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Hola a todos, bienvenidos a esta segunda clase en la que vamos a seguir hablando sobre el tema de anemias y a su vez vamos a tratar, eh, los temas de falla medular, pancitopenias y poliglobulias, los aspectos generales, clínicos y de laboratorio.
Habíamos hablado en la primer clase de anemias y habíamos nombrado las clasificaciones de estas alteraciones. Por un lado, teníamos la clasificación morfológica que se basa en los índices, en el volumen corpuscular medio y en la hemoglobina corpuscular media y a su vez mencionado el tema de la clasificación fisiopatológica.
En este caso, en la fisiopatológica, vamos a tener dos tipos de anemias. Aquellas que son anemias arregenerativas o centrales que obedecen a trastornos de la médula ósea y en la que vamos a encontrar reticulocitos normales o disminuidos. Dentro de estas encontramos a la falla medular como la plasa y la infiltración que suceden en las leucemias, la falta de nutrientes, el déficit de hierro, el vitamina B12 y ácido fólico y aquellas que son secundarias a una enfermedad crónica.
Y las anemias regenerativas o periféricas son debidas a una pérdida de eritrocitos por hemorragia o hemólisis con reticulocitos aumentados. Por un lado, vamos a tener aquellas anemias que se dan por destrucción, o sea, hemólisis, las intracorpusculares, las membranopatías, las enzimopatías y las hemoglobinopatías y las extracorpusculares, inmunes y no inmunes. Y a su vez podemos ver anemias regenerativas por pérdidas de sangre, como es en la hemorragia aguda.
Estas anemias regenerativas se pueden dar por lesión de células pluripotenciales, como sucede en la plásia medular, la mielofibrosis, en la invasión medular por metástasis, en el síndrome mielodisplásico. También se dan por gérmenes, tanto parásitos, bacterias o virus, y por medicamentos. Aquellas por lesión de precursores eritroides, las eritroblastopenias congénitas y adquiridas, las diseritropoyesis con una alteración cualitativa de la serie y la anemia de los procesos crónicos por deficiente producción de eritropoyetina, como sucede en la insuficiencia renal crónica, en el hipotiroidismo, en la desnutrición grave y en la prematurez. Y por trastornos en la maduración, las alteraciones del metabolismo del hierro, vitamina B12, ácido fólico o alteraciones en la síntesis del grupo hemo.
Los síndromes de falla medular son un grupo heterogéneo de enfermedades hematológicas que se caracterizan por presentar deficiencias en la función hematopoyética. ¿Qué entendemos por fallo medular? La falla medular es una producción disminuida de uno o más de los linajes hematopoyéticos principales. Dependiendo a qué nivel de la hematopoyesis ocurre la falla, pueden verse afectadas una o más líneas celulares.
Y aquí llegamos a lo que se conoce como pancitopenia, que se define como la disminución simultánea de las tres series hematológicas en sangre periférica, o sea, leucocitos, glóbulos rojos y plaquetas. En los fallos medulares primarios se sabe que la disminución de la hematopoyesis se debe a una enfermedad primaria de la médula ósea, en cuya etiopatogenia intervienen alteraciones genéticas de las células madre hematopoyéticas y fenómenos de autoinmunidad. Siempre habrá que descartar previamente carencias de nutrientes en estos casos. Puede también deberse a toxicidad por drogas, químicos o radiaciones. Si hay enfermedades neoplásicas ya de base, metabólicas o inflamatorias que pueden estar afectando la hematopoyesis.
La hematopoyesis se produce a través de la diferenciación de la célula madre hematopoyética, que en primer lugar se determina en por un lado linfoide o mieloide, hasta lo que conocemos como células maduras y funcionales de ambas estirpes. El estroma medular tiene un papel importante en este proceso y la gran mayoría de los casos de pancitopenia tiene un origen central, o sea, por afectación de la hematopoyesis, con disminución de la producción de células, destrucción de los progenitores y ocupación de la médula ósea. Pueden existir casos de origen periférico por un consumo o destrucción aumentados de las células maduras.
La pancitopenia es un signo que puede no ser precedido por síntomas. Cuando los síntomas aparecen, cuando estos existen, suelen ser inespecíficos y relacionados con las propias citopenias, no con la etiología. En ocasiones el diagnóstico es obvio, como en pancitopenias secundarias a un tratamiento citostático en pacientes con cáncer, por ejemplo, o en los casos de sepsis.
Entonces, cuando tenemos un paciente con pancitopenia, lo primero que tenemos que saber son los antecedentes de este paciente. A ver si no hay algo que me está provocando ya de base que tenga una pancitopenia. Si por ejemplo, eh, es un paciente en quimioterapia, es un paciente en radioterapia o que consume drogas o tóxicos, ya sé que por eso está causando la pancitopenia. Y bueno, sabiendo la causa, hay que eh solucionar este caso. Pero yo sumado los antecedentes también tengo esplenomegalia. Si la tengo, se va a solicitar un mielograma. Hay que ver en eh en manera, como dijimos que las pancitopenias generalmente se deben a un problema central en la médula ósea, por lo tanto se le va a solicitar un mielograma y una biopsia de médula ósea. Si esta es patológica, ya estaríamos apuntando lo que son las leucemias, los linfomas, las enfermedades lisosomales, los síndromes hemófagocíticos. Y si es normal, puede deberse a un hiperesplenismo secundario o a enfermedades que no son hematológicas y ahí llegaría al diagnóstico y obviamente encontrar cuál es la causa.
Si no hay esplenomegalia, vamos a buscar en este caso hemólisis a realizar el frotis de sangre periférica. Ahí vamos a tener por un lado el hemograma y los reticulocitos. Si el volumen corpuscular medio está aumentado, vamos a tener lo que es la anemia megaloblástica, porque en las anemias macrocíticas y megaloblásticas pueden cursar con pancitopenia. Sí. Eh, también puede deberse a que haya una mielodisplasia con reticulocitos como en la hemoglobinuria paroxística nocturna y si aparecen a su vez células inmaduras, ya estaría pensando en algunas causas de leucemia y mielodisplasias. Sí, hay aplasia medular, o sea, yo después de eh un volumen corpuscular medio aumentado, no encuentro todas las no tengo las series, están todas disminuidas.
Cada una de estas causas en el eh en la investigación de la hemólisis me va a llevar al mismo procedimiento que es el mielograma y la biopsia de médula ósea, porque esta causa obviamente es central.
Estos son algunos casos de pancitopenia. Cuando tenemos pancitopenia a nivel de sangre periférica, eso no quiere decir exclusivamente que vamos a encontrarnos con una médula ósea también con elementos disminuidos, sino que podemos encontrarnos con distintos escenarios, por ejemplo, la pancitopenia con médula ósea hipocelular. Ese sería el caso en el que vamos a encontrar a nivel periférico y a nivel de médula ósea una disminución de las células, como sucede en la anemia plásica adquirida, en la constitucional, cuando hay exposición a químicos o factores físicos como radiación ionizante o fármacos quimioterápicos y en algunas enfermedades hematológicas como la mielodisplasia y la leucemia aleucémica.
Por otro lado, podemos encontrarnos con pancitopenia con celularidad normal o aumentada de origen hematopoyético a nivel de médula ósea, como sucede en algunas enfermedades malignas hematológicas como mielodisplasias y algunas leucemias, linfomas y mieloma, en la hemoglobinuria paroxística nocturna, en el hiperesplenismo, en la deficiencia de B12, folato sobreaguda.
¿Qué sucede? Por ejemplo, podemos tomar eh el caso de las leucemias, porque nosotros podemos tener pancitopenia a nivel periférico y eh una celularidad aumentada a nivel de médula ósea. En los casos de leucemia lo que hay es una alteración eh clonal de la célula madre hematopoyética. O sea, esa célula madre hematopoyética por algún por alguna causa eh se clona y aparecen clones de esas células que van a producir otras células y esas células van a crecer, aumentar de tamaño, van a poblar la médula ósea y al ocupar completamente la médula ósea van a aumentar en cantidad. Y esos clones eh son clones disfuncionales, no funcionan porque mismo lo dice la palabra, son una mutación eh somática de la célula hematopoyética, que no van a cumplir la función que cumple la célula normal, sino que sus componentes van a estar completamente clonados. Y esas células lo que hacen es ocupar la médula ósea y desplazar todos aquellos elementos eh que son normales. Entonces, vamos a tener una hematopoyesis ineficaz se denomina. Entonces se va a traducir a nivel de sangre periférica con disminución de las células normales o pancitopenia.
Y podemos obtener, podemos tener pancitopenia con sustitución de la médula ósea, como en las metástasis, en las enfermedades metabólicas, en la osteoporosis y en la mielofibrosis.
Entonces llegamos a los casos de aplasia medular. La aplasia medular es un síndrome caracterizado por reducción importante del número de células progenitoras de las tres series hematopoyéticas en médula ósea y pancitopenia en sangre periférica en ausencia de infiltrado anormal o fibrosis. Hay una pérdida de la capacidad hematopoyética y se caracteriza por una médula ósea hipocelular. Tiene una incidencia general de 0,6 a 6,1 casos cada millón de habitantes y sucede de forma trifásica cuando hay un primer pico a nivel de lo que es la infancia entre los 2 y 5 años por causas hereditarias, un pico más común entre los 15 y 25 años y otro subsecuente después de los 55 años.
La mayoría de los casos de aplasia medular se clasifican como severos y muy severos. Basado en un origen etiológico, podemos hablar de aplasia medular adquirida en un 80% de los casos y aplasia medular congénita o hereditaria en menos del 20% de los casos, como es el caso de la anemia o síndrome de Fanconi o la disqueratosis congénita. Es importante recalcar que hasta un 65 a un 70% de los casos de aplasia medular adquirida su origen es idiopático, o sea, nunca se llega a saber por qué es que apareció. Y de las causas secundarias, aproximadamente el 25% se ha asociado a medicamentos y menos de un 5% asociado a infecciones virales.
La evidencia ha mostrado que la aplasia medular adquirida se trata de una enfermedad mediada por inmunidad. Entonces tenemos un evento desencadenante, por ejemplo, un medicamento o una infección viral y este funciona como gatillo que induce una expansión oligoclonal aberrante de células T citotóxicas que suprimen la hematopoyesis mediante liberación de citoquinas como lo son el interferón gamma y el factor de necrosis tumoral alfa, las cuales provocan destrucción de las células progenitoras hematopoyéticas por citotoxicidad mediada por inmunidad e inducción de la apoptosis celular. La causa de la activación de las células T aún no se sabe. El antígeno eh leucocitario humano HLA-DR2 se encuentra sobreexpresado en muchos pacientes con aplasia medular relacionado con un rol de reconocimiento de antígenos. Se habla también de un origen genético para su activación como polimorfismos en los genes de citoquinas asociados con respuestas inmunes aumentadas, polimorfismos en el promotor de eh el factor de necrosis tumoral dos o mutaciones en el gen de perforinas que están sobre expresados en estos pacientes.
También se ha asociado la presencia de autoantígenos. La quimectina, que es una proteína que expresan todas las células hematopoyéticas, todas las líneas hematopoyéticas, se ha determinado su unión a anticuerpos en un 40% de los pacientes con aplasia medular. Y eh lo que podemos observar en esta diapositiva es en esta que son algunas de las causas más conocidas de aplasia medular.
Tanto la aplasia medular la podemos dividir en adquiridas y congénitas. Las adquiridas, por un lado, tenemos las de causa idiopática, en la que no se identifica un agente causal, o secundaria a medicamentos, radiaciones ionizantes, benceno y otros tóxicos, insecticidas, virus, enfermedades autoinmunes y en la gestación. Y los casos congénitos estamos ante eh patologías ya identificadas como es la anemia de Fanconi, el síndrome de Estren-Damesek, el síndrome de Shwachman-Diamond-Oski.
La clínica de la aplasia medular adquirida es proporcional al grado de citopenias y al tiempo de evolución. La presentación suele ser insidiosa de semanas o abrupta, incluso días, donde las primeras manifestaciones son producto de la trombocitopenia o la anemia. La historia clínica debe dar énfasis a los antecedentes heredo-familiares de trastornos hematológicos y descartar antecedentes relacionados con tóxicos, radiación, medicamentos, infecciones previas o concomitantes. El examen físico debe buscar signos de citopenias como son la palidez, la taquicardia, las equimosis, las petequias. La presencia de hepatoesplenomegalia o adenopatías debe sugerir un diagnóstico alternativo, ya que es más frecuente en patologías como las leucemias o los linfomas en comparación con los casos de aplasia medular. En menores de 40 años se debe descartar también malformaciones o estigmas sugestivos de una anemia aplásica hereditaria.
Muchos de estos casos de aplasia medular pueden tener complicaciones y a su vez evolución clonal a síndrome mielodisplásico o hemoglobinuria paroxística nocturna.
En el laboratorio vamos a encontrar en el hemograma, el cual va a mostrar diversos grados de trombocitopenia, anemia y leucopenia con disminución de monocitos y granulocitos, con un VCM normal o aumentado con anemia normocítica, normocrómica o macrocítica y reticulocitos típicamente bajos. En el frotis de sangre periférica suele no haber anomalías y descarta otras patologías como los síndromes mielodisplásicos, las leucemias u otros procesos infiltrativos, ya que en estos vamos a encontrar eh típicamente células que los diferencian del resto de las patologías.
En el mielograma, que va a ser primordial para el diagnóstico, vamos a tener hipocelularidad definida por menos del 30% de la celularidad en pacientes de menos de 60 años y menos del 20% en mayores de 60, con reemplazo medular por lagunas grasas y cierto grado de diseritropoyesis con megaloblastosis. La neutropenia, plaquetopenia, reticulocitos y la médula ósea definen la severidad del padecimiento.
Aquí podemos observar en médula ósea una cómo se observaría una médula ósea normal en la que se ven eh lagunas grasas o adipocitos con los elementos celulares y en los casos de aplasia donde estas lagunas grasas aumentan y los rasgos que son diseritropoyéticos. O sea, dis quiere decir que yo voy a encontrar células que deberían ser normales con rasgos totalmente diferentes o anómalos, muy anómalos, como por ejemplo ahí se ven algunos precursores con una cantidad de núcleos como si fueran en flor o con vacuolas en su interior o con formas que realmente no se asemejan a lo que yo esperaría en una médula ósea normal.
Los criterios diagnósticos de aplasia medular deben cumplirse al menos uno de los siguientes criterios a nivel de sangre periférica: la hemoglobina menor a 10 g/dL o hematocrito menor al 30%, plaquetas menor a 50.000, leucocitos menor a 3.500 o menos de 1.500 neutrófilos. Y en médula ósea, baja celularidad o hipoplasia con ausencia o depresión de las series hematopoyéticas, pancitopenia y ausencia de fibrosis significativa o infiltración. Estos criterios se basan en eh en un estudio internacional sobre agranulocitosis y anemia aplásica.
Según la gravedad de estos casos, vamos a poder encontrar anemias aplásicas moderadas, severas y muy severas. Cuando eh la anemia aplásica es moderada, vamos a tener eh como criterio diagnóstico de estadificación de la gravedad la hemoglobina menor a 10 g/dL, menos de 1.500 neutrófilos, menos de 50.000 plaquetas y con una celularidad medular disminuida. En la anemia aplásica severa encontramos reticulocitos menor al 1%, menos de 500 neutrófilos, menos de 20.000 plaquetas y menos del 25% de eh celularidad medular. Y en los casos de muy severos, reticulocitos menores al 1%, menos de 200 neutrófilos, menos de 20.000 plaquetas y menos del 25% de celularidad medular.
El diagnóstico diferencial de aplasia medular adquirida requiere de la exclusión de otras entidades que presentan pancitopenia, como es la leucemia aguda y el síndrome mielodisplásico hipocelular y también de la anemia megaloblástica. Eh, específicamente vamos a intentar diferenciarlos de estas otras alteraciones.
La anemia de Fanconi es la más común de las anemias aplásicas congénitas. Es un síndrome caracterizado por citopenias, malformaciones y alto riesgo de presentar neoplasia, principalmente leucemia aguda, síndromes mielodisplásicos o tumores sólidos. Está asociado a inestabilidad cromosómica, ocasionado por mutaciones en genes responsables de la reparación del ADN y la forma de presentación más habitual es con trombocitopenia y o macrocitosis. Y no es raro que se detecte pancitopenia de forma inicial. La gran mayoría de los pacientes diagnosticados van a ser antes de los 16 años, pero hay casos en adultos jóvenes.
Síndromes mielodisplásicos constituyen un grupo heterogéneo de neoplasias que afectan las células madre hematopoyéticas, caracterizados por citopenias progresivas, displasia en una o más líneas celulares, hematopoyesis ineficaz y riesgo de leucemia mieloide aguda. Tiene una incidencia en la población general de 4,9 por cada 100.000 habitantes por año con una prevalencia que aumenta con la edad. Es poco frecuente en niños y adultos menores de 40 años y puede alcanzar una incidencia de hasta 60 casos por cada 100.000 habitantes por año entre mayores de 80 años y es tres veces más frecuente en el hombre que en la mujer.
El diagnóstico de mielodisplasia en el contexto de una situación clínica no definida es sumamente difícil y en la mayoría de los casos el motor de investigación es la presencia de citopenia sostenida al menos 3 meses que va a estar definida por una hemoglobina menor a 11 g/dL, polimorfonucleares o neutrófilos menor a 1.000 y plaquetas menor a 100.000 que son los casos de pancitopenia.
La etiología es desconocida en la mayoría de los casos de los síndromes mielodisplásicos primarios, aunque se reconocen algunos factores ambientales como la exposición a benceno, solventes, productos agrícolas o tabaco que podrían favorecer su desarrollo. Se habla de síndromes mielodisplásicos secundarios cuando existe el antecedente de exposición a radiación o quimioterapia, agentes alquilantes u otros fármacos citotóxicos. La media entre la exposición a la quimioterapia y el desarrollo del síndrome mielodisplásico suele ser de 2 a 5 años.
La mielodisplasia es el resultado de la transformación neoplásica de una célula madre mieloide. Una lesión molecular inicial es la responsable de producir una ventaja en el crecimiento celular y así un nuevo clon hematopoyético. Esta lesión podría ser provocada por tóxicos o mutágenos ambientales que llevan a mutaciones genéticas y cambios epigenéticos diversos, a través de un proceso de metilación, activación de oncogenes, inactivación de genes supresores tumorales, genes que participan en la apoptosis, defectos en genes vinculados con la reparación del ADN, la metilación del ADN o desacetilación de histonas. Ah, la lesión tiene lugar en la célula madre hematopoyética pluripotente o en una célula hematopoyética más diferenciada. También anomalías inmunológicas, alteraciones del microambiente medular como secreción anómala de citoquinas y alteraciones en el metabolismo férrico podrían contribuir a un proceso. Eh, a la lesión genética inicial se van sumando otras alteraciones genéticas o epigenéticas secuenciales provocadas también por tóxicos o mutágenos ambientales que le confieren al clon aberrante una ventaja de crecimiento, dando lugar a una hematopoyesis clonal. La mayor proliferación celular se acompaña de una apoptosis acentuada y trastornos en la diferenciación celular. Estos hechos explican la hematopoyesis ineficaz con citopenias periféricas, con médula ósea normo o hipercelular y la mielodisplasia morfológica, respectivamente. Nuevas alteraciones moleculares participarían en la progresión tumoral y serían responsables de un curso más agresivo de la enfermedad, incluyendo la transformación leucémica.
El diagnóstico exige descartar otras hemopatías que justifiquen estas anomalías, así como también procesos extrahematológicos causantes de diseritropoyesis como las hepatopatías, las nefropatías, el déficit nutricional, carencia de vitamina B12, ácido fólico, hierro, alcoholismo, intoxicación por metales pesados, arsénico, eh tratamiento citostático, infecciones virales como VIH, parvovirus o herpes virus o tratamientos con factores de crecimiento hematopoyético.
Por lo tanto, vamos a encontrar síndromes mielodisplásicos primarios que aparecen espontáneamente o secundarios que van a estar provocados por exposición previa a quimioterapia, sobre todo alquilantes y o radioterapia.
Las alteraciones mielodisplásicas más notables en el hemograma vamos a encontrar anemia regenerativa, generalmente macrocítica, con poiquilocitosis, anisocitosis, anisocromía. Eh, no se encuentran generalmente eritroblastos, eritroblastos, neutrófilos hipersegmentados, granulados con segmentación nuclear pelgeroide con exceso de palillos de tambor o drumsticks se llaman, que lo vamos a ver ahora en una imagen. Y generalmente hay neutropenia, la trombocitopenia con plaquetas gigantes y dismórficas y restos de megacariocitos también los podemos encontrar. Y puede haber casos con trombocitosis o pueden ser normales las plaquetas. Los blastos en sangre van a ser raros inicialmente que aumentan con la evolución y un hallazgo en exceso de blastos de mayor a 5%, por ejemplo, da soporte al diagnóstico de los síndromes mielodisplásicos o leucemia aguda en evolución.
Aquí podemos observar un caso de eh mielodisplásico en el que la célula eh las células a nivel de médula ósea y esta proliferación y estos cambios diseritropoyéticos, como se observan allí en la imagen, ¿no? Células totalmente que esto es una serie roja, por ejemplo, precursores eritroides que no deben ser así. Si recordamos las clases de hematopoyesis, vamos a ver aquellos eh eritroblastos más inmaduros que tienen su núcleo, tienen su citoplasma, pero no están con estas características como células con tres núcleos, con células multilobuladas, ¿no? estas que tienen dos núcleos y eh los neutrófilos hipersegmentados. Y lo que se observa y está señalando son los palillos de tambor o drumsticks que a veces encontramos en los neutrófilos y esta médula completamente cubierta con estos esta eh displasia celular, ¿no? Células totalmente anormales.
Dentro de las anemias regenerativas tenemos las anemias hemorrágicas y las anemias hemolíticas. Por un lado tenemos la anemia posthemorrágica aguda que empiezan y terminan en un corto periodo sin importar su magnitud, pudiendo ser intensas o mínimas. En un corto plazo se pierde gran cantidad de sangre capaz de causar síntomas y signos clínicos y hematológicos. La hemorragia aguda progresa rápidamente hacia la resolución y o agravamiento del cuadro dependiendo de la intensidad. Se reduce el transporte de oxígeno con déficit del mismo en los tejidos y disminución de volumen de sangre o volemia.
En la anemia posthemorrágica crónica es que evoluciona durante un lapso más prolongado. Se trata de entonces de hemorragias espontáneas caracterizadas por pequeños sangrados repetidos, aunque de escasa cantidad a nivel del aparato digestivo, urogenital o respiratorio, y abarca un periodo mayor a semanas o meses, incluso años, sin síntomas por disminución de la volemia.
Las anemias hemolíticas constituyen un amplio y heterogéneo grupo de trastornos hematológicos que presentan en común aumento en la destrucción de eritrocitos. Acortamiento de vida promedio menos de 105 a 135 días en adultos y anemia regenerativa por eritropoyesis compensatoria.
Por lo tanto, vamos a tener en su fisiopatología aquellos casos de hemólisis intravascular y hemólisis extravascular, donde eh en el caso de la hemólisis intravascular podemos tener un trauma mecánico como en la anemia microangiopática, en la anemia de la marcha se llama o que haya un cuerpo extraño, por ejemplo, en el recambio de válvulas mecánicas. Eh, también puede haber fijación y activación del complemento y procesos infecciosos. Y en la hemólisis extravascular con remoción de eh y destrucción por macrófagos del sistema retículo endotelial y la raíz eh sinusoidal del sistema retículo endotelial.
Las características diferenciales de la hemólisis extravascular e intravascular podemos resumirlas en esta eh en esta tabla. Cuando tenemos eh hemólisis extravascular, las características clínicas, por ejemplo, pueden ser asintomáticas o en formas leves, palidez crónica, ictericia, esplenomegalia crónica, sobrecarga férrica. Intravascular, eh, palidez aguda, taquicardia, hipotensión. Y vamos a ver que eh dependiendo de si es extravascular o intravascular, la intensidad de la anemia va a ser diferente. La extravascular es leve, moderada, mientras que la intravascular es grave. Los reticulocitos están aumentados hasta seis veces sobre valor normal en la extra y eh dos a tres veces sobre el normal en la intravascular. La bilirrubina indirecta está aumentada en las dos y la aptoglobina está disminuida en la extravascular y muy disminuida o ausente en la intravascular. La LDH está aumentada y muy aumentada en la intravascular.
Vamos a clasificar las anemias hemolíticas en congénitas por un lado como trastornos de la membrana eritrocitaria como son la esferocitosis y la eliptocitosis. Trastornos enzimáticos como el déficit de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa o déficit de piruvatoquinasa. Alteraciones en la hemoglobina, mutaciones que afectan a la síntesis de cadena de globina como los síndromes talasémicos y mutaciones estructurales en las hemoglobinopatías anómalas. Y las adquiridas, por un lado, pueden ser inmunes, eh autoinmunes por anticuerpos calientes o fríos, isoinmunes, enfermedad hemolítica del recién nacido, por medicamentos. Mecánicas, anemias microangiopáticas como el síndrome hemolítico urémico, la púrpura trombótica trombocitopénica, el síndrome de Kasabach-Merritt, la válvula cardíaca artificial, la coagulación intravascular diseminada. También por infecciones como la malaria, tóxicos, agentes oxidantes y el arsénico y agentes físicos como quemaduras graves.
Entonces, en las corpusculares, que la mayoría son congénitas, vamos a tener trastornos de la hemoglobina, las membranopatías y las enzimopatías. Y en las extracorpusculares o adquiridas, inmunes y no inmunes.
¿Cómo vamos a hacer la metodología de estudio de estos casos de anemias hemolíticas? Por un lado, se va a hacer una anamnesis y la presencia de manifestaciones clínicas. Luego vamos a realizar pruebas generales de laboratorio para demostrar la presencia de hemólisis y luego pruebas especiales de laboratorio para llegar al diagnóstico de la causa de la hemólisis.
En la anamnesis y manifestaciones clínicas. Generalmente vamos a eh saber en este paciente la etnia, la historia familiar, antecedentes personales. En las manifestaciones clínicas, anemia aguda, crónica, recidivante con intensidad variable que va a estar asociada a reticulocitosis, van a tener ictericias, esplenomegalia, hemoglobinuria, presencia de anemia o hemoglobinuria, después de una exposición a drogas, por ejemplo, o actividad física. Si tenemos todos estos datos clínicos, si un paciente que presenta una litiasis vesicular múltiple, si tiene antecedentes de ictericia o transfusiones en el periodo neonatal, signos de hiperplasia de médula ósea, ensanchamiento de los espacios medulares y cráneo con imagen de ribete de cepillo, eso todo nos ayudaría a poder eh diagnosticar y nos ayuda en el diagnóstico de las anemias hemolíticas.
Pruebas generales de laboratorio. Vamos a demostrar la existencia de un proceso hemolítico, un hemograma con recuento de lo reticulocitario, observación del extendido de sangre periférica y pruebas indicativas de hemólisis intra y extravascular como son la LDH y la bilirrubina indirecta. Y las pruebas especiales de laboratorio, como la prueba de Coombs directa, es indispensable en presencia de la anemia hemolítica para la identificación de las anemias inmunes.
Entonces, ante una anemia no hemorrágica, reticulocitos aumentados, con bilirrubina indirecta elevada, aptoglobina disminuida y LDH aumentada, podríamos estar ante un caso de hemólisis. Y cuando estamos con hemólisis, un caso de hemólisis, se va a hacer realizar el test de Coombs directo que puede darnos negativo o positivo. Si nos da positivo, ya estamos ante un caso de anemia hemolítica autoinmune que puede deberse a anticuerpos calientes o fríos, que cada una tiene su eh posible causa. Y los negativos se va a realizar eh si tenemos un test de Coombs negativo. Ahí ampliamos un poco más los estudios que vamos a realizar. Si realizamos un frotis de sangre periférica, se observan esferocitos, eliptocitos o drepanocitos, nos van a diferenciar en estas primeras enfermedades. Puede verse una anemia microangiopática, porque en las anemias microangiopáticas lo que sucede es que se forman trombos en pequeños vasos, entonces la sangre pasa por esos entre esos trombos y los glóbulos rojos se van rompiendo y tenemos esquistocitos, tenemos restos de glóbulos rojos a nivel de sangre periférica. Y si hay algún parásito intracelular, el diagnóstico de malaria con un obviamente un antecedente. Si se realiza una electroforesis de hemoglobina nos podría estar hablando, nos podría estar hablando de una talasemia o drepanocitosis. Y cuando hay actividad enzimática en el hemograma, las que hablábamos que eran la deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa o el déficit de piruvatoquinasa.
La prueba de Coombs se utiliza para demostrar la presencia de anticuerpos o fracciones del sistema de complemento fijadas in vivo en los glóbulos rojos del paciente en diversas en diversas situaciones clínicas tales como la anemia hemolítica autoinmune, la enfermedad hemolítica del feto y del recién nacido, las reacciones transfusionales y las anemias hemolíticas inducidas por fármacos.
Aquí se observa una imagen de un Coombs directo fraccionado, monospecífico, en la que se identifican una positividad para la IgM, una positividad para la clase IgG que acompañada de complemento, positividad para fracción y complemento, eh positividad IgM o IgG con o sin complemento y positividad en la clase IgA. Ahí podemos ver las distintas patrones que podemos encontrar en el directo.
Entonces, como recordamos en las clases de eh hematopoyesis y en lo que tiene que ver con el glóbulo rojo, la elasticidad del glóbulo rojo depende de que los complejos de proteínas interactúen sin sin fallas. Como eh nos recordamos un poco de lo que es la estructura de la membrana del glóbulo rojo, teníamos la banda 3, la banda 4.2, eh en los casos de uniones de tipo vertical. Entonces, una alteración en lo que es estas uniones podría dar, por ejemplo, los casos de esferocitosis hereditaria, donde hay deficiencia combinada de espectrina o adquirida, deficiencia parcial de espectrina, deficiencia parcial de proteína banda 3, deficiencia de proteína 4.2. Cualquier alteración en estas proteínas nos pueden dar alteraciones a nivel del glóbulo rojo, la membrana del glóbulo rojo.
Cuando tenemos eh unas eh deficiencia de estas proteínas de tipo unión horizontal, por ejemplo, la banda 4.1, la espectrina, filamentos de actina, podemos estar ante casos de eliptocitosis hereditaria.
Dentro de las membranopatías vamos a tener desórdenes genéticos que afectan las propiedades mecánicas de los glóbulos rojos como es la esferocitosis hereditaria, la eliptocitosis hereditaria con su variante más grave la piropoikilocitosis y una más leve que es la ovalocitosis del sudeste asiático. Y los desórdenes genéticos que provocan la pérdida de cationes monovalentes denominados estomatocitosis, la pseudohiperkalemia familiar, la estomatocitosis hereditaria con deshidratación o esferocitosis hereditaria y sobrehidratada, la crihidrocitosis hereditaria, la estomatocitosis y macrotrombocitopenia. Lo más importante es señalar que el diagnóstico de certeza es bastante complejo. Se van a realizar muchísimas pruebas para poder identificar estos tipos específicos y por sus nombres más difíciles se pueden imaginar que ante, por ejemplo, una ovalocitosis del sudeste asiático, el dato clínico de la etnia y de dónde proviene este paciente es muy importante porque nos va a orientar hacia ese tipo de alteración. Si nos encontramos ante esa alteración, los cuadros son generalmente leves, pero ante la presencia de estomatocitos debería evitarse la esplenectomía, eh, la que podría ser catastrófica en el caso de estos desórdenes genéticos que provocan la pérdida de cationes monovalentes como las estomatocitosis.
La esferocitosis hereditaria es la causa más común de anemia hemolítica hereditaria con una incidencia de un caso cada 5.000 personas. Hay un patrón de herencia eh que es común y es autosómico dominante. En un 20% de los casos, el examen cuidadoso muestra ambos padres eh que ambos padres son normales. Se han identificado varios genes asociados a esferocitosis hereditarias localizados en el cromosoma 1, en el 8, en el 14 y en el 15. Las características generales de la esferocitosis hereditaria. Vamos a tener presencia de esferocitos en sangre periférica, incremento de la fragilidad osmótica eritrocitaria y una respuesta favorable a la esplenectomía. La identificación de los esferocitos es bastante difícil, hay que tener bastante experiencia para poder observarlos, porque cuando nosotros realizamos el frotis de sangre periférica, generalmente a lo que es la cola del frotis se pueden deformar y pueden parecer esferocitos. Pero obviamente en estos casos voy a tener un dato clínico que me va a ayudar. La esferocitosis se origina por defectos cuali o cuantitativos de la espectrina o de las proteínas que unen la espectrina a la membrana como la anquirina, la proteína 4.2 y la banda 3, conduciendo la formación de hematíes en forma esférica osmóticamente frágiles que son selectivamente atrapados y destruidos en el bazo, dando como resultado una sobrevida eritrocitaria acortada. Es producida por alteraciones estructurales de la membrana del glóbulo rojo que conducen a un aumento de la permeabilidad al sodio y una pérdida de lípidos en microvesículas. La destrucción esplénica de los eritrocitos anormales, va a haber una deformabilidad disminuida y es la principal causa de la hemólisis.
En el hemograma, en pacientes sintomáticos, generalmente vamos a observar una hemoglobina que ronda los 6 a 10 g/dL con un CHCM elevado. Eso es una característica típica de la esferocitosis hereditaria. Vamos a encontrar este índice que generalmente no está aumentado en la mayoría de los casos, muy elevado en los casos de esferocitosis. El VCM y el HCM son normales con un LDH aumentado y esferocitos en frotis en el casi la totalidad de los pacientes con esferocitosis, reticulocitos aumentados que es regenerativa y pruebas indicativas de hemólisis eh fundamentalmente extravascular.
Aquí podemos observar una eh prueba osmótica para el diagnóstico de esferocitosis hereditaria en la que eh vamos a colocar la sangre del paciente en contacto con concentraciones aumentadas. Hay un gradiente aumentado de la concentración de cloruro de sodio y agua en distintos tubos. Entonces, se parte de una concentración baja de eh cloruro de sodio y aumentada de agua, agua destilada generalmente. Entonces, en un medio donde el aumento la mayoría de este medio es hipertónico y la concentración de agua es mayor que la de suero fisiológico, el glóbulo rojo se va a romper, se va a romper fisiológicamente. Normalmente un glóbulo rojo se rompe porque excede su capacidad osmótica. Pero, ¿qué pasa en los casos de esferocitosis? Nosotros a nivel de nuestro organismo tenemos una concentración de cloruro de sodio de entre 8,5 a 9. Eh, entonces si nosotros exponemos a los glóbulos rojos a esta concentración que es fisiológica, en la cual no deberían destruirse y estos glóbulos rojos se hemolizan en el tubo, quiere decir que eh podemos tener estar ante un caso de esferocitosis hereditaria. Es una técnica manual e que es muy fácil de realizar, que no que tiene una sensibilidad en realidad bastante aumentada, pero una especificidad bastante baja porque puede encontrarse en muchísimas otras alteraciones. A su vez tenemos otras pruebas de laboratorio especializadas para confirmar los diagnósticos de esferocitosis, entre las que figuran esta que es la fragilidad osmótica, la autólisis a 48 horas con corrección por glucosa y así varios distintos estudios que en la mayoría de los laboratorios de referencia o laboratorios clínicos generales eh no se realizan. Eh, hay que estar bastante preparado para poder realizar estas pruebas. Eh, actualmente existen, obviamente, pruebas de biología molecular que han ayudado en el diagnóstico y que son muchísimo más rápidas que este tipo de pruebas manuales y que tienen muchísimo error y son operador dependientes, ¿no?
La eliptocitosis hereditaria. Vamos a tener dos formas hereditarias: la eliptocitosis hereditaria común y la ovalocitosis del sudeste asiático que se puede denominar también eliptocitosis melanesica o eliptocitosis estomocítica. Y se deben a una estructura defectuosa del citoesqueleto membranoso o de las proteínas de membrana asociadas al citoesqueleto. Vamos a encontrar eritrocitos elípticos y en la lámina periférica entre un 25 y un 75% van a haber eritrocitos ovales y muy elípticos, varios de ellos en forma de cigarro, esferocitos, estomatocitos y algunos macrocitos. Los leucocitos y plaquetas generalmente están normales.
Aquí podemos observar una imagen en la que se observan los eritrocitos. Aquí se observan un poco más en más cantidad y eh los eritrocitos normales, su esqueleto elástico, pueden deformarse al pasar por los vasos de pequeño calibre, volviendo posteriormente a su forma normal. En el caso de la eliptocitosis, el eritrocito que está deformado, queda fijo en la forma alargada al reorganizarse el citoesqueleto membranoso, o sea, ingresa de la misma forma y queda de la misma forma.
En los trastornos de permeabilidad iónica, donde hay aumento del flujo pasivo de sodio y potasio, podemos encontrar estomatocitos. Eh, como se observa en la imagen. La acantocitosis es un síndrome acompañante de diversas situaciones patológicas, por ejemplo, la desnutrición grave, el hipotiroidismo puede ser adquirida o hereditaria y va a haber una anemia hemolítica de intensidad variable con alteraciones en la composición lipídica de la membrana, colesterol de la membrana y se van a observar estas células acantocitos que son eritrocitos con proyecciones irregulares, como se observa en la imagen. Aquí podemos ver estomatocitos, esferocitos, eliptocitos y acantocitos para poder diferenciarlos unos de otros.
En las enzimopatías, el déficit de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa es la más común asociada a ictericia neonatal, anemia hemolítica por exposición a distintos agentes oxidantes con una severidad que depende de la cantidad y la variante enzimática y de la naturaleza del agente oxidante. La deficiencia provoca un daño oxidativo irreversible y muerte celular. No se observa una morfología eritrocitaria característica y los datos de laboratorio indicativos de hemólisis son positivos con prueba de Coombs directa negativa y el diagnóstico de certeza se establece por dosaje enzimático.
En el déficit de piruvatoquinasa, la piruvatoquinasa es una de las enzimas limitantes de la velocidad de la vía glucolítica, donde los eritrocitos van a presentar una estructura rígida que son más sensibles a la fagocitosis. Va a haber anemia normocítica con reticulocitosis con marcado aumento pos esplenectomía, sin morfología característica, aunque pueden observarse equinocitos como consecuencia del descenso del contenido de ATP. Vamos a observar características de anemia hemolítica con prueba de Coombs directa negativa y también el diagnóstico se va a obtener de forma certera por diagnóstico enzimático.
Molíticas adquiridas. Vamos a tener aquellas que son extracorpusculares, inmunes, autoinmunes o isoinmunes en los casos de incompatibilidad transfusional, enfermedades hemolíticas del recién nacido y las autoinmunes por autoanticuerpos calientes o fríos o inmunomediamentosas. Y los extracorpusculares no inmunes pueden ser por fragmentación mecánica de origen vascular, agentes naturales, físicos o químicos, agentes tóxicos y oxidantes, infecciones bacterianas, virales o parásitos o por trastorno metabólico. Y la hemoglobinuria paroxística nocturna es otra de las clasificaciones de las anemias hemolíticas adquiridas.
Las anemias extracorpusculares inmunes pueden ser aquellas autoinmunes o isoinmunes donde el organismo genera anticuerpos contra antígenos de la misma especie. Puede ser por administración de sangre incompatible o inmunización eh fetal frente a antígenos eritrocitarios maternos que es la eh anemia hemolítica del recién nacido. Que las autoinmunes como un trastorno del sistema inmune por el cual el organismo forma anticuerpos contra la membrana eritrocitaria. Pueden ser anticuerpos calientes en las que se van a observar esquistocitos, esferocitos y eritroblastos o anticuerpos fríos con aumento del VCM y CHCM que se normaliza al poner la sangre a 37 grados. En el frotis podemos encontrar eritrocitos en pilas de moneda. Y las inmunomediamentosas, que son poco frecuentes, se asocian en administración, por ejemplo, de penicilina.
En estas también extracorpusculares no inmunes se pueden deber a fragmentación mecánica intravascular por lesiones del corazón y grandes vasos, por implantación de prótesis vasculares o valvulares, reparaciones quirúrgicas intracardíacas y vamos a observar en estos casos esquistocitos, glóbulos rojos fragmentados. Y lesiones de pequeños vasos o microangiopatías como el síndrome hemolítico urémico. Se observa leucocitosis neutrofílica, trombocitopenia y abundantes esquistocitos y equinocitos. Por lo tanto, va a tener una poiquilocitosis. También tenemos los casos de púrpura trombocitopénica trombótica donde hay marcada trombocitopenia y en el frotis podemos observar abundantes esquistocitos y keratocitos. Aquí se observa una anemia microangiopática donde se observan los eh fragmentocitos, glóbulos rojos rotos y equinocitos.
En las anemias eh extracorpusculares no inmunes que pueden deberse por acción de agentes naturales o físicos o químicos. Eh quemaduras extensas, el efecto del calor sobre el eritrocito, estos glóbulos rojos se deforman y son rápidamente eliminados. Vamos a ver esquistocitos también. Y está la hemoglobinuria de la marcha que se produce por la lesión mecánica que acciona la marcha prolongada sobre la circulación superficial de la planta de los pies. Si hay agentes, si son por acción de agentes oxidantes, intoxicación por plomo, arsénico, medicamentos, el veneno de víbora, por acción directa de germen u oxinas como estreptococos, neumococos, meningococos, eh Plasmodium, Babesia, trastornos metabólicos, sustancias tóxicas u oxidantes que causan hemólisis que eh puede provenir del propio organismo como consecuencia de un trastorno metabólico como la hipofosfatemia, la hiperlipemia, la uremia o congénito como la enfermedad de Wilson.
La hemoglobinuria paroxística nocturna es una enfermedad clonal de las células progenitoras hematopoyéticas que se origina por la mutación adquirida del gen PIG-A, fosfatidil inositol glicano A, situado en el brazo corto del cromosoma X. Como consecuencia de dicha mutación y del déficit de numerosas proteínas de membrana, los hematíes son más sensibles a la acción lítica del complemento. Va a haber una anemia hemolítica intravascular con tendencia a trombosis e insuficiencia medular. Afecta también a leucocitos y plaquetas. Y en el hemograma podemos tener una anemia moderada, normocítica, normocrómica y los reticulocitos pueden estar levemente aumentados.
La anemia hemolítica autoinmune se produce por alteración en los mecanismos reguladores normales de la respuesta inmune con la consecuente consecuente formación de anticuerpos patológicos que reaccionan con antígenos eritrocitarios propios, induciendo su destrucción. Es heterogénea con respecto al tipo de anticuerpo involucrado y a la presencia o ausencia de una condición subyacente y es muy poco frecuente con una incidencia de 0,8 cada 100.000 habitantes por año y una prevalencia de 17 habitantes cada 100.000 habitantes. La clasificación puede ser por un lado primaria o idiopática, que es responsable de la mitad de todos los casos de anemias hemolíticas inmunes y es una enfermedad que puede ser grave de rápida aparición y cuyos factores de riesgo se desconocen.
secundaria asociada a desórdenes linfoperoliferativos, lupus, eritematos sistémicos, ciertas infecciones, neoplasias y a la ingesta de ciertas drogas.
Los hallazgos del laboratorio. Vamos a tener anemia en general macrocítica con reticulocitosis, lecoitosis neutrofílica, excepción de síndromes linfoperidativos leucémicos, plaquetas normales, LDH elevada, virirubina indirecta aumentada, aptoglobina disminuida como eh marcadores de hemólisis, respuesta reticulosital en relación a la respuesta medular frente a la anemia y eh vamos a demostrar la participación inmune mediante mediante la prueba de cumis directa frente a un paciente con diagnóstico de hemólisis.
Si tenemos los datos de hemólisis más una más una prueba de cs positiva, estamos ante un caso de anemia hemolítica inmune. La prueba de cums directa es altamente sensible y relativamente específica. Aquí podemos observar una anemia hemolítica autoinmune con una marcada anisocitosis con esferocitos, policromascia, eritroglastocirculantes y una anemia hemolítica por anticuerpos fríos donde hay aglutinación de glóbulos.
La enfermedad hemolítica del reen nacido es secundaria de la incompatibilidad de grupo sanguíneo entre la madre y el hijo. Las más frecuentes es la incompatibilidad del grupo ABO. Las más severas secundarias incompatibilidad con RH. Y la enfermedad hemolítica por incompatibilidad RH es el resultado de la isoinmunización materna secundaria al pasaje transplacentario de sangre fetal a su circulación en que no han sido previamente expuestas a eh hematías RH positivos. Los anticuerpos IGG formados atraviesan la placenta y se fijan a la membrana en los simmatides fetales, llevando a una hemólisis persistente, anemia, y la consiguiente estimulación de la itoposis fetal y el desarrollo de hematoposis extramedular.
Es importante el diagnóstico prenatal. Antecedentes personales de partos previos con recién nacidos hidrópicos. en las primeras 24 horas después del parto, así como abortos en el primer trimestre del embarazo. Si la gestante ha sido transfundida con anterioridad y si sí conocía su condición de RH negativo, así como si presentó reacción de transfunción, evidencias de incompatibilidad sanguínea entre los padres, se deben investigar los sistemas AO RH de los progenitores y toda gestante RH negativa o positiva se le deben investigar los anticuerpos irregulares como la antide.
Y por último, las poliglobulias. Eh, las definimos como un aumento de la masa eritrocitaria persistente mayor a 2 meses con el consecuente aumento del hematocrito y la hemoglobina. Se utiliza también el término eritrocitosis. En hombres vamos a tener eh poliglobulia cuando la hemoglobina es mayor a 18,5 o el hematocrito mayor a 52%. Vamos a tener aumento de la masa eritrocitaria mayor a 125% y el mujeres hemoglobina mayor a 16 y hematocrito mayor a 48. Cifras superiores al 60% en hombres y 56 en la mujer indican eritocitosis o poliglobulia absoluta y no se requieren otros estudios confirmatorios del aumento de la masa eritrocitaria.
Valores inferiores pueden corresponder a eritrocitosis relativas o absolutas. Cuando la poliglobulia de la muestra representa aumento verdadero de la masa aritroide o hem hemoglobínica circulante, hay poliglobulia real. Cuando se debe a la baja de la bolemia plasmática, la poliglobulia es relativa o pseudopoliglobulía por hemoconcentración. A un tenemograma ante un hemograma de con poliglobulia se debe congelar el resultado. Las condiciones de hilatación del paciente porque en los casos de deshidratación podemos encontrar e hematocrito aumentado, excluir uso de diuréticos y el horario de la toma de la muestra porque en distintos horarios el hermatocrito también puede aumentar.
El término eritrocitosis implica el aumento de la masa eritrocitaria y la policitemia se refiere al incremento en la cantidad total de eritrocitos. Nosotros tenemos anemia cuando la hemoglobina disminuye y policitemia cuando la hemoglobina aumenta. Las poliglobulias moderadas también se deben buscar las causas. Si puede ser normal en el paciente, puede ser si eh la persona vive a más de 100 m sobre el nivel del mar. si es fumador, si es obeso o presenta estrés y presenta epoc, si tiene un síndrome de amnea nocturna o tumores que secretan el litopoyetino.
Por lo tanto, ante valores de hematocrito aumentado en hombres o hemoglobina aumentadas en hombres y mujeres, se va a determinar la masa eritrocitaria que puede estar aumentada con una eritrocitosis verdadera. definir los valores de eritopolletina si se encuentran normales. Se puede sospechar, por ejemplo, de poliglulas primarias como son la poliisitemiavera o si están elevados pueden deberse a hipoxia, por ejemplo, ifumador, no fumador, que son reactivas o inadecuada utilización de la eritropoyetina o producción de eritropoyetina o en los casos de pseudoelitrocitosis con disminución del del volumen plasmático como es en la deshidración y los quemados.
Poliglobulas acentuadas en mayores de 50 años se debe considerar la policitemia vera. Las pseudos poliglobulas súbitas o transitorias se pueden deber a deshidratación como pérdida súbita de plasmas y al tejido extravascular por la alteración de la permeabilidad como son las reacciones alérgicas sistémicas o el síndrome de shock por dengue. La poliglobulia provocada por el uso de eritopoyetina recombinante que sucede en los atletas altamente competitivos. es el doping con eritopoyetina para mayor rendimiento y las poliglobulias de la infancia, cardiopatías congénitas, hemoglobinas de alta afinidad del oxígeno, metaemoglobinemia, la canosis permanente. Puede haber una causa genética como es la hemoglobina M o deficiencia de NADH citocromo B5 reductas.