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人类历史故事的一种讲述方式就是看看人们是如何死亡的。我知道这有点令人毛骨悚然，但请稍等片刻。在过去的 5000 年里，最致命的疾病是天花。一些科学家估计，在 21 世纪之前，它曾导致数十亿人死亡。但在 1790 年代，一位名叫爱德华·詹纳的英国医生从感染了牛痘的牛身上提取了物质，并用它来给一个男孩接种疫苗。自那次幸运但极其不道德的科学实验以来，疫苗接种（这个词本身就源自拉丁语中的“牛”——vodka）已经挽救了数百万人的生命，使他们免于过早死亡。到 20 世纪初，在美国等富裕国家，天花正在逐渐消失，另一种杀手作为人类的顶级掠食者出现了：细菌感染。根据我们掌握的最佳记录，19 世纪末死亡原因几乎都与细菌有关。无论是你肺部的黏糊糊的东西，还是你肠道里的小虫子。但多亏了 20 世纪 20 年代青霉素的意外发现，以及美国在第二次世界大战期间为扩大这种药物生产所做的英勇努力，细菌感染此后已大幅下降。如今，美国的主要死亡原因是天花或细菌。它们是心脏病、癌症、中风和阿尔茨海默病。这些疾病通常不是过早的杀手。在许多情况下，它们更像是死亡的安慰奖。它们是免于早逝的后果。这为我们现代医学面临的挑战奠定了基础。虽然我们在对抗这类新型恶棍方面取得了进展，例如针对心脏的降脂药，针对癌症的免疫疗法，但这些杀手仍然以惊人的频率杀死我们。在进展研究中有一个叫做“知识的负担”的观点。有时，科学领域的进展似乎正在放缓。不是因为我们随着时间的推移变得更愚蠢，而是讽刺的是，因为我们变得更聪明了。每次我们在医学上解决一个问题，就像从树上摘下一个果子。如果你摘下了所有容易够到的果子，剩下的就只有最高的挑战了。在过去的几十年里，医学上面临的最高挑战之一就是应对肥胖的并发症。过度饮食的美国人患上多种疾病和不适的风险更高。炎症、癌症、膝盖疼痛、睡眠呼吸暂停。但很长一段时间以来，随着肥胖率飙升，在食物充裕的环境中，我们缺乏可靠的技术来帮助人们少吃。科学需要新的果子来采摘。但首先，我们需要一个更高的梯子来找到它们。在过去的几年里，那个更高的梯子已经出现了。那就是 GLP-1 药物革命，它席卷了医学界。我在这档节目中已经做了几期关于 GLP-1 科学的节目，包括它的前景、副作用、积极的副作用以及潜在的危险，但我们从未做过像今天这样一期节目，与一位在指导 GLP-1 未来发展方面最重要的人物进行对话。我们今天的嘉宾是大卫·里克斯，他是全球最大制药公司礼来公司的首席执行官。首先，我们讨论了 GLP-1 药物类别为何如此特别，以及礼来公司为改进这些药物所做的科学研究。然后，我们更广泛地讨论了制药行业，它是如何运作的，以及它如何能更好地生产更多药物，生产更便宜的药物。而且我不想回避这个基本问题，我认为首席执行官们需要更认真地对待这个问题。如果制药行业理论上比任何其他经济领域都更致力于拯救人们的生命，为什么美国人对它的不信任程度比经济中的任何其他行业都高？我是德里克·汤普森。这里是《Plain English》。>> [音乐] [音乐] >> 大卫·里克斯，欢迎来到节目。>> 是的，谢谢你邀请我。很高兴今天能在这里。所以今天你是世界上最大的制药公司，很大程度上是因为你的 GLP-1 药物。20 年前，礼来公司帮助推出了第一款获批的 GLP-1 药物。我对这里的历史很着迷，我想让你从你认为这个故事应该开始的地方开始。2005 年，1970 年代，人类的黎明。真的，这取决于你。通过礼来公司的视角，这个药物类别是如何开始的？>> 是的。嗯，我认为这是一个很棒的鸡尾酒会开场白，因为我经常被问到这个问题。嗯，每个人都知道这个故事，而且我认为你甚至讲过关于希拉怪物的故事，我们稍后会谈到。但真正的第一个科学突破发生在 70 年代初。当时有两篇论文研究了当时被称为“肠促胰岛素效应”的东西。现在，肠促胰岛素是我们称之为激素或蛋白质的类别，你的肠道会分泌，比如 GLP-1。嗯，人们注意到的是，如果你通过消化道口服摄入食物或任何卡路里，而不是静脉注射，你的血液中会有非常不同的营养物质含量，而且消化道吸收或未有效吸收的程度也不同。所以血糖水平较低，而如果你静脉注射，它会飙升并保持不变。因此，有人推测存在一套机制，通过这些机制，你的肠道实际上会向身体其他部位发出信号，表明你已经吃了一些东西，然后这项工作导致了这些东西的识别。第一个被识别出来的是 GIP，它实际上是我们最畅销的药物替尔泊肽或替尔泊肽的骨架。嗯，当然，GLP 也是早期被识别出来的另一种。嗯，这就是它的起源点。70 年代和 80 年代从事这项工作的公司包括礼来和诺和诺德，但直到 80 年代末希拉怪物的故事出现，我认为一个名叫约翰·A 的人在布朗克斯区对某些动物为什么不需要经常进食感到好奇，并发现了这种人类肽的模拟物，但用于这种蜥蜴自身的目的——艾塞那肽，它模仿了 GLP1。嗯，这很有用，因为你可以问，为什么在 70 年代，如果你知道了这一点，你没有直接制造这种药物？答案是肽化学当时还不成熟。如果你给人类注射天然序列的 GLP-1 或 GIP，它们在体内的半衰期都只有七八分钟。所以，它不会是一种很方便的药物。你必须随身携带一个静脉输液袋，全天输注，才能模仿我们今天拥有的药物。希拉怪物的故事很有趣，因为你可以让它持续大约 8 到 10 个小时。所以，这是一种一天两次的注射，勉强达到了“足够好”的药物标准。但我们和合作伙伴阿玛林一起将其制成了药物，并于 2006 年推出了。所以，这件事已经持续了一段时间。这种效应实际上是对我们调节卡路里的自然系统的洞察，这可以说是我们生存的核心。而靶向这个靶点已被证明是困难的。它需要肽化学和药物制造方面的许多进步，才能达到我们今天所拥有的相当方便的长效甚至双效版本的肠促胰岛素。>> 你的故事以艾塞那肽结束，这是源自希拉怪物肠促胰岛素的药物。那是一种 2 型糖尿病药物。礼来公司花了多长时间才认识到，最初作为一种 2 型糖尿病药物的药物，实际上是一种极其有效的减肥药物？因为现在我们已经过去了 21 年，这可不是一段短时间。那么，花了多长时间才让你意识到这个潜在的机制，而这个机制现在是这种药物更出名的地方？>> 是的，你知道，这很有趣，因为当我们回顾那一年我们的年度报告封面时，有一个病人玛丽亚，她讲述了她使用 Biata（艾塞那肽的品牌名称）的经历，她说它控制了她的血糖，并且有一句引语，她的朋友们注意到她体重减轻了一些。>> 嗯，所以它就摆在那里，2007 年 4 月，当我们发布年度报告时。我们正在做研究，但我们遇到了一个问题。问题是，特别是与 GLP1 相关的副作用，我们称之为峰谷效应。所以，药物最高含量和最低含量之间的差异，然后再次上升到最高值，这是由于每天两次的剂量，你可以想象一个人在高峰时可能在药物含量上波动两到三倍，然后低谷会导致大量的胃肠道不适。所以我们 [清嗓子] 读到过恶心、腹泻、呕吐的感觉。所以，我们越是提高剂量，我们就越会遇到这些问题，特别是对于那种药物，所以我们停止了，因为它服用起来非常不愉快，而且减肥效果确实存在，但比较温和。发生的事情开始让你觉得，减肥部分是可以提高剂量的。所以，我们正在服用一个系统，肠促胰岛素系统 GLP-1 或 GIP，或者即将推出的胰高血糖素，我们正在提高那些激素水平正常的人的水平。所以，并不是说人们必然缺乏这些激素。而是我们正在将它们提高到超正常水平，它会抑制食欲，促进新陈代谢等等。所以，要做到这一点，你需要达到比我们最初设定的更高的水平才能看到减肥效果，而它确实有一些血糖控制水平。我们生产了一种每周一次的 GLP1，于 2014 年推出，名为 Trulicity。任何在糖尿病领域的人都会知道它。即使是普通媒体也很少有人会记得这种药物，尽管它曾经是我们最畅销的药物，而且它是每周一次的。我们进行了一项蛋白质工程的技巧。我们让它持续一周。嗯，人们减掉了更多的体重。我们的竞争对手诺和诺德随后也做了一个类似的技巧，并做成了每周一次的。他们于 2017 年推出了它。它被称为 Ompic。哦，我们知道这个词。嗯，当他们抓住机会研究它，以更高的剂量用于那些没有糖尿病但有代谢紊乱和肥胖的人时，它才真正变得如此出名。>> 我认为那是在 21 年出来的。然后这一切就开始了。但你知道，即使在他们这样做的时候，我们也已经从这种单效 GLP 转向了。我们发明了一种叫做替尔泊肽的药物，发生在 2014 年，我们开始做研究，到我可以说 2018 年、2019 年，我们知道这将是我们见过的最有效的减肥药。嗯，当然，从那时起，我们一直在改进它。所以，这是一个跳跃式和迭代式改进的案例。有趣的故事是，人们认为长效药物很方便，但实际上长效药物给了我们一个更平稳、更稳定的药物曲线，所以副作用不那么令人烦恼。你可以提高剂量，而不会出现那种导致胃肠道不适的峰谷锯齿状曲线，这使得药物难以忍受，除非有非常平稳的曲线。>> 在我深入研究科学之前，先暂停一下业务。我的意思是，目前礼来公司的收入和利润中有多少比例与你所说的单激动剂 Ompic、双激动剂 GLP 加 GIP 的替尔泊肽有关，我们稍后会谈到三联激动剂，但现在有多少比例的收入，有多少比例的利润依赖于这类药物？>> 嗯，去年，它占公司总收入的比例不到一半。今年我们不提供产品级别的指导。但预计将超过一半。它是公司中增长最快的部分。>> 谈到科学，对我来说，这些药物最神秘、最吸引人、甚至最令人困惑的方面是，它们似乎同时做了很多事情。它们增加了饱腹感，这可能是它们在帮助人们减肥方面最基本的作用。它们似乎还能帮助人们控制非食物成瘾。它们在某些情况下能帮助人们戒烟或戒赌。在某些情况下，它们能减轻膝盖疼痛。你直接研究过。它们似乎能减轻炎症。在某些情况下，即使在体重没有减轻的人身上，它们似乎也能预防心脏病，这表明某种可能与饱腹感和肥胖机制略有关联的机制。它们甚至可能对大脑有益。它们正在被研究用于痴呆症等等。从最高层面来看，你作为世界上最接近研究 GLP-1 的顶尖科学家之一，到底是怎么回事？他们有什么理论来解释为什么一种药物能做这么多不同的事情？>> 是的，嗯，这确实是一件令人惊讶的事情，你所说的绝大多数事情要么已经被证明，要么将被证明。我再补充一个类别，那就是癌症的减少。>> 嗯，有很多有趣的研究，关于人群癌症风险的降低。嗯，可能更多地与减肥或炎症有关，但好的，所以只是为了追溯到头——我的意思是，维持生物生存的核心行为是进食，对吧？我们都能理解这一点，人类和其他动物在稀缺的环境中长大。所以，我们身体的大部分进食周期都集中在获取更多卡路里上，对吧？我们进化的过程中很少有反调节过程，因为我们的祖先生活在稀缺的环境中。我们大部分时间都在寻找食物。嗯，你可以想象，今天野外的动物在放牧或狩猎等等。基因中并没有真正存在生物学上的需要，说：“好吧，你饱了。”>> 因为它 [清嗓子] 非常罕见。但这个系统被引入了，嗯，我猜是一种通路，它有点独特。我认为从肠道到大脑和身体其他部位的代谢信号的进化方式是，我们不知道有多少其他方法可以有效减少饱腹感。嗯，所以它对这一点至关重要，但进食也会驱动我们身体的许多其他过程，而过量进食对我们不利。嗯，尽管我们的祖先没有经历过这种情况，因为他们大部分时间都在挨饿。所以，在一个现代世界里，就像我们拥有的大量慢性病一样，人类已经进化到了一个我们不适应的环境。这是一个过剩、充裕的环境，也许可以强调这一点——食物充裕，对吧？嗯，那会怎么样？我认为，当然，核心的好处，那些有充分记录的，是这些代谢效应，当然，这与体重、糖尿病有关，我们这里说的是 2 型糖尿病。还有另一种糖尿病，它是在我们年轻时患上的，是一种自身免疫性疾病，但大多数糖尿病患者患有这种成人发病的糖尿病，这是一种我们称之为胰岛素抵抗的疾病。所以，你太胖了，而你的胰岛素，它帮助你处理糖，不再有效，因为基本上你的身体因为长期摄入过多的糖而产生了抵抗。所以，这些药物可以打破这个循环。你减轻了体重，实际上提高了胰岛素敏感性。我们可以减少 2 型糖尿病。我们有一项研究，我们观察了替尔泊肽使用者三年，研究结束时他们的糖尿病发病率降低了 92%。所以，基本上，几乎完全避免了糖尿病。这是一个惊人的发现。我们知道，如果你将它添加到糖尿病患者或非糖尿病患者中，并且他们有心脏风险，它会降低他们的心脏风险。正如你所说，这可能不仅仅是关于减肥。这些药物还减少了炎症因子，这可能与过量摄入卡路里有关，也可能与之无关。我认为我们的科学家仍然在争论这一点。>> 但有一个关键信号叫做 HSCP，即 C 反应蛋白。它测量一般的炎症，在服用这些药物的人身上，它会下降 50% 到 70%，而且下降的速度比体重快得多。所以在治疗过程中，你的炎症因子会很快下降。当你心脏病发作时，我们知道这不仅仅是胆固醇在动脉中堆积和堵塞动脉造成的。实际上，这种堵塞的反应会导致堵塞，而这是一种炎症事件。所以，你通过两种方式降低了风险。改善胆固醇和新陈代谢，然后在急性期也通过炎症。>> 谈到炎症，你提到了关节，我们对 Retatriide 进行了研究，这是我们正在开发的下一代产品，它减轻了膝盖疼痛。嗯，研究中的一半人在研究结束时没有膝盖疼痛。我认为这是有史以来研究过的最有效的骨关节炎膝盖疼痛药物。这也很有趣。这里可能有两种效果，就像我刚才提到的炎症因子，但也有体重减轻的因素。所以，有一个机械磨损问题，如果你和骨科医生谈谈，他们会说，他们一半以上的膝关节置换患者一生中都超重或肥胖。所以，人们的关节面临着机械负荷的挑战，导致了很多疼痛。但这不仅仅是这样，因为我们最近还公布了几项关于一种叫做 TLS 的药物的研究，这种药物用于治疗银屑病和银屑病关节炎。银屑病是一种皮肤炎症疾病。银屑病关节炎，是它的一种出现在关节中的形式。在这里，替尔泊肽的疗效又提高了 50%，几乎和在这个类别中添加一个全新的药物类别一样好。所以，非常神奇。除了抑制我们对含糖食物的食欲之外，它似乎还能抑制我们对可能由焦虑驱动的、或者由大脑中试图挠痒痒或产生渴望的循环驱动的恶习的食欲。因此，烟草使用和酒精使用是在文献中最常被提及的。我们实际上正在进行前瞻性研究来证明这两点。但人们也报告说，在服用这些药物期间，在线购物和赌博的次数减少了，我认为这并不是最初的假设，没有人会一开始就这么想。>> 是的。对我来说，几乎在哲学层面上，最令人不安的是，这些药物在很大程度上充当了系统性的机制，以增加适度性，这是一个药物能够做到的奇怪的事情。它调节了我们的进食冲动。它调节了我们的赌博冲动。在某些方面，它甚至似乎让患者能够以某种方式将他们的行为与他们报告的当天想要做的事情保持一致，而不是让多巴胺控制一切。我的意思是，你和科学家们谈过吗？你在研究吗？你对药物如何做到这一点有什么理论，即使是在多巴胺能水平上，药物如何能让患者基本上将他们的行为与他们所描述的适度行为保持一致？这绝对是一件奇怪的事情，尤其是对于一种 2 型糖尿病药物来说，它会意外地导致这种情况。>> 是的。更不用说一种蜥蜴唾液驱动的蛋白质了。嗯，是的。所以，我想指出一点，然后是定义这些药物在人脑中确切机制的困难。曾经有过一些药物可以减少，比如减少这些冲动。我们有作为神经精神药物销售的药物。问题是它们对剂量非常敏感，而且是双向的。也就是说，如果你把多巴胺压得太低，你可能会达到非常不健康的水平，导致其他脑部疾病。这里似乎很神奇或者非常独特的是，我们确实倾向于抑制这些冲动，而不会引起抑郁症或其他以非常负面的方式改变大脑化学物质的疾病。有很多神经精神药物可以帮助患有极端情况的人，而且你知道，临床上的神经精神疾病，但它们几乎都有一个概念，那就是如果你选择错了，或者你剂量过大，就会产生比疾病本身更糟糕的副作用。我们在这里真的没有观察到这种情况。这使得它成为一种非常有用的初级保健药物，因为你不必担心仔细调整剂量，也不必担心将人们推入非常负面的抑郁或焦虑或其他循环。所以，这是一个独特的属性，实际上，当我们研究老鼠和啮齿动物时，比如在实验室里，我们的科学家们现在正在做这件事，比如，当然，如果你有一个糖刺激，我们可以减少它。那么尼古丁呢？我们有尼古丁的模拟。它确实直接降低了对尼古丁的渴望。很难看出老鼠是否想少赌博，但它们确实做了这些研究，它们测量神经递质。不仅仅是多巴胺。似乎还有其他信号在起作用。当然，人脑非常复杂，与其他器官系统相比，它还很不为人知。所以，我们仍在试图弄清楚确切的机制。我们可以说的是，根据经验，人们会报告这些情况，我们将进行前瞻性研究，招募没有肥胖但有你提到的这些问题的患者。>> 是的。>> 赌博过多，嗯，我们甚至在研究阿片类药物使用障碍，只是为了看看我们是否能提供帮助。这些都是非常常见且难以治疗的疾病。如果一种 2 型糖尿病药物，后来又对肥胖有效，能够做到这一点，我们就应该尝试证明这一点并帮助那些人。>> 是的。我认为有一个科学理论，我们发展出对世界运作方式的完美理论，然后我们开发技术将该理论应用于物理世界。但几乎总是相反。就像科技史上的经典例子一样，理论上你会想理解热力学原理来发明蒸汽机。但我们发明了蒸汽机，然后从中推导出热力学原理。所以，也许以类似的方式，如果我们偶然发现了一种合成的希拉怪物分子，它教会了我们肠道-大脑轴的秘密，而不是拥有一个关于我们大脑如何运作的完美理论，然后说，“哦，我们应该做的是靶向肠道中的胰高血糖素和 GIP。”那么，如果这项技术能揭示一些大脑的重大秘密，那将是多么美妙的事情。但因为你使用了“神奇”这个词，我必须以记者的身份插话，你知道，尽管这些药物能带来很多好处，但我相信根据最新的数据，超过一半开始服用 GLP-1 药物的人在两年内就停药了。所以，仍然存在相当大的依从性问题，而且由于 GLP-1 并不是一种一次性服用就能终生维持减肥效果的药物，这个问题就更加严重了。停用这些药物的人通常会体重反弹，理论上炎症和其他一切也可能随之回来。所以，让我们花些时间来谈谈这个现象。你认为停药率，人们年复一年不坚持服用这些药物的原因是什么？什么能降低它？>> 是的。不，谢谢。你提到了这一点很重要。在我们甚至谈论停药之前，所有处方药对某些人来说都有不良反应。我认为这些药物已经使用了 20 年，我们有很多数据来描述它。但是，人们在开始服用这些药物之前，真的应该和医生谈谈。我这么说是因为网上有很多绕过这一点的途径，我认为如果你对此感兴趣，最好去你的初级保健医生那里，他了解你的健康史并进行咨询，这就像一个公共服务公告。这非常重要，而且有些人确实有不良反应。这不是最常见的停药原因。在我们进行的研究中，对于我们的大多数药物，大约 5% 到 10% 的人会因副作用或其他不良反应而停药。这不是最常见的原因。人们停止服用任何慢性药物的最常见原因是生活中的事情阻碍了他们。到目前为止的数据显示，对于像 Mjaro 或 Zeppbound（也称为替尔泊肽）这样的产品，它并不像你说的那么高，实际上与其他我们销售的慢性药物相当。曾经有一段时间它更高，但那时我们出现了短缺，所以人们不得不停药，因为他们找不到药。我认为这与我们今年全年看到的情况非常不同。所以，我认为这令人担忧，原因有两个。一，大多数健康益处对大多数人来说会很快逆转。不像服用降压药或他汀类药物来控制胆固醇，如果你停止服药，病情就会复发。它并没有治愈任何东西。我们正在研究这些想法，但也有永久性的改变，允许人们在没有肥胖和没有药物的情况下生活，但现在你需要服用药物才能获得益处。有些人确实报告说能够停药或减少剂量，改为非常不频繁或不同的治疗方案。这不在我们的标签上，但他们似乎对他们的生活方式做出了很多改变，一旦他们体重减轻，他们就能做到这一点。如果这是你的情况，那是一个好的停药原因。大多数人不是这种情况。我认为阻碍因素是其他医疗问题，他们停止服用药物来管理这些问题。这很常见，尤其是在老年人中。经济成本，对吧？我们可以谈谈这个，如果你愿意，但很多人，比美国任何其他药物类别都多，即使他们购买了保险，他们仍然要自掏腰包。所以，他们支付了健康保费，但他们没有获得这种药物的报销。这很困难，因为你知道，这些药物并不便宜。然后，你知道，我认为人们有时会经历如此大的成功，以至于他们想尝试停药，然后他们又反弹回来，然后再停药。或者有一些偶发性的事情，比如他们更想在某些季节减肥。所以，我认为这解释了数据，但主要观点是，它与我们看到的其他慢性药物的使用情况并没有太大区别。我们希望情况能更好，因为我们刚刚讨论了巨大的积极影响。>> 是的，你提到了成本，我绝对想回到成本问题，不仅是替尔泊肽和这类药物的成本，也包括整个制药行业的成本。再深入探讨一下 GLP-1 药物的前沿。我能想象你们在很多不同的方向上推动这类药物。一方面，你可以推动减肥效果，事实上，最新版本的这些药物，瑞他曲肽，正如我所说，是一种三联激动剂，在 12 月份的读数中，其减肥效果甚至比替尔泊肽更强。所以，你可以推动减肥效果。我能想象的另一个方向是保持减肥效果，但减少副作用。那么，我们如何继续，比如说 25% 的减肥效果，但我们减少了峰谷效应。所以，恶心减少了，胃肠道不适也减少了。也许第三个方向是试图加强这种药物类别的某些非减肥益处。例如，是否有 GLP-1 药物，是否有针对炎症的 Zeppbound？是否有针对长期减少阿尔茨海默病斑块的 Munjaro？所以，你不是在工程化药物，而是专门为了强调我们现在称之为副作用的其中一个方面，但在未来的类别中将是主要效果。所以，我猜我给了你三个途径。强调减肥效果。淡化副作用。你知道，第三个门，其他第三件事。你现在最投资的是什么？>> 嗯，我的意思是，你已经提到了三个关键点。我们也想到了，并且已经开发了很长时间的药物。事实上，这三个想法都处于我们最新的测试阶段。所以，在接下来的三年左右，我们将有一些答案。我们必须进行受控和盲法研究。我们不知道结果。但是，这些都是一些好主意。我唯一要补充的是，我将回到替代用途，因为我认为这也许又回到了为什么它对这么多事情有效——是便利性。你知道，我认为人们喜欢能够更容易地将其融入他们的日常生活中。你知道，每周一次的注射已被证明并不那么困难。它是皮下注射。你自己施用。我们的产品采用非常方便的自动注射器。即使你害怕针头，你也不会真正看到针头。但人们对口服感兴趣。我们很快就会有。人们对更长效的药物感兴趣。哦，我能不能每三个月注射一次，或者也许在未来的某个时候，甚至每年一次的治疗？所以，这更像是每年接种一次流感疫苗。这显然对消费者非常有吸引力。技术难度越来越大，但这是我们正在努力的另一个方向。回到正在进行的研发中。瑞他曲肽是我们的三联激动剂。所以，如果你认为 Ompic GP1 是单激动剂，替尔泊肽有所改进。Zeppound 是双激动剂。那么，为什么不是三联呢？所以，我们有一个三联单蛋白，它处于后期开发阶段。我们将在今年获得大部分数据，并在年底提交，可能在 27 年推出。这有望实现 28% 甚至高达 30% 的体重减轻。所以，这相当于胃旁路手术。我认为对于那些体重严重超标和肥胖的人来说，不幸的是，我认为有 8% 的美国人 BMI 超过 40。所以，即使你减掉了 25% 的体重，你的 BMI 仍然是 40，你仍然被归类为肥胖。所以，拥有更多很重要，特别是对于那些真正与体重作斗争的人来说。你提到的第二件事是减少副作用。这对很多人来说很麻烦，正如我所说，大约 5% 到 10% 的人仅仅因为这个原因而停药。而且大多数人实际上并没有服用我们药物或我们竞争对手的最高剂量，因为副作用。所以，我们有一种叫做 Lintide 的药物正在研发中。它实际上不是 GLP-1 或 GIP。它实际上是一种不同的肠道分泌激素，叫做阿玛林，它似乎能抑制食欲，而且几乎没有胃肠道副作用。这将是非常有前景的。体重减轻约 18% 到 20%，几乎没有胃肠道副作用。这当然还在开发中，需要进一步评估，但我们已经开始了三期试验。然后，我认为探索替代用途是值得的。所以，我们投入了一种药物进行三期试验，在许多方面它类似于替尔泊肽，但可能具有一些不同的特性，使其更适合某些其他慢性病。我们正在研究它，这是我们正在进行三期试验的酒精使用障碍，但我们也正在研究它在哮喘中的应用。嗯，所以你看看哮喘。嗯，哮喘是一种炎症性疾病。它与超重和肥胖有很强的共病性，而且它是美国的一个主要问题。所以，这是另一种适应症，以及烟草使用障碍和双相情感障碍。所以，在这里，我们正在使用一种似乎具有更多大脑特性的药物，它可能非常适合这些，不一定只是减肥，还有其他疾病。它也比替尔泊肽更耐受，作用时间更长。所以，我们选择了它来进一步探索这一途径。>> 我将结束关于 GLP-1 的对话。我们可以在最后回到礼来公司正在探索的一些“登月项目”，但我确实想进行第二章对话，我认为这非常重要。我想请你从高层次上解释一下，我抱歉，这听起来可能是一个奇怪的问题，但制药行业是如何运作的。我认为它是一个非常独特的行业，原因有很多，其中一些我将在问这个问题之前不提，那就是你们在每个单独的产品上花费巨资，而且似乎有一个有限的、受专利保护的窗口期，你们可以在这个窗口期内从该产品中获得最大的利润。所以，你们处于一个研发和利润窗口的循环中，这与我认为大多数美国人熟悉的行业截然不同。所以，在我提出一些批评和建议之前，你能否告诉我，向我们的听众解释一下，制药行业是如何运作的？>> 是的。嗯，我可以在很多层面上回答这个问题，但我认为你指出了行业内部的关键挑战，以及从外部来看的关键误解，那就是一旦我们有一种成功的药物，销量很大，这意味着它被广泛使用，否则就没有人会购买它。嗯，这似乎是一个很好的生意。但是那个时期是固定的。那么，为什么它是固定的？因为我们依赖专利保护，拥有政府强制执行的发明垄断。当专利保护到期时，我们几乎会失去所有的业务。在我们的专利到期后一个月内，主要产品的销量就会流失 99% 给竞争对手，这并不罕见。所以，你有一个相当固定且几乎预定的时期来收回投资。那个时期可能很长，我认为在公众看来很长。我们有 20 年的专利期。我们消耗了大约一半的时间在药物开发过程中。所以，你最终会有大约 10 年的时间，在这 10 年里，有人会支付全价来思考，这家公司是否从我的药物投资中获得了丰厚的回报。但答案实际上很少。所以，我们的行业虽然在营业利润等方面是盈利的，但在标普 500 指数的所有行业中，其估值倍数是最低的之一。这意味着什么？这意味着对增长的预期是所有行业中最低的之一。这不是一件好事，因为我认为如果它是一个表现更好的金融行业，我们会吸引更多的资本来发明更多的药物。但是，这是一项艰巨的任务。部分原因是我们刚才讨论的收益周期，比如，这是一个例子。我们在 1980 年代发明了普罗扎克，并将其销售出去，成为了一个巨型重磅炸弹。它造就了现代公司。2001 年，它变成了仿制药。第二年，我们的销量是前一年的 10%，再过一年是 1%。所以，它真的就蒸发了。然而，今天有很多人服用普罗扎克。所以，这种公共利益一直在持续。只是需要很长的时间才能让人们真正欣赏。>> 在我们谈论许多美国人对这种商业模式的沮丧之前，你的销售额中有多少比例用于研发？>> 是的，好问题。是的。所以，研发周期是这个难以理解的另一部分。今天我们花费大约 20%。所以，人们为我们的药物支付的每一美元中，有 20 美分会用于研究，以找到另一种药物。可能不是针对你所患的疾病，很可能不是针对你。所以，这是一种有趣的为未来的治愈和突破提供资金的方式，但这确实是它的运作方式。所以，这通常是一大笔研究资金。所以，我们有大约 12,000 人在礼来公司从事研究工作。我们有 4,000 名博士科学家，这相当于哈佛和麻省理工学院的总和。所以，我们运营着一个庞大的科学机构，我们必须做的是寻找新的、前沿的生物系统，这些系统尚未被之前的药物征服，因为没有意义去制造另一种已经仿制且便宜的药物，对吧？只是一个新的、不起作用的药物。它从来不卖，而且在科学上也不有趣。我们必须做的是找到一种尚未被征服的疾病，这种疾病还没有好的解决方案，或者只有一般的解决方案，可以真正得到改善。所以，我们必须发现生物学，然后我们必须找到能够以安全的方式影响这种生物学的东西。而这显然需要很长时间，消耗大量资源。人类测试。而且，人们不理解这一点，但我们花费在研发上的钱有三分之二是临床试验。>> 你可能会想，好吧，他们在临床试验中，一定是在起作用。首先，不一定。许多在动物和现在计算机系统和其他东西中测试的东西无法转化为人类，因为人类疾病和人类生物学实际上比人们想象的要不为人知。而且我们必须在现实世界中证明它。而且我们不仅仅是通过观察来证明。我们进行盲法对照研究。所以，当你读到一项研究说一种东西比另一种好时，这是绝对的事实。一种东西比什么都没有（安慰剂）好，并且可以帮助你的疾病。而且这个过程必须非常小心地进行，因为我们基本上是在用人做实验。而且它也必须在医疗保健领域进行。所以，当人们参加临床试验时，我们实际上，今天有 365,000 人参加礼来公司的临床试验。当他们参加我们的试验时，我们基本上是在为他们提供医疗保健。所以，我们基本上成了他们的初级保健医生。我们进行所有检查。我们在试验期间支持他们的护理。而且其中一些试验，我们有一个阿尔茨海默病预防试验正在进行，已经进行了五年。所以，这些都是漫长而复杂的努力，而且通常一无所获。所以，最后一个概念是，我们也必须进行足够的实验，以产生结果，但每次我们失败时，我们都必须用其他地方的回报来弥补。所以，当人们购买我们的药物并说它不贵时，你有一个融化的冰山问题，最终它将化为乌有，公司需要收回投资。但那笔投资不仅仅是开发那种药物的成本。它是开发一些实际上不起作用的药物的成本。而这很难向公众解释。>> 对。是的。这里有两个我希望确保我记得打开的门。第一个是关于你的研发预算，我读到过，每年大约是 140 亿美元。是这样吗？>> 140 亿美元。>> NIH 是多少？3540 亿美元。所以，你就是 NIH 的 30% 到 40%。我想说清楚，你做的研发和你做的研发不一样，对吧？就像 NIH 在资助那些疯狂的科学家，上帝保佑他们，去研究希拉怪物的嘴巴，看看是否有某种激素，理论上 25 年后可以帮助人们减肥并减轻癌症负担。你更多地是在花钱在 D 部分，使用一些公共资助的基础科学，也许还有一些你自己做的基础科学，然后将人们，或者也许在非常早期阶段，将动物、计算机模型通过临床试验流程，这才是礼来公司大部分研发的定义。这是一个准确的区别，还是我有什么地方弄错了？>> 是的，总的来说，我认为 NIH 或政府资助的项目在大多数发达国家确实更侧重于研究的前沿。所以，可以说是从零到一的知识体系，以及对自然的揭示，这不仅对我们的行业，对其他行业也很重要，而且 NIH 关注人类健康。值得注意的是，NIH 的大部分资金是一个独立的话题，在过去一年里引起争议，因为本届政府提议削减这笔资金，但大约 80% 是外部资金，他们将其发送给大学实验室，根据拨款协议等来探索一个主题或另一个主题。它实际上并不是政府的研究人员。政府大楼里很少有人穿着白大褂花这笔钱。它主要是在你当地的 R1 大学，无论是常春藤盟校还是我们城市这里的印第安纳大学。这很重要，但他们确实关注新的知识部分，从零到一。我认为行业主要关注一到十的部分，这没关系，这里有一个生物系统有一些兴趣。我们不知道如果我们干预它，它是否会在人类身上帮助疾病。让我们先发现这一点。第二，如何最好地干预它？我们能创造什么新的物质来改变这个系统，使其对人类健康有益？实际上，我们在发现实验室里的大部分工作，在人类测试之前，都是第二部分。所以，如果你把它想象成一个锁和钥匙的例子，你知道，如果生物学有所有这些锁，我们试图转动它们，它们在细胞器官层面引起功能障碍，那么能够干扰这个锁并使其有益、最小化伤害并增加益处的物质是什么？我们正在创造新的物质。所以，它们可以采取肽、基因编辑或自然界中不存在的小分子化学物质的形式。这才是我们真正申请专利的，也是能够提供回报的。这就是你购买的药丸或瓶子里的东西。但我们实际上是从零开始设计它，而制药公司在这方面大多做得很好。有时我们也很擅长洞察生物通路，比如礼来公司在糖尿病和新陈代谢方面。我们已经这样做了 100 年。所以，我们在这方面有很深的科学积累。但我认为你已经准确地描述了它，而且存在一种生态系统，政府资助的实验室、进行更具探索性研究的大学，然后被行业、生物技术或大型制药公司接管，它们发现了新的物质来干预这种洞察，一起测试这一切，然后产生一种突破性药物，用于一种以前不存在的新适应症。而整个过程需要大量的金钱和大量的人员，通常需要 10 到 14 年的时间。>> 这个问题不在我的笔记里，但它刚刚出现在我脑海里。你提到制药行业整体的交易倍数相当低。而且似乎有一个公平的说法，用通俗易懂的语言来说，这意味着市场不认为，仅仅因为礼来、辉瑞等公司，你典型的制药公司，仅仅因为你在 1980 年代发现了普罗扎克，或者仅仅因为你在 1990 年代发现了 Z 药物，就对你是否会在未来十年或之后发现 A 药物没有任何预测价值。似乎投资者之间有一种公开的假设，即药物发现几乎是随机的，也就是说，这是一群人将数十亿美元扔到墙上，希望他们能得到 GLP-1 药物。你如何看待让你的研发资金发挥更大作用？你如何看待提高获得下一个热门药物的几率？我觉得也许有一个范围，介于纯粹的直觉，我看到它就知道，我对肠道激素药物现在有一种感觉，与一些统计分析，比如我们有一个专有模型，表明新的目标区域必须是这个新的阿尔茨海默病药物理论，
例如。您如何从宏观角度考虑如何让您的研发预算发挥更大的作用？因为在我看来，这几乎就像是，我的意思是，这，也许是选择正确的生物技术公司进行资助，一旦它们开始拥有有前景的候选药物，这似乎几乎是这里的全部游戏，就像选择正确的赢家一样。那么，您挑选正确分子和正确分子的理论是什么？>> 我认为有三点，我们已经成功地运用并取得了一些成功，然后还有第四点即将到来，这与人工智能有关。嗯，当然，如果您身处这样一个行业，您会试图弄清楚，好吧，您知道，有点像在击球率 280 和 300 之间有什么区别，名人堂。您知道，我们的业务也是如此，细微的差异实际上可能意味着让您的公司得以延续，因为您发明了有用的东西，并且在您其他有用药物的专利期内可以推出，从而推动增长，或者您只是永远在取代收入而从未真正增长过，这是行业倍数中内置的基线假设，您知道，未来增长受抑。顺便说一句，尽管我们可以谈论这一点，如果您愿意的话，医疗保健中最具生产力的可能是药物开发。我的意思是，我认为我们花在医疗保健上的所有钱，用药物解决问题，对社会来说效率非常非常高。所以我们应该想办法多做一些。嗯，但投资者基本上认为，对更多此类事情的投资不值得。所以这是我们都面临的挑战。>> 我们将，我们将很快谈到社会对未来医学的不同投资。 [清嗓子] 第二。所以，所以您可以先放一放。>> 好的。是的，我们回来谈谈。嗯，所以我们尝试了三件事，我认为它们都奏效了。一，您谈到了品味，我认为这是任何行业普遍存在的问题，也许是您在房地产还是其他什么领域，您如何选择要投资的资产，无论是我们自己的还是外部的。但一种方法是保持一致性，无论是在您建立那种细致判断的主题方面，还是在人员本身方面。我认为在这里，礼来公司基本上一直在研究我们研究了很长时间的相同疾病，并且我们能够让科学家和领导者长期以来围绕这些问题进行科学领导。所以我们是我行业中科学团队中人员流动率最低的，但战略上也相当一致，而不是，您知道，根据我们的竞争对手默克或强生公司卖得多的东西而摇摆不定，而是坚持我们所了解的，我认为这是一个为我们带来回报的战略选择。不久前，德里克，就像 2017 年一样，如果您说，“嘿，我们正在为一种减肥药花很多钱，”我们的投资者会觉得我们疯了。>> 因为那对行业来说一直是如此干涸的井。但我们逐渐发展起来了。我们喜欢提醒投资者的一件事是，一旦某件事火了，您就几乎太晚了。>> 跳入那个领域。我们行业的周期太慢了。您实际上需要去开放的空间，然后在获得见解、发现新分子和开发它们方面取得足够的成功。第二件事我认为对我们非常奏功的是处理周期时间。我提到过，从一个想法到一种获批的药物大约需要 10 到 14 年。嗯，我们很久以前就着手将其减半，并且经验证明，我们还没有完全减半，但我们已经削减了大约 60%。所以我们可以与竞争对手，比如东海岸的竞争对手，对同一个想法进行工作，并在市场上领先他们几年。我们怎么做到的？我们通过大量基础性的阻碍和应对我们行业流程的方式来做到这一点。我们通过，嗯，我们基本上预先投资于事物来做到这一点。所以我们进行了连续投资，这在历史上是行业运作的方式，是并行的。只有在大规模生产时，您才能做到其中一些。如果您是一家现金短缺的生物技术公司，您不会在获得临床结果之前就弄清楚大规模生产工艺。嗯，但我们同时进行，如果我们临床结果出错，我们就丢弃那项工作，但与节省的时间相比，这相对便宜。所以我想这对我们来说是一个很大的突破。然后是第三件事，每个人都想找到，而且行业中一直有这种模式，我们现在正在经历一种模式，即 Ankerin 药物，有时是真的，虽然不总是，当您在见解上取得突破时，您可以挖掘该生物学两到三次迭代。这意味着可以找到改进，无论是相关的替代机制，还是药物本身得到了改进，从而使固定的专利期更长，不是针对单个药物，而是通过推出另一种更好、更优越但与原始药物非常相似但具有改进性能的药物。>> 所以您是，您是像制药业的鲍勃·艾格一样吗？您是那个懂得如何将特许经营权变成娱乐业最大业务的人吗？我的意思是，我在这里有 40% 的戏谑成分，但听起来您说的是，在某些类别的药物中存在特许经营权续集化的可能性，并且您已经利用了这一点。>> 除了它不像为了娱乐或营销。它实际上是因为药物效果更好。所以这里有一个例子，不是在 GLP-1 中，当我们回到德帕替作为这个例子时，但您知道我认为在癌症领域有一个突破，这些被称为 ADC 或抗体药物偶联物的东西。所以我们都知道患有癌症并接受化疗的人，化疗可能会杀死细胞，它不加区分地杀死细胞，人们有很多副作用，我们都知道这一点。所以这里人们做的是将化疗连接到一个只寻找癌细胞或主要寻找癌细胞的归巢装置上。这正在创造一场癌症治疗革命。嗯，这是一项技术，如果您现在建立一项能力，这项能力已经被解锁，您可以制造很多这样的 ADC，并使用相同的平台更有效地生产更多药物。>> 我们在 GP1 中看到了蛋白质工程。这就是我们如何获得每周一次的，然后我们如何组合两个，然后是三个，然后是其他人。我们正在利用我们开发的技术基础来创造优势和反复的成功。虽然，一旦那些成功，不是因为品牌名称或客户对我们的产品或公司有任何美妙的亲和力。一旦它们过了专利期，它们就会非常便宜，因为它们很容易被复制，我们需要下一个成功比原来的要好得多。[清嗓子]>> 嗯，这是第三种方式。您知道，最后人们正在研究人工智能。所以，就像，>> 我们能，我们能，我不想您现在就谈论人工智能，因为还有两三个问题我想在我们以人工智能结束之前提问。>> 所以，嗯，我真的很想问您这个问题。每年，盖洛普都会询问美国人对几十个商业行业的总体看法。您如何看待计算行业？您如何看待餐馆？您如何看待银行？它报告了每个行业的净积极值。根据去年夏天发布的最新调查，2025 年，计算机行业为 +45。餐馆为 +38，银行是 +5。媒体，我的行业是 -9。这似乎很糟糕，直到您看到列表的最底部。那就是制药行业，为 -30，是任何私营行业中最低的评分。唯一比它低的是联邦政府。礼貌地问这个问题可能是，“为什么最致力于拯救人们生命的行业批准率最低？”更粗鲁的问法是，“为什么人们说他们恨你？”因为我对 GLP-1 的事情一直很感兴趣也很礼貌，所以我将直接以粗鲁的方式提问。您认为为什么人们说他们恨您的行业？是的，德里克，我不介意粗鲁的方式。我一直都这样。我的意思是，我认为我们在这里已经触及了一些驱动因素。相信我，这没有什么值得骄傲的。我希望人们更喜欢我们，更好地理解我们所做的事情，因为我，您知道，我每天都来上班，因为我认为这从长远来看会有所不同。有很多方法可以经营一家企业。我们有，您知道，我们雇佣了人们。我们做得很好。但我认为我们所做事情的产出是独一无二的。我希望我们能更好地阐述这一点。我认为我们已经触及了三点。一，行业的运作机制复杂且缓慢，这很难解释，尤其是在当今世界，您今天会致力于某项工作。我们将开始一个项目，如果我们幸运的话，我们将在 2036 年生产出对您或您的家人有用的东西，这感觉非常令人不满意。这不是您可以支持的事情。您知道，它太慢，太复杂了。其次，我们生产的产品让人们觉得他们别无选择，只能购买。>> 我认为具有这种维度的行业几乎普遍不受欢迎，尽管您购买的东西可以防止您发生负面事件，甚至在某些情况下可以挽救您的生命。这种依赖性很难。现在您可能会说，那么保险和政府计划呢？它们不应该保护人们免受这种情况吗？它们真的支付很多吗？第三个维度是医疗保健领域独有的，因为人们不像他们对他们的制药公司那样憎恨他们的医生或当地医院。>> 嗯。>> 实际上，我们的系统在经济上主要是为了保护人们免受服务的影响，而不是产品成本。>> 嗯。>> 这是通过我们开始在医疗保健领域进行保险和联邦福利的方式发展起来的一种奇怪的事情，但这是真的。所以人们支付，您知道，基本上与他们为所有其他医疗保健支付的费用一样多的自付费用用于药品，尽管药品占医疗保健总费用的 9%。所以，这[清嗓子]给人一种印象，这一切都非常昂贵，而且我被敲诈了。最重要的是，随着 GOP1，我们遇到了另一个问题，那就是我们根本没有覆盖一类可能对人类健康和寿命产生惊人影响的药物，以及其他一切，因为这是最后出现的，而且花费了很多。我们正在努力解决这个问题，人们实际上是全额自付费用，这使得问题更加具有挑战性。我认为这些是一些促成因素。>> 是的。我的意思是，对我来说，我问题的最直接答案是成本。美国人关心成本，他们比关心电脑、苹果 MacBook、餐馆、您知道的银行、Substacks、媒体、我的行业成本更关心药品成本。他们关心可以挽救他们生命、他们孩子生命、他们丈夫生命、他们兄弟生命的分子成本。而法律，我们维护私营制药行业的法律结构要求药物的发明者在最绝望的患者在专利期内说，“请以我能负担得起的价格给我，”的时候，奖赏并 Jealously 地捍卫药物的高价。因此，在您谈论贪婪和，嗯，以及，您知道，大公司是否必然比关心患者生命更关心利润之前，我认为您有一个结构性问题，即该行业被激励在患者恰恰相反的时候，即“救我的命，以我能负担得起的价格，我的家人能负担得起的价格，”的时候，紧紧抓住利润。我认为这会引发两种问题。一种是我们如何降低药物开发成本，另一种是我们如何以不破坏研发原则的方式降低药物价格，这样您就不会，您知道，在收入方面触底。您无法投资下一款 GLP-1。让我们从第一个开始吧。我知道这是一个巨大的问题，但您认为在美国开发一种药物在过去 20 到 30 年里为什么会变得如此昂贵？>> 是的。嗯，我认为有两个基本原因。一是监管的性质，这是我们处理的总成本结构的一个巨大组成部分，运行实验、收集数据、做一些事情来满足监管机构的要求。但如果您真的仔细看看这些活动，您会发现它们是否为医生或患者在现实世界中产生了任何价值。这可能与其他监管结构没有太大区别，但确实是这样，我们倾向于制定规则来解决一个领域的问题，然后这些规则往往会传播开来，永远不会消失。所以我们经常与 FDA 和其他全球监管机构讨论这种“去厚化”，但在我看来，行业中的这种情况从未真正发生过。有更快、更好的药物开发方法，成本会更低。我们只是不做。我们不做，因为监管机构往往非常规避风险，没有人想成为那个撤销了后来可能挽救某人免受不良影响的规则的监管机构。这是可以理解的，但它有成本，正如您在这里指出的那样。二是与我们购买的其他产品和服务不同，再次强调，您有选择，您可以辨别增量效益，我们有一个奇怪的事情，即遗留产品，有时非常好，变得非常非常便宜。药物的大部分价值在于发现过程和临床试验过程所需的信息。一旦这些不再受到保护，物质本身就可以非常便宜地制造和生产，但您仍然获得所有这些好处。我们所做的一切都必须超越这个标准。所以我们不断进行比较，以跨越这个障碍。而且，我认为这需要相当先进的技术。您知道，以血癌为例，对吧？如今，血癌的最新技术是这些叫做 CARTT 的东西，它们是从人们身上提取骨髓，在实验室里对它们进行基因重编程，然后放回人们体内。这就是我们如何克服一种已经变得非常便宜的小分子药丸的护理标准。所以，您知道，这本身就很昂贵，而且我认为解决这个问题很困难。嗯，尽管您知道，随着时间的推移，我们确实看到了规模化的成本效益，以及其中一些技术变得越来越便宜。嗯，我认为，我们既有现有的监管负担，我们又必须不断改进，我认为这实际上是正确的激励，但它导致成本很高，尤其是初期。是的。>> 是的。我想确保我能问出这个问题，因为这是我一直想问您的问题。当我与 Frontier Labs 的人谈论他们正在做的事情时，比如自动化编码，创建更高级的聊天机器人，有时当他们开始变得过于悲观或过于末日时，他们会说，“好吧，没关系，因为这些设备将足够智能，可以治愈癌症。”我总是想知道，这到底是如何工作的？我看到您自动化软件开发。我看到您更容易地通过使用 ChatGPT 的门户来搜索互联网上的信息。我实际上并没有看到您为胰腺癌开发新的可药物靶点。所以，假设，而且我相信这已经发生了。 Frontier Labs 来找您，Anthropic，OpenAI，Google。他们来找您，说戴夫，我们如何帮助您更快、更便宜地开发药物？您认为人工智能在您的行业中有哪些合理的前景？>> 是的，这是一个很好的问题，而且，您知道，我可以明确地说，因为我们已经尝试过 LLM，即大型语言模型。如果您只是问它们解决生物学或化学问题，它们并不特别擅长。嗯，这是因为它们是在人类语言上训练的，而不是在化学、物理和生物学的语言上训练的。那么，什么擅长呢？从零开始构建的基于这些事物的模型。我认为，在 Google 赞助的 DeepMind 产品 AlphaFold 的案例中，它很好地解决了非常具体的问题，这回答了这个问题，即如果我们构建模型，不要将它们视为 LLM，而是将它们视为预测模型，并且我们在精选的数据集上进行训练，我们有足够的信息来说，好吧，我们知道大多数可能的排列，现在我们可以让机器很好地预测事物，比如预测蛋白质的结构。但这只是我们面临的药物发现问题的千分之一。>> 所以我们使用 AlphaFold，我们与他们有合作关系，这使得下一款癌症药物更便宜、更快、更好，也许是微不足道的。所以我想这里的未来实际上是构建越来越多的这些狭窄预测问题模型，因为生物学不像人类语言那样遵循所有相同的规则工具，并且将它们组合成一个主模型，可以帮助科学家避免进行没有意义的实验，或者更快地得出新的结论。然后，化学、物理更容易，生物学实际上要困难得多。为什么？因为我们知道大多数化学和物理规则。化学很有趣，因为我们知道大多数规则，但仍然有数十亿种可能的答案。所以机器在这方面相当合理，可以帮助人类加速进步。生物学，我们可能知道，我不知道，15%，也许不到人类生物学功能。所以，直到我们对 DNA 到 RNA 编码、RNA 到蛋白质合成、蛋白质到细胞结构、细胞结构到器官结构有更多的了解，并且您还有这个分层问题。所有这些东西如何连接起来？嗯，我们将难以使用机器来解决这个问题。我认为这是可行的。我们正在投资于此。我们宣布了与 Nvidia 的一项大交易。我们在印第安纳波利斯建造了世界上最大的生物学焦点超级计算机。我们将为这个目的构建这些前沿模型。但我们需要产生更多的数据，有时只是没有理由去产生它，只是为了训练机器关于某些生物系统以获得正确的预测。它正在到来，但我认为这不是 2026 年或 2028 年的解决方案。我认为这是 2030 年的活动。>> 您是否会接受这样的表述？例如，LLM 之所以如此有效，是因为它们在人类语言的互联网上进行了预训练，但我们没有人类解剖学的互联网。因此，我们基本上必须构建一种人类解剖学的互联网，一个巨大的信息语料库，从中我们可以训练大型语言模型，将意义映射到第二个语料库，就像它们相对或甚至极其熟练地将意义映射并根据第一个语料库，人类语言的互联网来产生语言一样。这是否是描述这里挑战的一种方式？>> 是的，完美地阐述了。我认为语言模型无法转化为生物学。我们需要一种新的语言，我们需要用它来训练。不幸的是，我们并不太懂生物学的语言。我们就像生物学语言中的一个蹒跚学步的孩子。>> 戴夫·雷克斯，非常感谢您。[音乐]