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Ogni giorno entriamo in contatto con innumerevoli microrganismi diversi, in grado, in condizioni adatte, di sviluppare patologie anche mortali. Eppure sopravviviamo alla gran parte di questi incontri. Allo stesso tempo, sviluppiamo autonomamente delle cellule anomale, potenzialmente in grado di generare dei tumori. Tuttavia, essi non si sviluppano con tale frequenza. Perché ciò accade?
Il merito di questa difesa è per la gran parte del sistema immunitario, una complessa rete che dipende per la sua gran parte dai leucociti o globuli bianchi, cellule prodotte essenzialmente a livello del midollo osseo e che attraverso il torrente ematico raggiungono tutto il corpo.
Prima di analizzare il sistema immunitario, conosciamo meglio da vicino gli agenti infettivi, ovvero tutti quei microrganismi (virus, batteri, funghi e parassiti) che possono interagire con l’essere umano. I virus sono i microrganismi più piccoli (5-100 nm), e sono patogeni endocelluari obbligati (ovvero, non sono in grado di replicarsi autonomamente, ma hanno bisogno degli organelli di una cellula ospite per farlo). Essi possono uccidere direttamente le cellule (effetto citopatico diretto) o indurre una risposta immunitaria che uccide la cellula infettata (effetto citopatico indiretto).
Più grandi dei virus sono alcuni batteri intracellulari (come i micobatteri, classe a cui appartiene l’agente eziologico della tubercolosi) così come alcuni parassiti intracellulari (come il plasmodio responsabile della malaria). Essi possono uccidere la cellula infettata o direttamente o tramite la produzione di tossine. Salendo sulla scala di grandezza troviamo i batteri extracellulari e i funghi, che crescono al di fuori delle cellule dove rilasciano tossine dannose per l’organismo. Infine, i parassiti più grandi (come vermi o elminti) agiscono danneggiando il tessuto che infettano formando e depositando cisti al suo interno.
Non sempre però il rapporto che gli agenti infettivi instaurano con l’essere umano produce un danno; in base alla loro relazione possono comportarsi da patogeni o da commensali. I patogeni sono i microrganismi dannosi che, come tali, stimolano una risposta immunitaria che ha lo scopo di rimuoverli. I commensali invece convivono con l’essere umano in alcuni distretti del corpo (intestino, pelle, congiuntiva, cavità orale), senza provocare alcuna malattia o alcun vantaggio. Infine ci sono i simbionti, che aiutano il nostro organismo in alcuni processi (digestione di nutrienti, sviluppo dell’immunità delle mucose,...). L’insieme di questi batteri non patogeni è chiamato microbiota, e sicuramente quello intestinale è quello più importante e studiato.
Attenzione: un microrganismo commensale può comportarsi da patogeno se le condizioni lo favoriscono. Prendete ad esempio il Clostridium difficile, un batterio commensale dell’intestino. Esso, in seguito all’assunzione di terapie antimicrobiche che alterano la composizione del microbiota intestinale, può prendere il sopravvento e moltiplicarsi in maniera spropositata, dando una patologia nota come colite pseudomembranosa.
Torniamo adesso al sistema immunitario, o più semplicemente, all’immunità. L’immunità è una complessa rete di risposte biologiche, che coinvolgono sia cellule immunitarie (i globuli bianchi), ma anche cellule non immunitarie e vari mediatori solubili nei liquidi biologici. Da un punto di vista molto generale, possiamo parlare di immunità innata e immunità adattativa. La prima agisce prontamente, montando una risposta immediata, aspecifica, per contrastare l’agente patogeno il più rapidamente possibile. Nel frattempo, qualora i sistemi innati non siano sufficienti, subentra l’immunità adattativa, alla quale l’immunità innata prepara il campo. L’immunità adattativa necessita, quindi, di alcune ore, ma è specifica per il patogeno è può durare per settimane. Infine, al termine dell’infezione, alcune cellule del sistema immunitario vanno a formare la memoria immunologica, che può durare anche per l’intera vita dell’individuo e consente al soggetto di montare una risposta più rapida ed efficace in caso di re-incontro del patogeno. Sul concetto di memoria immunologica si basano i vaccini, importanti strumenti di prevenzione delle malattie infettive.
Va precisato che questa distinzione tra immunità innata e adattativa, per quanto molto utile per chi si approccia alla materia per la prima volta, è però abbastanza esemplificativa ed esse in più punti si incrociano, si sovrappongono e, soprattutto, si influenzano.
Come anticipato poc'anzi, l’immunità innata comprende tutti quei sistemi molto primordiali ed ancestrali in grado di dare una risposta molto generica ed aspecifica (ovvero simile per patogeni diversi) nei confronti di un patogeno. Pur nella sua aspecificità, l’immunità innata è fondamentale per almeno due motivi: 1) fornisce una prima risposta in attesa che l’immunità adattativa specifica entri in gioco; 2) prepara il campo all’azione dell’immunità adattativa e la sostiene in vari modi che analizzeremo.
Il primo vero meccanismo di immunità innata è dato proprio dalle barriere anatomiche e fisiche (come la pelle o le mucose), che prevengono l’ingresso di patogeni. Questo rientra nella strategia di prevenzione del nostro organismo, tesa ad evitare l’ingresso dei patogeni. Una volta saltato il meccanismo di prevenzione, l’organismo mette in atto una strategia di resistenza ai patogeni, cercando di eliminarli. Questo processo coinvolge dapprima dei sistemi preformati dell’immunità innata, come i peptidi antimicrobici, normalmente presenti nei tessuti umani, o il sistema del complemento, un insieme di 30 proteine solubili del sangue in grado di aiutare l’organismo a riconoscere ed eliminare i batteri. In parallelo, si attivano le cellule dell’immunità innata, che subentrano per aiutare l’eliminazione del patogeno e per intervenire qualora i sistemi preformati non siano in grado di risolvere il problema.
Analizziamo più da vicino le cellule dell’immunità innata. I globuli bianchi sono le cellule principali del sistema immunitario. Si tratta di una vasta famiglia di cellule, profondamente diverse tra loro per forma e funzione, che tuttavia derivano da un'unica cellula staminale pluripotente ematopoietica. Questa cellula, a sua volta, dà origine ad un progenitore comune mieloide e ad un progenitore comune linfoide. Dal progenitore comune mieloide prendono origine gran parte, ma non tutte, delle cellule dell’immunità innata: i granulociti (neutrofili, eosinofili, basofili), i monociti (da cui originano una parte dei macrofagi), i mastociti e gran parte delle cellule dendritiche. Dal progenitore comune linfoide, invece, hanno origine i linfociti (B e T), che esamineremo nell’immunità adattativa, e le cellule linfoidi innate (ILCs), di cui fanno parte le cellule natural killer (NK), che invece svolgono un ruolo nell’immunità innata. Anche in questo caso preme fare una precisazione: parlare di “cellule dell’immunità innata” e “cellule dell’immunità adattativa” è una semplificazione e ognuna di queste cellule influisce in misura diversa in entrambi i tipi di immunità.
Prima di analizzare le cellule mieloidi dell’immunità innata, vanno chiarite due definizioni fondamentali: il concetto di fagocita e il concetto di cellula presentante l’ antigene. Un fagocita è una cellula la cui funzione principale è quella di endocitare patogeni o loro componenti per poterli degradare e distruggere. Una cellula presentante l’antigene (APC) è una cellula la cui funzione principale è quella di internalizzare componenti dei patogeni con lo scopo di esporli sulla membrana e stimolare l’attivazione dei linfociti. Le APC sono quindi fondamentali per iniziare la risposta adattativa. Le componenti esposte sono chiamate antigeni, perché in grado di generare appunto una risposta adattativa. Fagociti e APC non sono due gruppi distinti di cellule, e questo appare abbastanza scontato: una cellula che fagocita un patogeno può esporre alcune delle sue componenti per attivare l’immunità. Tuttavia, come vedremo, alcune cellule sono specializzate per svolgere preferenzialmente l’attività di fagocitosi, mentre altre fungono essenzialmente da APC.
Con questa distinzione in mente, nell’ambito delle cellule che derivano dal progenitore comune mieloide e importanti per l’immunità innata troviamo macrofagi, granulociti, mastociti, cellule dendritiche. I macrofagi sono cellule ubiquitarie, presenti in tutti i tessuti dell’organismo. Essi possono raggiungere i tessuti o durante lo sviluppo embrionale (tissue-resident) o differenziarsi in macrofagi dai monociti del sangue, una volta che questi raggiungono il tessuto. Sono cellule che vivono a lungo e sono essenzialmente fagociti. Sono poi fondamentali nell’orchestrare le risposte innate e adattative.
I granulociti, anche detti polimorfonucleati in virtù della lobatura del loro nucleo, assumono nomi diversi a seconda del colore che i loro granuli assumono quando preparati con i comuni coloranti istochimici. I neutrofili sono sicuramente i più importanti e numerosi tra i granulociti. Al contrario dei macrofagi, vivono solo pochi giorni, ma anche essi svolgono essenzialmente funzioni di fagociti e sono particolarmente importanti per le risposte contro i batteri. Eosinofili e basofili sono, invece, insieme ai mastociti (facenti parte di un gruppo a sè stante), cellule che svolgono un ruolo minore nella difesa antibatterica, mentre sono essenziali nelle risposte allergiche e nella risposta ai parassiti.
Le cellule dendritiche, chiamate così in virtù delle numerose diramazioni del loro citoplasma, sono le cellule più recenti ad essere state scoperte. Anche esse sono fagociti e svolgono abbondante macropinocitosi, ovvero riassorbimento di liquido interstiziale dei tessuti per individuare patogeni o loro componenti. Le cellule dendritiche sono le APC più importanti, in grado di attivare efficacemente i linfociti T ed avviare le risposte adattative.
Sebbene implicate principalmente nelle risposte adattative, le cellule linfoidi comprendono anche le innate lymphoid cells (linfociti dell’immunità innata) (ILCs), linfociti che non possiedono la capacità di riconoscere specificatamente un antigene, ma che svolgono un’azione innata. Le più conosciute tra le ILCs sono le cellule Natural Killer (NK), cellule molto grandi fondamentali nella risposta innata contro i virus.
A questo punto però una domanda sorge spontanea: come fanno queste cellule a riconoscere una vasta gamma di patogeni, pur nella loro aspecificità? Questo riconoscimento è possibile perché queste cellule hanno selezionato, nel corso dell’evoluzione, dei recettori in grado di riconoscere delle strutture (pattern) molecolari tipiche di gran parte dei batteri. Ad esempio, il lipopolisaccaride (LPS) della parete batterica non è specifico di un solo tipo di batterio, ma di un’intera classe di batteri molto diversi tra di loro. Questi recettori si chiamano pattern-recognition receptors (PRRsv ) e sono presenti a vari livelli nelle cellule di cui abbiamo parlato (nella membrana, nel citoplasma, nelle vescicole endocellulari,...). I PPRs sono in grado di riconoscere, appunto, i pathogen-associated molecular patterns (PAMPs), tra cui il già citato LPS, ma anche una vasta rete di altri pattern microbici di cui parleremo. Inoltre, i PRRs sono in grado di riconoscere anche i damage-associated molecular patterns (DAMPs), ovvero delle molecole tipicamente intracellulari che, se rilasciate all’esterno, sono indice di un danno cellulare (un esempio è la molecola ATP).
Una volta attivati, questi recettori attivano una risposta nella cellula che porta a due effetti: 1) se possibile, uccisione e rimozione dello stimolo; 2) rilascio di mediatori che hanno il compito di propagare e sostenere la risposta immunitaria. Per svolgere quest’ultima funzione, le cellule dell’immunità innata producono le citochine, ovvero proteine in grado di influenzare il comportamento di altre cellule (immunitarie e non). Le citochine sono responsabili, ad esempio, della retrazione delle cellule endoteliali durante un’infezione, con aumento della permeabilità dei vasi e maggiore fuoriuscita dei globuli bianchi nei tessuti, per combattere l’infezione. Tra le citochine, troviamo una categoria particolare, le chemochine, una classe di circa 50 elementi in grado di attirare degli elementi cellulari specifici in una sede per poter amplificare la risposta immunitaria.
Cellule dell’immunità innata, citochine, chemochine e altri mediatori presenti nel luogo dell’ingresso del patogeno determinano dei cambiamenti nel microambiente cui si fa riferimento spesso con il termine di infiammazione. L’infiammazione è caratterizzata da 4 caratteristiche cliniche: calor, dolor, rubor, tumor, ovvero calore, dolore, arrossamento e rigonfiamento. Dato che queste 4 condizioni sono spesso determinate in gran parte dai neutrofili e dai monociti, spesso ci si riferisce a queste come cellule infiammatorie.
In conclusione, il sistema immunitario consiste sia in meccanismi innati che adattativi. I meccanismi innati coinvolgono sia cellule che mediatori solubili, con l’obiettivo finale di creare un’infiammazione e preparare il campo all’immunità adattativa.