellule si uniranno e i corredi cromosomici si verranno a formare, ci sarà una Trisomia. In alcuni casi, questa Trisomia può essere risolta escludendo uno dei tre cromosomi; questo meccanismo non è ancora del tutto compreso. Però, se quello che viene escluso è il cromosoma materno e rimangono due cromosomi dello stesso genitore, si verificano dei gravi problemi. Questo perché avere due cromosomi 15 provenienti entrambe entrambi dal padre vuol dire avere tutti gli stessi geni imprinta nella stessa coppia. Per questa ragione, tutti Geni imprinta non si esprimeranno perché non ci sarà un gene sull'altro cromosoma che invece sarà attivo. Se questo meccanismo avviene per un gamete che ha avuto il suo errore di formazione nella prima divisione meiotica, si parla di etod somia. Cioè, se un gamete mantiene due cromosomi per una coppia quando ne dovrebbe avere uno solo perché l'errore c'è stato nella prima divisione meiotica, Allora i due cromosomi saranno leggermente diversi tra loro perché nella prima divisione meiotica avviene il Crossing over; Quindi è possibile che alcuni Geni non siano imprinta nello stesso modo e che si esprimano. Se, invece, l'errore della non disgiunzione avviene nella seconda meiosi, i due crom Suomi saranno perfettamente identici tra di loro, portando al fenomeno dell'isodia.

E vediamo, infine, le malattie dinamiche. Le malattie dinamiche sono dette anche malattie da triplette Instabili e si verificano in quei punti del genoma dove sono ripetute per una certo numero di volte alcune triplette che contengono solitamente citosina e guanina, in questo caso cag che sintetizza il glutammato. La polimerasi, replicando questo tratto, va incontro a un fenomeno chiamato slippage, per cui l'alto numero di citosina e guanine interferisce col funzionamento dell'enzima che si blocca e continua a replicare sempre la stessa tripletta per sbloccarsi solo molto dopo, dopo aver amplificato di tantissimo il numero di triplette cag nel nuovo filamento. Tuttavia, a questo punto interverrà un sistema di riparazione del DNA, un mismatch Repair di solito, che, notando la differenza tra i due filamenti, andrà a uniformare i due filamenti. Ma anziché tagliare le triplette in eccesso, andrà ad allungare il filamento in cui le triplette erano nel numero corretto. Per questa ragione, a ogni replicazione del DNA in questi soggetti si avrà un'espansione del numero di triplette. Cosa porta questo? Se in un soggetto normale abbiamo 50 ripetizioni della tripletta, Dopo alcune generazioni, ammesso che si inizi a presentare questo fenomeno, avremmo un numero abbastanza più alto di queste triplette. Questo fenomeno è chiamato premutazione, fino a quando poi il numero di triplette raggiungerà un valore estremamente alto e lì si avrà la mutazione vera e propria. Solitamente, le triplette che si espandono sono C G negli esoni e portano alla formazione di poliglot amine, cioè una serie di una lunga serie di glutamine. Oppure le triplette CGG TG e ccg se viene colpito il genoma non codificante, e può essere anche più grave Poiché se viene colpito un centro di imprinting si avrà un fenomeno devastante. Le malattie da triplette Instabili presentano il fenomeno dell'anticipazione proprio poiché a ogni replicazione cellulare il numero di triplette aumenta. Un malato trasmetterà ai propri figli un numero di triplette maggiore di quello che presente nel suo genoma, poiché le sue cellule germinali si saranno divise molte volte e ogni volta qualche tripletta sarà aumentata. Per cui, in tre generazioni diverse, abbiamo tre numeri diversi di triplette per queste malattie. Solitamente, queste malattie sono a esordio tardivo poiché portano laa formazione di prodotti tossici che devono accumularsi per lungo tempo prima di dare dei problemi. Però, l'aumento delle triplette riduce l'età d'esordio; Quindi è possibile che in una stessa famiglia il figlio, la madre e la nonna si ammalino nello stesso momento poiché portatori di gradi diversi della stessa mutazione.

Cominciamo a vedere alcune di queste malattie non mendeliane dinamiche, partendo dall'ater muscolare spinale e bulbare, che porta all'espansione della tripletta C da 20 volte a 60 volte. Il gene, in questo caso, è il recettore degli androgeni. L'effetto che si ottiene è una disposizione femminile del grasso corporeo e, oltretutto, si ha una certa atrofia dei muscoli poiché gli androgeni sono fortemente trofici per il tessuto muscolare. Una malattia da triplette Instabili tristemente fosa è la Coria di Huntington, che porta all'espansione della tripletta cag nel Gene it1. La proteina prodotta, la cosiddetta huntingtina, si accumula nei neuroni, portando a una progressiva degenerazione e vacuolizzazione del tessuto cerebrale. La distrofia miotonica è invece legata al Gene dm1 e si tratta, questa volta, della tripletta ctg, in quanto questa volta si parla di un introne più che di un esone. La distrofia miotonica, come abbiamo già visto prima, si trasmette come carattere autosomico dominante e porta a una ridotto a un ridotto tono muscolare in tutto il corpo. Infine, la sindrome dell'x fragile, che colpisce il gene, il centro per per la metilazione del Gene fmr1 al termine del cromosoma X, con l'espansione della tripletta CGG. In questo caso abbiamo l'aumento di triplette in un centro di imprinting; aumentando le isole cpg, questo imprinting abbiamo un maggior metilazione di questo tratto del Dna. Come potete vedere, nel penultimo tratto di questo braccio lungo del cromosoma X, Il DNA è così metil lato da stringersi, dando quasi l'impressione che a un certo punto il cromosoma X sia rotto per riprendere dopo. In realtà, si tratta solo di DNA molto compattato; per questo è stata chiamata sindrome dell'x fragile. Il quadro clinico è legato all'in espressione di quei geni Iper metila che portano a un allungamento della faccia (quindi osteogenesi non regolare) e, soprattutto, ha un buon grado di ritardo mentale, anche se espressività molto variabile.

Le malattie multifattoriali sono malattie legate non solo alla sfera genetica, ma anche a quella ambientale. Per la precisione, sono malattie causate da più fattori: fattori ambientali e fattori genetici. In base al numero di fattori genetici, si parlerà di eredità orig ed eredità eredità poligenica. Nel primo caso, se sono un piccolo gruppo di geni a determinare la presenza o meno di una malattia; nel secondo, se c'è un gran numero di fattori. Le malattie multifattoriali si dividono in due gruppi: congenite e croniche dell'adulto. Nelle congenite abbiamo, ad esempio, la spina bifida, La stenosi ipertrofica del piloro, la labi palat schisi e una serie di cardiopatie congenite. Nelle croniche dell'adulto abbiamo, invece, ipertensione, diabete, infarto miocardico acuto e tumori. Notate che, per quanto riguarda le croniche dell'adulto, generalmente si tratta di patologie a cui sia una certa predisposizione; spiegheremo in seguito meglio questo concetto.

Le malattie multifattoriali sono caratterizzate da una bassa penetranza e un'alta prevalenza. Bassa penetranza perché non è sufficiente avere alcuni geni per manifestare la patologia, ma è necessaria la compresenza di più geni e, inoltre, di fattori ambientali. Al tempo stesso, queste malattie hanno un'alta prevalenza in quanto non si manifestano in tutti i portatori, anzi in una piccola percentuale, e per questo motivo si diffondono morto facilmente in quanto non agisce su di loro una pressione selettiva. Al tempo stesso, queste malattie fattoriali tendono ad avere una minore ricorrenza di generazione in generazione; man mano che il genotipo si diluisce incrociandosi con persone sane, di generazione in generazione la quantità di fattori genetici diminuirà e l'effetto di fattori ambientali al tempo stesso si farà sentire meno. Al contrario, però, se avviene l'incrocio tra due portatori di questi fattori genetici, la manifestazione tenderà ad aumentare di generazione in generazione.

I caratteri delle malattie multifattoriali possono essere di tre tipi: complessi, continui e discontinui. Quelli complessi, Come dice il nome stesso, sono difficilmente risalii al genotipo, in quanto fenotipi diversi possono essere dovuti ha lo stesso genotipo e, allo stesso tempo, lo stesso fenotipo può essere dovuto a diversi genotipi. Questi sono caratteri altamente influenzati dall'ambiente. Poi ci sono i caratteri continui, dove è presente una progressione lineare tra i diversi caratteri, ovvero tra due caratteri È sempre possibile trovare, in una popolazione abbastanza ampia, una forma intermedia. La caratteristica di questi caratteri è quella di una distribuzione gaussiana nella popolazione. Le forme estreme di questi caratteri sono quelle meno frequenti. Per approfondire questo argomento, vi consiglio di vedere la lezione di biologia 18 sulla genetica moderna. Infine, ci sono i caratteri discontinui, dove presente una soglia e due forme dove non è possibile trovare una transizione tra loro: la forma in cui si manifesta la malattia e la forma in cui non si manifesta la malattia. Per questo tipo di caratteri discontinui, ogni individuo presenta una suscettibilità oltre la quale si manifesta una patologia. Vediamo in questo grafico: sulle ascisse, diversi individui con un numero diverso di fattori genetici ed ambientali; sulle ordinate, invece, vediamo la distribuzione di questi genotipi all'interno della popolazione. Per comprendere il perché di questa distribuzione, consigliamo sempre di vedere lazione di biologia 18. All'interno di questa distribuzione è possibile identificare una soglia al di sotto della quale i fattori genetici ambientali non permettono le espressione del fenotipo del fenotipo patologico; al di sopra di questa soglia, invece, si manifesta la patologia. È importante chiarire due concetti di questi tipi di caratteri: la predisposizione, ovvero maggior maggior numero di fattori genetici possediamo e più saremo predisposti alla malattia perché basterà un numero minore di fattori ambientali per causarne la manifestazione. Inoltre, un altro concetto è il grado di ricorrenza: maggiore è il numero di fattori genetici ambientali che possediamo, Maggiore sarà l'intensità di questa malattia e più facilmente si ritroverà all'interno della nostra della nostra generazione filiale.

Vediamo ora il rapporto tra il genotipo ed il fenotipo. Come abbiamo appreso dalle lezioni di biologia sulla genetica, il genotipo è la descrizione degli alleri sul cromosoma materno e Paterno; il fenotipo, invece, è la descrizione della sua manifestazione, Quella esterna. Dal genotipo si può risalire al fenotipo, ma dal fenotipo non sempre si può risalire al genotipo, specialmente nelle forme eterozigoti. Ricordate che è sempre il genotipo a causare il fenotipo e mai il contrario. Un primo concetto è quello di penetranza, Ovvero la percentuale di persone che presentano un genotipo per una malattia ma che lo manifestano realmente. Attenzione a non confondere questo concetto con quello di portatore sano per le patologie recessive. Non parliamo di individui che sono portatori di un gene ma non lo manifestano perché la patologia è recessiva e quindi necessita di omozigosi per manifestarla. Parliamo di individui che hanno un genotipo eterozigote (nel caso di dominante) o anche omozigote (nel caso di recessivo) che dovrebbero a tutti gli effetti manifestare la patologia, ma per effetti di epistasi o di metilazione e scarto di un cromosoma o altri motivi non manifestano questa patologia. La penetranza si calcola: numero di fenotipi espressi sul numero totale di genotipi che dovrebbero presentare quel fenotipo e in seguito percento per avere il risultato in percentuale. Avremo una penetranza completa quando tutti quelli che devono manifestare un fenotipo lo manifestano realmente. Una penetranza incompleta, Invece, quando di tutti quelli che dovrebbero manifestare un fenotipo, Non tutti lo manifestano. Un caso è il la sindrome dell'x fragile, dove per motivi di impending alcuni genotipi che dovrebbero manifestare la sindrome, in quanto è una eterosomica dominante, non lo manifestano perché viene imprint il cromosoma mutato. Per la Sindrome dell' X Fragile si parla quindi di difetto di penetranza quando una malattia, anche se è dominante e quindi dovrebbe manifestarsi in tutti gli individui affetti dalla mutazione (quindi eterozigoti o omozigoti), in alcuni casi non si manifesta.

Un'altro concetto è quello di fenocopia, ovvero fenotipi uguali che dipendono però da cause diverse. Spieghiamolo come un esempio: la sordità infantile del feto pu essere causata sia a una malattia genetica congenita, Sia ad un'infezione dal virus della rosolia. Quindi, due cause diverse, una genetica ed una virale, portano allo stesso fenotipo. Questi fenotipi sono uno fenocopia dell'altro.

Vediamo quindi le differenze tra le malattie mendeliane e quelle multifattoriali e cerchiamo di capire il perché. Le malattie mendeliane hanno un'alta penetranza ed una bassa prevalenza. Alta penetranza perché? Perché dipendono semplicemente da un singolo Gene, solitamente, e quindi tutti quelli che devono manifestare una patologia la manifestano. Basta prevalenza perché difficilmente si diffondono all'interno della popolazione? Perché solitamente tutti quelli che possiedono i geni per questa malattia la manifestano e subis una pressione selettiva che, secondo la legge di Darwin, porta a ridurre la loro frequenza. Le malattie multifattoriali, invece, hanno una bassa penetranza ma, al tempo stesso, un'alta prevalenza. Bassa penetranza perché, come abbiamo detto prima, la loro manifestazione è legata ad una serie di fattori genetici ed ambientali: non tutti quelli che possiedono fattori genetici li manifestano perché ne possiedono pochi o mancano fattori ambientali. Poiché non tutti i portatori della malattia la manifestano, Questa si diffonde molto più facilmente nella popolazione in quanto non è soggetta a pressione selettiva; pertanto, hanno un'alta prevalenza.

Una patologia può presentarsi con diversi livelli di intensità. Vediamo l'esempio della neurofibromatosi di tipo 1. Questa è causata dalla sintesi della neurofibrosarcoma, una proteina che può portare a macchie caffè-latte sulla pelle, neurofibromi, noduli di Lisch all'interno dell'occhio e ad arrivare a gluma del nervo ottico o addirittura alterazioni scheletriche. Quindi, una singola mutazione, a causa di diverse interazioni ambientali o genetiche, può manifestarsi con diversi gradi di intensità totalmente diversi tra loro. Vediamo, infine, il concetto di pleiotropia. La pleiotropia è quando un singolo Gene Controlla più aspetti del fenotipo. Ad esempio, nella sclerosi tuberosa, la mutazione dei geni tsc1 e tsc2 causa una serie di effetti: difficoltà di apprendimento, epilessia, lesioni cerebrali, Ma che cutanee, ipopigmentazione.

Passiamo ora alla genetica di popolazione, un argomento che non è stato incluso all'interno della lezione 20 sull'evoluzione. L'equilibrio di Hardy Weinberg è un modello genetico che mette in relazione le frequenze alleliche ed di loro genotipi e sono, quindi, deducibili anche i fenotipi. Questo equilibrio descrive una popolazione ideale dove c'è un grande numero di individui in cui non si verificano mutazioni, non c'è una pressione selettiva legata ai genotipi In analisi e Loppia ento è casuale, Non influenzato dai fenotipi dei geni interessati. Inoltre, in questa popolazione non si verifica flusso genico. Rispettate queste condizioni ideali, P (che è la frequenza allelica del Gene dominante) e Q (che è la frequenza allelica del Gene recessivo) rispondono a questa relazione: pi qu + 2pq + Q qu è = 1, dove P qu è la frequenza del genotipo della forma dominante, 2 PQ è la frequenza del genotipo della forma eterozigote e q quadro è la frequenza del genotipo recessivo. Questa relazione è molto utile per le previsioni, ad esempio, di quanti eterozigoti portatori sani ci si può attendere in una popolazione deducendo dei malati. Permette, inoltre, di scelte organizzative sanitarie. Questo equilibrio è stib anche a più di tre alleli a più di due alleli e si deducono dalla formula p + q + G che sarà il nostro terzo allele tutto elevato al quadrato uguale ad 1.